《临床实验》PPT课件

临 床 疗 效 和 疾 病 预 后 研 究公 共 卫 生 学 院李 涛 研究方法 观察法实验法数理法描述流行病学 分析流行病学 横 断 面 调 查生 态 学 研 究病 例 对 照 研 究队 列 研 究实验流行病学 临 床 试 验现 场 试 验社 区 干 预 项 目理论流行病学 产生假设 检验假设 验证假设 根 据 研 究 场 所 的 不 同 1.现 场 实 验 ： 研 究 对 象 为 健 康 人 ； 接 受干 预 措 施 的 基 本 单 位 是 个 人 。 2.社 区 干 预 实 验 ： 研 究 对 象 为 健 康 人 ；接 受 干 预 措 施 的 基 本 单 位 是 社 区 或 亚 人群 。 3.临 床 实 验 ： 研 究 对 象 是 病 人 ； 接 受 干预 措 施 的 基 本 单 位 是 个 人 。 根 据 研 究 目 的 不 同 治 疗 性 试 验 预 防 性 试 验 保 健 措 施 试 验临床试验 第 一 节 临 床 疗 效 研 究 这 是 在 干 什 么 ？ “ 一 品 脱 （ 0.568L） 血 从 右 臂 放 出 ， 半 品 脱 血从 左 肩 放 出 ， 服 下 催 吐 剂 、 两 付 汤 药 和 一 种 由 15种成 份 组 成 的 灌 肠 剂 。 刮 此 人 的 头 部 ， 直 到 起 一 个 大泡 。 再 服 打 喷 嚏 的 药 粉 和 更 多 的 催 吐 剂 。 继 续 放 血 ，加 服 止 痛 剂 。 把 沥 青 和 鸽 子 粪 混 合 后 敷 于 脚 上 。 服一 种 含 有 10种 成 份 的 草 药 。 最 后 服 人 头 盖 骨 粉 制 成的 40滴 糖 浆 ， 外 敷 牛 黄 。 然 后 ， 此 人 死 了 。 ” 这 是 1685年 抢 救 英 国 国 王 查 理 二 世 全 过 程 的 记 录 。 用 放 血 的 方 法 治 疗 某 些 疾 病 在 西方 世 界 里 曾 延 续 了 二 千 余 年 。 1797年 ， 美 国 开 国 无 勋 乔 治 华 盛 顿 患 化脓 性 扁 桃 体 周 围 炎 ， 总 共 被 医 生 放掉 了 82盎 司 的 血 （ 合 四 斤 半 ） ， 最后 身 亡 。 该 疗 法 一 直 持 续 到 上 世 纪初 。 该 疗 法 正 确 吗 ？ 1835年 ， 法 国 医 生 P.C.A. Louis 对 当 时 流 行的 “ 放 血 ” 疗 法 的 效 果 进 行 了 比 较 ， 发 现 “ 放血 ” 的 疗 效 不 象 预 期 的 那 么 好 :无 “ 放 血 ” 伤 寒 重 病 号 平 均 生 存 28天 ,52例 伤 寒 重 病 号 平 均 生 存 25.5天 (其 中 39例 放 血 )。 1962年 美 国 明 尼 苏 达 医 学 院 外 科 教 授 Wagensteen根据 动 物 实 验 结 果 ， 认 为 将 胃 冷 冻 在 零 下 510 能 明 显减 少 胃 酸 分 泌 。 相 当 于 胃 切 除 术 。 随 后 ， 又 对 24名 胃溃 疡 病 人 进 行 胃 冰 冻 治 疗 ， 多 数 病 人 症 状 改 善 ， 溃 疡愈 合 。 作 者 由 此 肯 定 了 胃 冰 冻 的 方 法 ， 并 在 学 术 会 上报 告 。 以 后 ， 该 疗 法 风 行 一 时 ， 先 后 制 造 胃 冰 冻 机2500台 ， 治 疗 病 人 上 万 人 。 该 疗 法 有 效 吗 ？ 该 疗 法 最 终 被 正 确 的 临 床 试 验 否 定 。 一 、 重 要 性 临 床 疗 效 研 究 对 临 床医 生 来 说 是 非 常 重 要 ！不 可 缺 少 的 ！ 二 、 临 床 疗 效 研 究 的 特 点（ 一 ） 具 有 实 验 性 研 究 的 特 性 实 验 设 计 的 四 原 则 对 照 随 机 化 盲 法 重 复 （ 二 ） 研 究 对 象 具 有 特 殊 性 对 象 是 病 人 为 什 么 动 物 试 验 结 果 不 能 取 代 临 床 试 验 ？ a) 种 族 不 同 。 如 豚 鼠 不 能 耐 受 青 霉 素 ， 而 人 则 可 耐 受 大剂 量 青 霉 素 ； 许 多 动 物 对 肝 炎 病 毒 不 敏 感 ， 而 人 类 和灵 长 类 则 不 然 。 b) 动 物 不 能 表 达 自 我 感 觉 ， 如 不 适 、 头 痛 、 四 肢 发 麻等 。 c) 动 物 试 验 通 常 为 小 样 本 试 验 ， 当 药 物 副 作 用 发 生 率很 低 时 （ 如 1%） ， 一 般 难 以 发 现 。 d) 有 些 副 作 用 出 现 得 晚 （ 如 几 年 甚 至 几 十 年 ） ， 不 可能 由 动 物 实 验 得 出 结 论 。 （ 三 ） 考 虑 医 学 伦 理 学 问 题 经 受 试 者 同 意 并 在 知 情 同 意 书 上 签 字 ， 方可 进 行 。 流 行 病 学 实 验 研 究 工 作 中 ， 研 究 者 必须 遵 循 下 列 基 本 的 伦 理 学 原 则 ： 知 情 同 意 原 则 ： 研 究 对 象 有 权 选 择 ， 并 有 权了 解 该 研 究 对 健 康 的 危 害 性 及 可 获 得 的 结 果 ，这 就 是 知 情 同 意 （ informed consent） 。 有 益 无 害 的 原 则 ： 流 行 病 学 实 验 研 究 不应 给 实 验 对 象 造 成 机 体 或 心 理 上 的 伤 害 。 公 正 的 原 则 ： 流 行 病 学 实 验 研 究 应 该公 平 和 公 正 ， 不 损 害 研 究 对 象 、 研 究 成员 、 合 作 者 、 资 助 者 的 尊 严 ， 不 应 在 研究 成 果 等 利 益 方 面 发 生 冲 突 。 （ 四 ） 科 学 评 价 临 床 疗 效 真 实 性 重 复 性 实 用 性 三 、 临 床 疗 效 研 究 的 方 法 随 机 对 照 试 验 非 随 机 对 照 试 验 非 随 机 对 照 试 验 ： 又 称 类 实 验 ， 是一 类 有 对 照 组 但 没 有 随 机 分 配 或 完全 没 有 对 照 组 的 实 验 方 法 。 一 般 在 无 法 进 行 随 机 对 照 试 验 的 情况 下 采 用 ， 所 得 结 果 不 如 随 机 对 照试 验 的 结 果 可 靠 。 随 机 对 照 试 验 随 机 对 照 试 验 ： 随 机 对 照 试验 是 将 研 究 人 群 随 机 分 为 实验 组 与 对 照 组 ， 将 研 究 者 所控 制 的 措 施 给 予 试 验 人 群 后 ，比 较 两 组 人 群 的 结 果 ， 以 判断 措 施 的 效 果 。 一 、 试 验 设 计 的 四 原 则 对 照 的 原 则 随 机 化 的 原 则 盲 法 的 原 则 重 复 的 原 则以 上 是 临 床 试 验 的 四 个 基 本 原 则 ，在 下 面 的 临 床 试 验 设 计 中 将 分 别 对这 些 原 则 进 行 具 体 阐 述 。 1.对 照 的 原 则 (1)目 的 ： 消 除 非 实 验 因 素 干 扰 而产 生 的 混 杂 和 偏 倚 ， 以 便 得 出 正确 的 结 论 。 (2) 常 用 的 对 照 方 法 标 准 对 照 安 慰 剂 对 照 交 叉 对 照 互 相 对 照 自 身 对 照 标 准 对 照 是 以 现 行 的 最 有 效 或 临 床 上 最 常 用的 药 物 或 治 疗 方 法 作 为 对 照 ， 用 以 判 断新 药 或 新 的 疗 法 是 否 优 于 现 行 的 药 物 或疗 法 。 安 慰 剂 对 照 通 常 用 乳 糖 、 淀 粉 、 生理 盐 水 等 成 分 制 成 ， 不 加 任 何 有 效 成 分 ，但 外 形 、 颜 色 、 大 小 、 味 道 与 试 验 药 物极 为 相 似 ， 仅 凭 肉 眼 不 能 区 分 。 1.