血栓性微血管病之介绍课件

血栓性微血管病血栓性微血管病ThromboticMicroAngiopathy精选ppt1血栓性微血管病血栓性微血管病ThromboticMicroAngiop血栓性微血管病(TMA)v一组疾病构成的临床综合征n微血管病性溶血n血小板消耗n其它脏器受累精选ppt2血栓性微血管病血栓性微血管病(TMA)一组疾病构成的临床综合征一组疾病构成的临床综合征精选精选ppt分成两大分成两大类v病因明确v病因不确切，与临床症状相关精选ppt3分成两大类病因明确精选分成两大类病因明确精选ppt3TMA的分的分类v病因明确病因明确感染感染诱发大大肠杆菌，志杆菌，志贺毒素毒素Verotoxin相关相关肺炎肺炎链球菌球菌补体体调节功能障碍功能障碍遗传性性补体体H因子，因子，I因子，膜共同因子蛋白因子，膜共同因子蛋白获得性得性如抗如抗H因子抗体因子抗体VMF裂解裂解酶ADAMTSI3缺乏缺乏家族性家族性ADAMTSI3缺乏缺乏获得性得性ADAMTSI3缺乏：自身免疫性缺乏：自身免疫性药物物诱导维生素生素B12代代谢缺陷缺陷奎宁奎宁精选ppt4TMA的分类病因明确精选的分类病因明确精选ppt4v病因不确切，与病因不确切，与临床症状相关床症状相关HIV感染感染肿瘤及瘤及肿瘤化瘤化疗和放和放疗移植和神移植和神经钙蛋白抑制蛋白抑制剂妊娠、妊娠、HELLP综合征、口服避孕合征、口服避孕药系系统性性红斑狼斑狼疮、抗磷脂抗体、抗磷脂抗体综合征合征肾小球小球肾炎炎家族性（不包括病因明确）家族性（不包括病因明确）未分未分类精选ppt5病因不确切，与临床症状相关精选病因不确切，与临床症状相关精选ppt5精选ppt6精选精选ppt6HUS微血管内皮微血管内皮损伤TTPSLE硬皮病硬皮病妊娠妊娠恶性性高血高血压血管炎血管炎肿瘤瘤/化化疗其它其它移植移植血栓性微血管病血栓性微血管病TMA精选ppt7HUS微血管内皮损伤微血管内皮损伤TTPSLE硬皮病妊娠恶性血管炎肿瘤硬皮病妊娠恶性血管炎肿瘤/化化发病机制病机制损伤血管的因素血管的因素感染：病毒和病毒感染：病毒和病毒抗体和免疫复合物抗体和免疫复合物药物物易感性易感性补体系体系统异常：异常：C3或或H因子因子降低降低vWF异常异常LossofendothelialthromboresistanceLeukocyteadhesiontodamagedendotheliumComplementconsumptionEnhancedvascularshearstressAbnormalvWFfragmentation血栓性微血管病（血栓性微血管病（TMA）精选ppt8发病机制损伤血管的因素易感性发病机制损伤血管的因素易感性Lossofendothel内皮细胞损伤的机制v致病微生物n大肠杆菌n肺炎链球菌vvWF剪切蛋白酶ADAMTS-13缺陷n基因突变n自身抗体v补体成分活性下降n基因突变n自身抗体vsFLT-1v其它抗体及免疫复合物v药物精选ppt9内皮细胞损伤的机制致病微生物精选内皮细胞损伤的机制致病微生物精选ppt9一、致病微生物：大肠杆菌vVerotoxin-producingE.coli(VTEC)感染感染vE.coli-O157:H7有腹泻、出血性有腹泻、出血性结肠炎的炎的HUS（D+HUS）90%为VTEC感染感染其中其中70%为O157:H7精选ppt10一、致病微生物：大肠杆菌一、致病微生物：大肠杆菌Verotoxin-producinVTECVerotoxin与粘膜与粘膜细胞受体胞受体结合合细胞死亡腹泻粘膜血管网O157:H7出血性结肠炎Verotoxin进入入肠道血道血循循环与粒与粒细胞胞结合合血管内皮系统HUS精选ppt11VTECVerotoxin与粘膜细胞受体结合细胞死亡腹泻粘膜与粘膜细胞受体结合细胞死亡腹泻粘膜内皮细胞损伤的效应v微血管内皮细胞有更多的verotoxin（志贺毒素，ShigTOXIN,ST）受体，更易造成PLT活化和血栓形成n血小板粘附n白细胞粘附n消耗补体vVonWillebrandFactor（vWF）异常n异常释放：超大分子n降解片段异常n剪切力使vWF暴露蛋白酶切位点n异常降解的vWF易于结合到PLT受体，血栓形成精选ppt12内皮细胞损伤的效应微血管内皮细胞有更多的内皮细胞损伤的效应微血管内皮细胞有更多的verotoxin（一、致病微生物：产神经氨酸酶（neuraminidase）肺炎链球菌vRBC、PLT和内皮细胞膜均有TF（Thomsen-Friedenreich）抗原nTF抗原被N-乙酰神经氨酸酶所覆盖v正常人存在IgM抗TF抗原的抗体v神经氨酸酶降解N-乙酰神经氨酸酶使TF抗原裸露神经氨酸酶RBC PLT 内皮内皮细胞病胞病HUS精选ppt13一、致病微生物：产神经氨酸酶一、致病微生物：产神经氨酸酶（neuraminidase）内皮细胞损伤的机制v致病微生物n大肠杆菌n肺炎链球菌vvWF剪切蛋白酶ADAMTS-13缺陷n基因突变n自身抗体v补体成分活性下降n基因突变n自身抗体vsFLT-1v其它抗体及免疫复合物v药物精选ppt14内皮细胞损伤的机制致病微生物精选内皮细胞损伤的机制致病微生物精选ppt14vWF因子v主要储存在内皮细胞和血小板的Weibel-Palade小体n单体225kD，细胞内为多聚体n是一多聚体糖蛋白，绝大多数有血管内皮细胞合成（99%）,骨髓巨核细胞产生约1%。它们存在同一细胞的WeibelPalade小体内，受刺激后释放入血，并存于血小板a颗粒内。n分泌后被剪切酶降解v可作为内皮细胞的标志分子n内皮细胞损伤时可释放vWFv参与血栓形成精选ppt15vWF因子主要储存在内皮细胞和血小板的因子主要储存在内皮细胞和血小板的Weibel-PalavWF因子的功能v发挥因子载体蛋白的作用v在受损毛细血管壁内皮下组织介导血小板黏附，并在高切变应力条件下介导血小板聚集，形成血小板血栓精选ppt16vWF因子的功能发挥因子的功能发挥因子载体蛋白的作用精选因子载体蛋白的作用精选ppt16vWF剪切酶vADAMTS-13nanewmemberofADAMTS(adisintegrinandmetalloproteasewiththrombospondintype1motifs)zincmetalloproteasefamilyn基因定位9(q34),编码1427aan调节vWF活性TsaiJASN2003;14:1072-1081精选ppt17vWF剪切酶剪切酶ADAMTS-13TsaiJASN2003vWF与ADAMTS-13精选ppt18vWF与与ADAMTS-13精选精选ppt18MoakeNEJM2002精选ppt19MoakeNEJM2002精选精选ppt19精选ppt20精选精选ppt20A：正常人：正常人ADAMTSI3分分子活性正常，子活性正常，可裂解超大分可裂解超大分子的子的VWF多聚多聚体；体；B：TTP患患者者ADAMTSI3活性极低，不活性极低，不能裂解大分子能裂解大分子的的VWF多聚体，多聚体，从而引起血小从而引起血小板聚集，形成板聚集，形成血小板和血小板和VWF为主的微血栓。主的微血栓。精选ppt21精选精选ppt21精选ppt22精选精选ppt22vWF剪切酶的活性与疾病活动相关精选ppt23vWF剪切酶的活性与疾病活动相关精选剪切酶的活性与疾病活动相关精选ppt23ADAMTS-13活性下降v主要见于TTPn其它：SLE？