安 慰 剂 的 剂 型 和 外 观 尽 量 与 试 验 药物 相 同 。 2.安 慰 剂 对 病 情 和 预 后 没 有 影 响 。 交 叉 对 照 先 将 研 究 对 象 分 为 甲 、 乙 两 组 。 甲 组 先 用 试 验 药 ， 乙 组 先 用 对 照 药 。 一 个 疗 程 结 束 后 ， 间 隔 一 段 时 间 ， 然 后 甲 组 再 用 对 照 药 ， 乙 组 用 试 验 药 。 第 一 阶 段 的 干 预 一 定 不 能 对 第 二 阶段 的 干 预 效 应 有 影 响 ， 这 在 许 多 实 验 中难 以 保 证 ， 因 此 ， 这 种 对 照 的 应 用 受 到一 定 限 制 。 互 相 对 照 同 时 研 究 几 种 药 物 或 治 疗 方 法 时 ， 没有 设 专 门 的 对 照 ， 分 析 结 果 时 各 组 之 间互 为 对 照 。 自 身 对 照同 一 个 研 究 对 象 ， 用 药 前 后 自 身 比 较 。 2. 随 机 化 原 则 （ 1） 目 的 ： 平 衡 实 验 组 、 对 照 组 已 知 和未 知 的 混 杂 因 素 ， 从 而 提 高 两 组 的 可 比性 ， 避 免 造 成 偏 倚 。 （ 2） 原 则 ： 所 有 的 对 象 都 有 相 等 的 机 会被 分 配 到 实 验 组 和 对 照 组 中 。 （ 3） 常 用 的 随 机 化 方 法 简 单 随 机 化 区 组 随 机 化 分 层 随 机 化 简 单 随 机 化n 将 研 究 对 象 以 个 人 为 单 位 用 掷 硬 币 (正 、 反两 面 分 别 指 定 为 实 验 组 和 对 照 组 )、 抽 签 、 使用 随 机 数 字 表 ， 也 可 采 用 系 统 随 机 化 法 ， 即 用现 成 的 数 据 (如 研 究 对 象 顺 序 号 、 身 份 证 号 、病 历 卡 号 、 工 号 、 学 号 等 )交 替 随 机 分 配 到 实验 组 和 对 照 组 中 去 。 随 机 分 组 后 ， 当 样 本 量 较大 时 ， 每 组 不 完 全 相 等 ， 一 般 可 进 行 实 验 研 究 ，当 样 本 量 较 小 时 ， 每 组 内 个 体 数 量 相 差 较 大 ，则 需 要 再 重 新 随 机 分 组 ， 直 至 达 到 预 定 的 均 衡要 求 。 n 例 ： 将 20名 研 究 对 象 随 机 分 配 到 A(实 验组 )、 B(对 照 组 )两 组 。 n 其 方 法 ： 有 掷 硬 币 、 抽 签 、 使 用 随 机 数字 表 和 袖 珍 计 算 器 产 生 随 机 数 字 法 等 。最 好 采 用 随 机 数 字 表 。 可 以 事 先 规 定 ，凡 04 分 到 A 组 ， 59 则 分 到 B 组 。然 后 随 意 地 指 定 一 行 随 机 数 字 ， 比 如 某行 为 ： 6,1,1,4,9,6,9,4,4,0,1,1,2,8,6,8,8,2,1,8 。 则 按 此 顺 序 将 病 人 分 到B,A,A,A,B,B,B,A,A,A,A,A,A,B,B,B,B,A,A,B两 组 。 结 果 个 病 人 中 分 到 组 的有 11人 ， 而 分 到 组 有 9人 。 显 然 两 组人 数 很 不 平 衡 。 这 是 简 单 随 机 分 组 的 最大 弊 病 。 区 组 随 机 化 可 以 克 服 简 单 随 机 分 组 的 缺 点 ， 任 何时 候 ， 实 验 组 （ ） 与 对 照 组 （ ） 的病 人 数 均 平 衡 。 将 条 件 相 近 的 一 组 受 试 对 象 作 为 一个 区 组 ， 每 一 区 组 内 研 究 对 象 数 量 相 等 ，再 将 每 个 区 组 内 的 研 究 对 象 进 行 随 机 化分 组 。 例 如 ： 已 知 年 龄 对 高 血 压 的 作 用 非常 明 显 ， 将 12例 病 人 采 用 区 组 随 机 化 的方 法 分 至 和 两 组 。 n 将 每 一 个 病 人 按 照 年 龄 ， 从 小 到 大 编 号 ， 1、 2、 3、 4、 12号 。n 将 年 龄 相 近 的 病 人 作 为 一 个 区 组 。 题 目要 求 最 终 分 为 A、 B两 组 。 那 么 首 先 应 该分 为 几 个 区 组 呢 ？ 每 个 区 组 几 个 病 人 呢 ？ 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 每 个 区 组 2人 ， 共 6个 区 组 。 病 人 号 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12随 机 数 2 8 3 5 7 4偶 数 对 应 的 区 组 ， 第 一 个 病 人 分 B组A组 ： 2， 4， 5， 7， 9， 12B组 ： 1， 3， 6， 8， 10， 11 分 层 随 机 化n 方 法 是 根 据 研 究 对 象 的 特 点 将 病人 分 为 若 干 实 验 层 ， 然 后 在 层 内随 机 分 配 病 人 到 治 疗 组 或 对 照 组 。 分 层 随 机 化 流 程 图研究对象 A组B组1层 2层 与 区 组 随 机 化 有 何 区 别 ？ 分 层 随 机 化 ： 每 层 内 的 病 人 数 可以 不 同 。 所 以 ， 分 到 治 疗 组 和 对照 组 后 ， 两 组 人 数 可 以 不 同 。 而区 组 随 机 化 人 数 肯 定 相 同 。 3.盲 法 的 原 则n 人 们 容 易 产 生 先 入 之 见 ， 尤 其 是 习 惯 于归 纳 推 理 和 凭 经 验 办 事 的 医 生n 在 临 床 试 验 的 各 个 环 节 都 可 能 产 生 主 观偏 倚 ， 这 些 主 观 偏 倚 可 以 来 自 受 试 者 、试 验 的 观 察 者 及 数 据 的 分 析 者n 为 了 避 免 这 些 偏 倚 的 一 个 总 的 有 效 的 办法 就 是 采 用 盲 法 根 据 盲 法 程 度 可 分 为 以 下 三 种 ： n 单 盲 法n 双 盲 法n 三 盲 法 单 盲 法 ， Single blindness 受 试 者 不 知 道 但 执 行 试 验 的 人 员 知 道 研 究 对 象 被 分 配哪 一 个 组 中 。优 点 ： 容 易 实 施 消 除 了 受 试 者 带 来 的 偏 倚 能 够 更 好 地 观 察 、 照 顾 病 人 ， 发 现 问 题 及 时 处 理 ，保 障 病 人 安 全缺 点 ： 避 免 不 了 试 验 者 方 面 带 来 的 偏 倚 双 盲 法 ， Double blindnessn 研 究 对 象 和 执 行 试 验 的 研 究 者 都 不 知 道试 验 的 分 组 情 况n 设 立 第 三 者 负 责 设 计 、 安 排 和 控 制 整 个试 验n 优 点 既 消 除 了 受 试 对 象 的 偏 倚 ， 又 消 除 了试 验 者 的 偏 倚 ，n 缺 点 方 法 复 杂 ， 较 难 实 行 三 盲 法 ， Triple blindnessn 不 但 研 究 者 和 研 究 对 象 不 了 解 分 组 情 况 ， 而 且负 责 资 料 收 集 和 分 析 的 人 员 也 不 了 解 分 组 情 况 ，从 而 较 好 地 避 免 了 偏 倚n 优 缺 点 基 本 上 同 双 盲 法 对 象 盲 的 形 式单 盲 双 盲 三 盲受 试 对 象 观 察 者 资 料 分 析 者 “ ” 表 示 不 知 道 谁 被 分 配 到 了 试 验 组 或 对 照 组“ ” 表 示 知 道 谁 被 分 配 到 了 试 验 组 或 对 照 组 应 用 盲 法 时 的 注 意 事 项1、 试 验 药 和 安 慰 剂 两 种 制 剂 的 颜 色 、 气 味 、大 小 、 外 形 要 相 同 ， 甚 至 容 器 和 外 包 装也 要 一 样 。2、 应 保 证 试 验 对 象 的 安 全 。