vADAMTS-13的自身抗体n见于70%-80%散发TTPv基因突变n遗传性、家族性n多个突变已经被发现精选ppt24ADAMTS-13活性下降主要见于活性下降主要见于TTP精选精选ppt24Cohanetal.Arthritis Rheumat2008;58:2460-9精选ppt25Cohanetal.ArthritisRheumatTMAinLNYuF,etal.Nephrol Dial TransplantRevisionLN+TTP-HUSLN-IV-GPvalueNoofpatients755HGB(g/L)75.622.495.621.60.022Thrombocytopenia7(100%)8(14.5%)0.001PLT(x109/L)64.723.0161.972.20.001AKI(%)6(85.8)6(10.9)0.001AP(%)1(14.3)9(16.4)1.0SLEDAI21.47.117.55.20.087ADAMTS-13activity40.77.34%81%13%（n）0.001IgGADAMTS-13Ab6/70/50(n)AECA6/70/50(n)AIscore11.73.110.92.80.494CIscore4.862.542.711.760.005精选ppt26TMAinLNYuF,etal.Nephrol内皮细胞损伤的机制v致病微生物n大肠杆菌n肺炎链球菌vvWF剪切蛋白酶ADAMTS-13缺乏n基因突变n自身抗体v补体成分活性下降n基因突变n自身抗体vsFLT-1v其它抗体及免疫复合物v药物精选ppt27内皮细胞损伤的机制致病微生物精选内皮细胞损伤的机制致病微生物精选ppt27补体异常与体异常与aHUSvComplementmutationsnHeterozygotes(haploinsufficienct)（杂合体）nReducedexpressionnExpressedbutdysfunctionaln10%combinedFactorHLiver,plasma20%-30%MCP(CD46)cell10%-20%FactorILiver,plasma5%-15%C3Liver,plasma10%-15%FBLiver,plasma5%精选ppt28补体异常与补体异常与aHUSComplementmutationsFvC3转换酶（C3bBb）的调节蛋白n抑制形成n加速降解vH因子可识别自体细胞并与之结合n防止补体的裂解作用vH因子活性下降nC3bBb不能及时灭活：补体持续活化n不能抑制内皮细胞上补体的活化n内皮细胞损伤引起TMAH因子：因子：补体替代途径主要的体替代途径主要的调节蛋白蛋白Ferreiraetal.ScandJImmunol2003;58:572-577精选ppt29C3转换酶（转换酶（C3bBb）的调节蛋白）的调节蛋白H因子：补体替代途径主要的因子：补体替代途径主要的精选ppt30精选精选ppt30H因子、补体活化与TMA的关系精选ppt31H因子、补体活化与因子、补体活化与TMA的关系精选的关系精选ppt31H因子下降的原因v基因突变nH因子缺乏n可为常染色体显性或隐性遗传v自身抗体n散发性TTP/aHUSnSLE?Dragon-DureyMA,etal.JAmSocNephrol2005;16:555-63精选ppt32H因子下降的原因基因突变因子下降的原因基因突变Dragon-DureyMA,eFH相关疾病相关疾病vHeterozygousFH:couldnotbindC3firmlyFactorHdysregulationaHUSAMDDDD精选ppt33FH相关疾病相关疾病HeterozygousFH:couldn内皮细胞损伤的机制v致病微生物n大肠杆菌n肺炎链球菌vvWF剪切蛋白酶ADAMTS-13缺陷n基因突