3、 不 适 用 于 危 重 病 人 。 4、 重 复 的 原 则重 复 是 指 在 相 同 试 验 条 件 下 进 行 多 次 研 究 或 多 次 观 察 ， 以 提 高 试 验 的 可 靠 性 。包 括 （ 1） 结 论 的 重 复 ： 结 论 在 不 同 地 区 、 不同 时 间 可 以 重 复 观 察 到 。 （ 2） 同 一 试 验 对 象 的 重 复 观 察 ： 在 测 血压 时 ， 一 般 测 量 三 次 ， 取 平 均 值 。 对 照 的 原 则 随 机 化 的 原 则 盲 法 的 原 则 重 复 的 原 则 二 、 实 验 设 计 的 三 要 素 受 试 对 象 处 理 因 素 试 验 效 应 1、 受 试 对 象 试 验 中 接 受 处 理 并 作 为 试 验 观 察 的人 ， 是 处 理 因 素 作 用 的 对 象 。 选 择 受 试 对 象 的 原 则 （ 1） 必 须 使 用 统 一 的 诊 断 和 排 除 标 准 （ 2） 被 选 的 对 象 应 该 能 从 试 验 中 受 益 。 （ 3） 尽 可 能 选 择 症 状 和 体 征 明 显 的 研 究对 象 。 （ 4） 尽 可 能 不 用 孕 妇 作 为 研 究 对 象 。 （ 5） 尽 量 选 择 依 从 者 作 研 究 对 象 n 临 床 依 从 性 是 指 患 者 执 行 医 疗 措 施 的 程 度 ， 即患 者 执 行 医 嘱 的 程 度 。n 产 生 不 依 从 性 的 原 因1.病 人 病 情 恶 化 需 进 一 步 治 疗 。2.迁 居3.某 种 原 因 未 能 取 药 。4.发 生 药 物 不 良 反 应 。5.短 期 治 疗 ， 无 明 显 改 善 ， 对 治 疗 失 去 信 心 。6.不 愿 意 作 “ 受 试 者 ” 。7.对 医 生 不 信 任 。 改 善 依 从 性 措 施 ：宣 教 患 者 遵 从 医 嘱 并 提 高 医 生 人 际 能 力 防 治 措 施 简 单 方 便 提 高 医 疗 技 术 水 平 ， 用 药 高 效 低 副 作 用 将 服 药 习 惯 的 养 成 与 日 常 生 活 行 为 结 合 起 来 改 进 管 理 ， 改 善 医 疗 服 务 质 量 社 会 和 家 庭 的 关 怀 和 支 持 临 床 依 从 性 的 监 测1.直 接 法 测 定 血 、 尿 中 原 药 物 和 代 谢 产 物 ； 原 药 中 加 监 测 指 示 剂 ： Vb2 2.间 接 法（ 1） 直 接 询 问 病 人（ 2） 药 片 计 数（ 3） 防 治 效 果 受 试 对 象 的 数 量样 本 量 决 定 因 素 ：(1) 某 种 指 标 在 人 群 中 发 生 的 频 率(2) 试 验 组 与 对 照 组 要 比 较 的 数 值 差 异 大 小(3) 检 验 的 显 著 性 水 平 a和 检 验 效 能 1 (4) 单 侧 还 是 双 侧 检 验 计 数 资 料 221 22211 )( )1()1()1(2 pp ppppZppZN p1： 对 照 组 发 生 率p 2： 试 验 组 发 生 率： （ p1+p2） /2Z :为 水 平 相 应 的 标 准 正 态 差Z ： 为 水 平 相 应 的 标 准 正 态 差N： 为 计 算 所 得 一 个 组 的 样 本 大 小p 例 如 ： 假 设 对 照 组 的 发 病 率 为 40%， 通 过 干 预 措 施 发 病 率 下 降到 20%才 有 推 广 使 用 价 值 ， 规 定 水 平 为 0.01， 水 平 为 5%，把 握 度 （ 1-） 为 95%， 本 研 究 为 双 侧 检 验 ， 问 两 组 至 少 要 观察 多 少 人 ？ p1=40%， p2=20%， Z和 Z可 从 表 6-1 查 出 ， 双 侧 检 验时 Z为 2.58， Z为 1.64, p =（ 0.4+0.2） /2=0.3 代 入 公 式 : 2 2)2.04.0( )8.0(2.0)6.0(4.064.1)7.0)(3.0(258.2 N 18404.0 34.704.0 04.167.1 2 即 每 组 需 观 察 184例 计 量 资 料 2 22)(2 dZZN a ： 为 估 计 的 标 准 差d： 为 两 组 连 续 变 量 均 值 之 差Z 、 Z 和 N所 示 意 义 同 上 述 计 数 资 料 的计 算 公 式 例 如 ： 假 设 合 理 膳 食 可 以 使 干 预 组 的 血 清 胆 固 醇 水 平 较 对 照 组降 低 15mg/dl， 已 知 从 其 他 资 料 获 得 胆 固 醇 方 差 为（ 25mg/dl） 2 ， 本 设 计 为 双 侧 检 验 ， 水 平 为 0.05、 为0.05， 试 计 算 各 组 样 本 数 。 为 25， d为 15， 从 表 6 2查 得 Z 为 1.96， Z 为 1.64， 代 入 公 式 ： 7215 25)64.196.1(2 2 22 N 即 每 组 需 观 察 72例 样 本 量 确 定 的 注 意 事 项n 以 上 计 算 所 得 是 一 组 的 人 数 ， 如 果 两 组人 数 相 等 ， 则 需 要 的 样 本 量 是 2N。n 要 考 虑 失 访 对 结 局 的 影 响 ， 最 好 在 计 算的 样 本 量 基 础 上 增 加 10 15 作 为 实际 应 用 的 样 本 量 。n 为 保 证 结 果 的 可 靠 性 ， 可 选 择 较 小 的 a和值 。 2.处 理 因 素 是 研 究 者 根 据 研 究 目 的 施 加 或 观 察的 、 能 作 用 于 研 究 对 象 并 引 起 直 接 或 间接 效 应 的 因 素 ， 又 称 试 验 因 素 。 3、 试 验 效 应n 处 理 因 素 作 用 于 试 验 对 象 的 反 应 或 结 果 ， 一 般通 过 试 验 指 标 来 表 达 。选 择 评 价 指 标 基 本 原 则 是 ：客 观 即 选 择 客 观 的 定 性 或 定 量 的 指 标 ；真 实 （ 敏 感 ） -即 选 择 真 实 性 （ 敏 感 性 ） 较 高 的指 标 ；可 靠 -即 选 择 可 靠 性 较 高 的 指 标 ；方 便 -即 选 择 易 于 观 察 和 测 量 并 且 易 于 为 受 试 者所 接 受 的 指 标 。 有 效 率 （ effective rate） 评 价 治 疗 措 施 效 果 主 要 指 标 治 愈 率 （ cure rate） 病 死 率 （ case fatality rate） 生 存 率 （ survival rate） 有 效 率 （ effective rate） %100 治 疗 的 总 例 数治 疗 有 效 例 数有 效 率治 疗 有 效 例 数 应 包 括 治 愈 人 数 和 好 转 人 数 治 愈 率 （ cure rate） %100 治 疗 人 数治 愈 人 数治 愈 率 生 存 率 （ survival rate） %100NNN 年 的 病 例 数随 访 满年 存 活 的 病 例 数年 生 存 率 病 死 率 （ case fatality rate） %100 某 病 受 治 疗 人 数因 某 病 死 亡 人 数病 死 率 受 试 对 象 处 理 因 素 试 验 效 应 三 随 机 对 照 试 验 实 施 步 骤1.制 定 试 验 计 划2.确 定 研 究 人 群3.样 本 含 量 的 估 计4.设 立 严 格 的 对 照5.随 机 分 组6.盲 法 的 应 用7.资 料 的 收 集 与 分 析 资 料 处 理 与 分 析n 首 先 将 研 究 资 料 进 行 核 对 、 整 理 ， 然 后对 资 料 的 基 本 情 况 进 行 描 述 和 分 析 . 