变n自身抗体v补体成分活性下降n基因突变n自身抗体vsFLT-1v其它抗体及免疫复合物v药物精选ppt34内皮细胞损伤的机制致病微生物精选内皮细胞损伤的机制致病微生物精选ppt34sFLT-1与与preeclampsiav4%-5%pregnancyworldwidenFailureofremodelingofuterinespiralarteriesnMaternalsystemicresponseFLT-1ECVEGFsFLT-1(sVEFGFR-1)VEGF胎盘血管生成不良先兆子痫精选ppt35sFLT-1与与preeclampsia4%-5%pregnJEM2006精选ppt36JEM2006精选精选ppt36内皮细胞损伤的机制v致病微生物n大肠杆菌n肺炎链球菌vvWF剪切蛋白酶ADAMTS-13缺乏n基因突变n自身抗体v补体成分活性下降n基因突变n自身抗体vsFLT-1v其它抗体及免疫复合物v药物精选ppt37内皮细胞损伤的机制致病微生物精选内皮细胞损伤的机制致病微生物精选ppt37抗体及免疫复合物v抗体及免疫复合物可造成内皮细胞损伤n同种异体器官移植的急性排异n自身免疫性疾病如SLEn肿瘤诱发的HUSv抗内皮细胞抗体？n儿童HUS-TTP：13/14为IgG和IgM型n可以固定补体v抗VEGF抗体v抗血小板抗体精选ppt38抗体及免疫复合物抗体及免疫复合物可造成内皮细胞损伤精选抗体及免疫复合物抗体及免疫复合物可造成内皮细胞损伤精选ppt药物v抗肿瘤药物nMitomycin（MMC）：2%-10%nBleomycinnCisplatinvCysA，FK506v抗血小板药物nTiclopidinev其它精选ppt39药物抗肿瘤药物精选药物抗肿瘤药物精选ppt39肾脏病理-1主要病变在肾脏；近年来有报道在大脑、肾上腺、肝、脾、心肌及肠曾见到血栓形成及纤维素坏死。v肾小球n内皮细胞肿胀，内皮下增宽，内含疏松物质n管腔狭窄、偶见血栓n儿童肾小球病变重n成人多为小球缺血v小动脉n洋葱皮样改变n节段纤维素样坏死n血管极血管瘤精选ppt40肾脏病理肾脏病理-1主要病变在肾脏；近年来有报道在大脑、肾上腺、肝、主要病变在肾脏；近年来有报道在大脑、肾上腺、肝、精选ppt41精选精选ppt41精选ppt42精选精选ppt42精选ppt43精选精选ppt43精选ppt44精选精选ppt44精选ppt45精选精选ppt45精选ppt46精选精选ppt46精选ppt47精选精选ppt47v免疫病理n小球、动脉及管腔内有FRA、IgM、C3、C1q沉积v超微病理n肾小球毛细血管内皮细胞肿胀n内皮下到GBM：疏松、细绒线样、细颗粒样物质肾脏病理-2精选ppt48免疫病理肾脏病理免疫病理肾脏病理-2精选精选ppt48实验室检查vPLT：2-10万/mm3vHb100g/LnLDH、网织、间胆、游离Hb、结合珠蛋白v破碎RBCvCoombstest：阴性nS.Pneumoniae相关HUS例外vD+HUS：WBC、核左移精选ppt49实验室检查实验室检查PLT：2-10万万/mm3精选精选ppt49精选ppt50精选精选ppt50临床表现vVerotoxin相关的典型HUSv不典型HUSvTTP精选ppt51临床表现临床表现Verotoxin相关的典型相关的典型HUS精选精选ppt51临床表现v本病主要见于婴幼儿，南美及南非，平均年龄18月，北美洲3岁。印度约60%2岁。国内报道1组38例，19例为713岁。性别以男性为主，与国外无明显差异。v前驱症状多是胃肠炎，表现为腹痛、呕吐及腹泻，可为血性腹泻，极似溃疡性结肠炎，了有报道似急腹症者。少数前驱症状为呼吸道感染症状，约占10%15%。前驱期约持续316天（平均7天）。无胃肠炎前驱症状者死亡率明显较高。