计 量 资 料 ： t检 验 或 方 差 分 析 计 数 资 料 ： 卡 方 检 验 或 非 参 数 检 验 n 多 因 素 试 验 设 计 拉 丁 方 设 计 析 因 设 计 正 交 设 计 四 、 随 机 对 照 试 验 的 偏 倚 控 制n 选 择 性 偏 倚n 测 量 偏 倚n 干 扰 和 沾 染n 依 从 性 n 干 扰 是 指 试 验 组 额 外 地 接 受 了 类 似 试 验药 物 的 某 种 制 剂 ， 从 而 人 为 地 夸 大 疗 效的 假 象 。n 沾 染 是 指 对 照 组 的 患 者 额 外 地 接 受 了 试验 组 的 药 物 ， 从 而 人 为 的 造 成 一 种 夸 大对 照 组 疗 效 的 现 象 。 第 三 节 与 队 列 研 究 优 缺 点 的 比 较 一 优 点 二 缺 点 一 优 点不 存 在 回 忆 误 差 带 来 的 信 息 偏 倚 研 究 对 象 来 自 同 一 总 体 的 随 机 抽 样 样 本 ， 且 随 机 分 为实 验 组 和 对 照 组 ， 均 衡 性 好 实 验 组 和 对 照 组 同 步 比 较 ， 最 终 作 出 肯 定 性 的 结 论 ，因 而 检 验 假 设 的 能 力 比 队 列 研 究 强 有 助 于 了 解 疾 病 自 然 史 ， 并 且 可 以 获 得 一 种 干 预 与 多种 结 局 的 关 系 二 缺 点要 求 高 、 控 制 严 、 难 度 大 研 究 费 时 间 、 费 人 力 、 花 费 高 受 干 预 措 施 适 用 范 围 约 束 ， 影 响 结 果 推 论 到 总 体 依 从 性 不 易 做 得 很 好 ， 影 响 实 验 效 应 的 评 价 长 期 的 随 访 造 成 的 失 访 难 以 避 免 涉 及 医 德 问 题 应 用 实 例一 种 新 药 批 准 生 产 上 市 并 不 意 味 着 对 其 临 床评 价 的 结 束 ， 而 是 表 明 在 社 会 范 围 内 对 其 进行 更 深 入 研 究 具 备 了 条 件 ， 进 一 步 考 核 其 安全 性 和 有 效 性 。 氟 罗 沙 星 与 氧 氟 沙 星 治 疗 细 菌 性 感 染 228例 临床 研 究 n (一 )目 的 n 用 随 机 对 照 研 究 方 法 ， 评 价 氟 罗 沙 星 治 疗 细 菌性 感 染 的 效 果 。n (二 )病 例 的 选 择 标 准 n 经 过 临 床 和 实 验 室 确 诊 为 急 性 细 菌 性 感 染 ，年 龄 在 1865岁 的 患 者 ， 在 观 察 期 间 的 住 院 者或 门 诊 可 随 访 者 。n (三 )排 除 条 件 n 1.有 严 重 的 脏 器 功 能 不 全 者 。 n 2.感 染 严 重 者 、 怀 孕 和 授 乳 妇 女 、 对 喹 诺 酮 类有 过 敏 史 者 。 n (四 )分 组 n 各 医 院 入 选 病 例 按 设 定 的 随 机 数 字 表 进入 氟 罗 沙 星 (fleroxacin,FLX)实 验 组 和氧 氟 沙 星 (ofloxacin,OFX)对 照 用 药 组 ，共 治 疗 尿 路 、 呼 吸 道 和 腹 腔 感 染 228例 ，其 中 FLX组 115例 ， OFX组 113例 。 n (五 )治 疗 方 法 n 下 呼 吸 道 感 染 、 复 杂 性 尿 路 感 染 、 单 纯性 上 尿 路 感 染 、 慢 性 尿 路 急 性 发 作 腹 腔感 染 ， FLX为 每 日 400mg顿 服 ， OFX为 每 日600mg， 分 23次 口 服 ， 714日 为 一 疗 程 ；单 纯 性 下 尿 路 感 染 ， FLX为 每 日 200mg顿服 ， OFX为 每 日 400mg， 分 2次 服 ， 57日为 一 疗 程 。 （ 六 ） 疗 效 评 价n 1.