v前驱期后经过数日或数周间歇期，随即急性起病，数小时内即有严重表现包括溶血性贫血、急性肾功能衰竭及出血倾向等。最常见的主诉是黑便、呕血、无尿、少尿或血尿。患儿苍白、虚弱。高血压占30%60%，近25%病人有充血性心力衰竭及水肿，30%50%病人肝脾肿大，约1/3病人有皮肤瘀斑及皮下血肿，15%30%小儿有黄疸。精选ppt52临床表现临床表现本病主要见于婴幼儿，南美及南非，平均年龄本病主要见于婴幼儿，南美及南非，平均年龄18月，月，临床表现v有些症状因地区而异，如在印度本病常合并于痢疾后起闰。60%有发热。在阿根廷及澳大利亚则中枢神经系统症状较常见占28%52%，表现为嗜睡、性格异常、抽搐、昏迷、偏瘫、共济失调等。v主要决定预后的是肾脏损害的程度。86%100%有少尿，30%病人无尿（持续4天数周）。某些婴儿病例仅有一过性少尿及尿异常。大多数病人肾功能可完全恢复。有的发生慢性肾功能不全及高血压。本病患儿可有复发，复发者预后差。精选ppt53临床表现有些症状因地区而异，如在印度本病常合并于痢疾后起闰。临床表现有些症状因地区而异，如在印度本病常合并于痢疾后起闰。Verotoxin相关的典型HUSv多由E.coli O157:H7感染n感染源：未煮熟的牛肉n流行性n与年龄相关：5岁为6.1/百万；50-59岁为0.5/百万nD+HUSn90%可以完全恢复n便培养E.coli O157:H7阳性精选ppt54Verotoxin相关的典型相关的典型HUS多由多由E.coliO157不典型HUSv与D+HUS不同n严重胃肠道症状n急性无尿n恶性高血压n50%ESRDv儿童S.Pneumoniae相关HUS精选ppt55不典型不典型HUS与与D+HUS不同精选不同精选ppt55急性TTPv突发神经症状v紫癜v发烧vHUS三联征精选ppt56急性急性TTP突发神经症状精选突发神经症状精选ppt56并并发症症v急期可出现各种急性肾功能衰竭的并发症如充血性心力衰竭、肺水肿、高血压脑病、高钾血症、代谢性酸中毒等。慢性期可出现慢性肾功能不全、神经系统损害后遗症如智力低下、肢代瘫痪、精神行为异常以及癫痫发作等。精选ppt57并发症精选并发症精选ppt57诊断断v根据先驱症状及突然出现的溶血性贫血、血小板减少及急性肾功能衰竭三大特征不难作出诊断，但应与其他原因引起的急性肾功能衰竭、肾小球肾炎、血小板减少及溶血性贫血等鉴别。精选ppt58诊断精选诊断精选ppt58精选ppt59精选精选ppt59治疗v冰冻血浆疗法n非典型或成人HUSv针对各种类型的治疗v治疗过程由PLT和LDH监测Prevent or limit the cascade of that cause intravascular thrombosis and tissue injury精选ppt60治疗冰冻血浆疗法治疗冰冻血浆疗法Preventorlimitthec治治疗1v本病无特殊治疗。主要是早期诊断，早期治疗水及电解质紊乱，及早控制高血压，尽早进行腹膜透折及血液透析。v1.急性肾功能衰竭的治疗与一般急性肾功能衰竭治疗相似（详见急性肾功能衰竭节）。应强调严格控制入量，积极治疗高血压，适当给静脉高营养。v2.透析的适应证：24小时无尿；BUN迅速升高；严重水负荷过重如充血性心力衰竭及容量性高血压而对速尿无反应者；电解质及酸碱平衡紊乱对非透析疗法无反应者，如血钾6mmol/L。v3.贫血的纠正应尽可能少输血及输少量血如血红蛋白在50g/L以下，可输洗过三次的新鲜红细胞，2.55ml/(kg次)，在24小时内缓慢输入。由于血小板减少引起的出血可输入血小板。精选ppt61治疗治疗1本病无特殊治疗。主要是早期诊断，早期治疗水及电解质本病无特殊治疗。主要是早期诊断，早期治疗水及电解质v4.