疗 效 判 断 标 准 痊 愈 ： 治 疗 后 、 症状 、 实 验 室 及 病 原 学 检 查 均 转 为 正 常 ； 病 情 明 显 好 转 ， 上 述 痊 愈 4项 指 标 中 有1项 未 转 正 常 ； 进 步 ： 病 情 有 好 转 ， 但不 明 显 ， 上 述 痊 愈 4项 指 标 中 有 2项 未 转正 常 ； 无 效 ： 治 疗 72小 时 病 情 无 好 转或 有 恶 化 者 ， 痊 愈 及 显 效 者 为 有 效 病 例 ，据 此 计 算 有 效 率 。 （ 七 ） 结 果 评 价n FLX组 与 OFX组 基 本 情 况 和 感 染 比 较 项 目 FLX组 OFX组病 例 数 115 113男 /女 46/69 44/69年 龄 （ 岁 ， x s） 51.3 15.6 50.8 15.7原 发 病 或 合 并 疾 病 种 类单 纯 性 下 尿 道 感 染 36 32单 纯 性 上 尿 道 感 染 5 3复 杂 性 尿 路 感 染 7 12慢 性 尿 路 感 染 急 性 10 10下 呼 吸 道 感 染肺 部 感 染 18 11支 气 管 感 染 27 27腹 腔 感 染 12 13肠 杆 菌 科 细 菌 74 62绿 脓 杆 菌 等 假 单 胞 菌 属 11 14 不 动 杆 菌 的 革 兰 阴 性 菌 10 8葡 萄 球 菌 属 革 兰 阳 性 菌 18 28 b) FLX组 与 OFX组 治 疗 尿 路 感 染 115例 效 果 比 较 FLX组 和 OFX组 对 尿 路 感 染 治 疗 效 果 的 比 较 分 组 例 数 有 效 率 痊 愈 率 症 状 好 转 率 细 菌 清 除 率 疗 程 （ %） （ %） （ 日 ） （ %） （ 日 ）FLX组 58 86.2 81.0 2.9 1.7 92.6 9.3 4.1 OFX 组 57 84.2 77.2 2.3 2.2 86.5 9.1 3.1将 上 表 整 理 为 ： 分 组 有 效 无 效 合 计FLX组 50 （ a） 8 （ b） 58OFX组 48 （ c） 9 （ d） 57 合 计 98 17 115(n) H0： 两 种 药 物 有 效 率 无 差 别 ， 即 1=2H1： 两 种 药 物 有 效 率 有 差 别 ， 即 12该 四 格 表 最 小 理 论 值 为 T22=57*17/115=8.43， 故 按 下 列 公 式 计 算 ：)()()( )( 22 dbcadcba nbcad 17*98*57*58 115*)48*89*50( 2=0.09查 表 得 p0.75， 说 明 两 组 药 物 效 果 差 别 无 显 著 性 意 义 。其 余 计 算 方 法 同 上 。 FLX组 与 OFX组 治 疗 下 呼 吸 道 感 染 88例 效 果 比 较 分 组 例 数 有 效 率 痊 愈 率 症 状 好 转 率 细 菌 清 除 率 疗 程 （ %） （ %） （ 日 ） （ %） （ 日 ） FLX组 45 77.8 42.2 5.0 2.5 23 1.3 8.3 2.6 OFX组 43 81.4 42.2 5.1 2.6 2.9 2.3 8.7 2.5 FLX组 与 OFX组 对 各 类 感 染 总 治 疗 效 果 比 较分 组 例 数 有 效 率 （ %） 痊 愈 率 （ %） 细 菌 清 除 率 （ %）FLX组 115 83.5 67.0 85OFX组 113 84.1 66.4 85.7 =0.0147 =0.09 =0.0259 P=0.903 p=0.925 p=0.8722 2 2 （ 八 ） 结 论n 经 随 机 对 照 临 床 试 验 结 果 揭 示 两 药 疗 效相 似 ， FLX较 之 OFX可 减 少 各 给 药 量 及 给药 次 数 . 小 结n 随 机 对 照 试 验 的 定 义 。n 试 验 设 计 的 三 要 素 ， 四 原 则 是 什 么 ？n 常 用 的 对 照 形 式 有 哪 些 ？n 常 用 的 随 机 化 分 组 的 方 法 有 哪 些 ？n 随 机 对 照 试 验 选 择 研 究 对 象 的 原 则 ？ 谢 谢Thank you very much