抗凝治抗凝治疗现尚无尚无统一的有效一的有效疗法。法。v(1)肝素治肝素治疗：临床上有争床上有争议。因本病基本病理。因本病基本病理变化是局部血化是局部血管内凝血，理管内凝血，理论上有效，但上有效，但应早期早期给予并注意本病的出血予并注意本病的出血倾向，向，宜在宜在严密密观察下察下进行（行（详见肾静脉血栓形成静脉血栓形成节）。）。v(2)抗血小板凝聚抗血小板凝聚药：阿斯匹林和潘生丁可：阿斯匹林和潘生丁可缩短血小板减少的短血小板减少的时间。但因阿期匹林是前列腺。但因阿期匹林是前列腺环氧化氧化酶抑制抑制剂，可同，可同时抑制前抑制前列列环素（素（PGI2）及血栓素）及血栓素A2（TXA2）的生成，炎防止）的生成，炎防止对PGI2的抑制，用量的抑制，用量应小，小，13mg/(kgd)。潘生丁量宜大。潘生丁量宜大510mg/(kgd)。v(3)提高血中抗血小板凝聚提高血中抗血小板凝聚剂PGI2水平：有水平：有报道用道用PGI2静脉静脉持持续输入，入，3050ng/（kgmin)，输新新鲜冻血血浆（恢复（恢复PGI2活性）或血活性）或血浆置置换疗法（法（补充刺激充刺激PGI2生成）所需血生成）所需血浆因子或因子或除去血除去血浆中抑制中抑制PGI2的物的物质），初步），初步观察可升高血小板，并有察可升高血小板，并有利尿及改善利尿及改善肾功能的作用，尚功能的作用，尚应进一步研究。一步研究。v(4)其他其他疗法：法：肾上腺皮上腺皮质激素因其有促凝血作用，激素因其有促凝血作用，现已不用。已不用。此外，此外，应注意在因肺炎双球菌引起的注意在因肺炎双球菌引起的HUC，输血血浆是禁忌的。是禁忌的。静脉静脉输入入-球蛋白治球蛋白治疗亦无法。亦无法。精选ppt624.抗凝治疗抗凝治疗现尚无统一的有效疗法。精选现尚无统一的有效疗法。精选ppt62精选ppt63精选精选ppt63Verotoxin相关的典型HUS（D+HUS）v支持、对症为主，不需血浆治疗v抗肠动力剂中毒性巨结肠v抗菌素治疗VTEC感染n使严重HUS的危险增加17倍n已经形成的verotoxin从细菌的释放增加n造成肠道E.coli O157:H7优势n部分抗菌药可以诱发verotoxin2的基因并增加肠道中毒素水平精选ppt64Verotoxin相关的典型相关的典型HUS（D+HUS）支持、对症为）支持、对症为非典型HUSv血浆疗法n首选n禁用于S.Pneumoniae相关HUSn正常人血浆有抗TF抗原的抗体v补体成分或ADAMTS-13缺陷n补充？n抑制自身抗体：激素和免疫抑制剂？vS.Pneumoniae相关HUSn抗生素n洗涤RBCn激素？精选ppt65非典型非典型HUS血浆疗法精选血浆疗法精选ppt65预后后v主要决定于肾受累的轻征，个别因神经系统损害导致死亡，无前驱病者、复发者及有家族倾向者，预后差。50年代病死率曾高达40%50%，由于改进了对急性肾功能衰竭的治疗，近年来病死率已下降至15%左右，有的报道低至4.5%精选ppt66预后预后主要决定于肾受累的轻征，个别因神经系统损害导致死亡，无主要决定于肾受累的轻征，个别因神经系统损害导致死亡，无结论vTMA是多种不同病因构成的临床病理综合征v发病机理既不完全相同，也存在共同通路v治疗应尽可能针对病因，个体化精选ppt67结结论论TMA是多种不同病因构成的临床病理综合征精选是多种不同病因构成的临床病理综合征精选ppHUS微血管内皮微血管内皮损伤TTPSLE硬皮病硬皮病妊娠妊娠恶性性高血高血压血管炎血管炎肿瘤瘤/化化疗其它其它移植移植血栓性微血管病血栓性微血管病TMA精选ppt68HUS微血管内皮损伤微血管内皮损伤TTPSLE硬皮病妊娠恶性血管炎肿瘤硬皮病妊娠恶性血管炎肿瘤/化化精选ppt69精选精选ppt69