《eha淋巴瘤》ppt课件

2013 EHA 淋巴瘤北京大学第三医院血液科淋巴瘤研究中心克晓燕 慢性淋巴细胞白血病（CLL）弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）霍奇金淋巴瘤（HL）病毒相关的淋巴瘤2013 EHA 免疫学标记新的预后指标复发CLL的治疗策略慢性淋巴细胞白血病（CLL） sIgM通过细胞内途径（BCR信号途径）影响肿瘤生物学特性未突变型CLL中，可上调myc及cyclin D2表达,与肿瘤细胞增殖、凋亡和代谢相关可增加抗凋亡蛋白MCL1表达，同时通过磷酸化作用使凋亡前期相关蛋白BIM失活，增加肿瘤细胞生存 因此，抑制sIgM的BCR信号途径对肿瘤治疗具有临床意义免疫学标记 CLL发病早期：12+，del13q，MYD88突变疾病发展过程中：ATM、TP53突变、SF3B1下列基因改变对于氟达拉滨治疗复发 CLL患者应用阿仑单抗及异基因造血干细胞移植疗效无判断作用 TP53基因的缺失和突变是目前公认预后最差的 指标，患者对于烷化剂、嘌呤类似物美罗华效果不佳 NOTCH1/SF3B1：临床预后差，R-FC治疗不获益 ATM缺失或突变：预后差新的预后指标 BinetA组高危患者（ sTK 10U/l, IGHV未突变型, del11q, del17p, trisomy12具有2项以上为高危患者）需接受治疗而非观察等待 IGHV 未突变型、IGHV4-39 、del13q14、 CD3830%、ZAP7020%、受累淋巴结数量及大小、临床分期及LDH水平是Richter综合征发生具有预后作用 CLL向Richter综合征转化高危因素端粒长度缩短具有CD38和LRP4基因表达 NOTCH1基因突变为新的预后指标 复发CLL的治疗策略治疗选择取决于 CR1持续时间病人能否耐受 FISH结果复发后治疗： 1、FCR：Badoux等234例复发患者，OR74%, PFS21月 REACH试验比较FCR与FC化疗效果， OS(70%vs58%)，CR(24%vs13%) PFS(30.6m vs20.6m) 2、BR：常用于氟达拉滨治疗失败患者 Fischer等研究，OR59%，CR9%，EFS14.5m 3、Ofatumumab（人源化CD20单克隆抗体）：用于氟达拉滨及阿伦单抗治疗失败患者，OR50%4、来那度胺： 剂量10-25mg/日联合美罗华治疗：Ferrajoli等研究 ORR64% 5、BTK抑制剂： Ibrutinib：作用于Brutons酪氨酸激酶 b期临床试验：ORR 71% ，CR2%与其他药物联合：BR联合，ORR83% 美罗华，ORR91%,CR3% 复发CLL的治疗策略 复发CLL的治疗策略6、P13K激酶抑制剂？ idelalisib (GS-1101, CAL-101) b期临床试验：ORR50% ，PR24%联合应用：与 ofatumumab联合ORR94% 与rituximab 联合 ORR 79% 与bendamustine联合ORR 78% 与BR联合ORR87% 副作用：骨髓抑制及感染7、DLI：用于HSCT移植后患者，注意GVH发生8、CARs 弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)发病机制经典和新的预后因素目前的治疗方案以及潜在的靶标 最新的DLBCL高通量测序结果 MLL2（组蛋白甲基转移酶）突变 MEF2B（编码组蛋白乙酰化的转录因子）突变组蛋白和非组蛋白乙酰转移酶CREBBP和EP300突变基因组缺失 MYD88, CARD11, EZH2突变； PI3K通路失调，PIK3CD偶发突变 10%DLBCL具有MYC易位 MYC易位的DLBCL中30%具有MYC重排伴随出现BCL6,PAX5,IKAROS MYC/BCL6/BCL2的表达加上MYC易位对DLBCL具有一定的诊断价值 MYC重排在CHOP样治疗中（包括R-CHOP）提示生存时间短，预后差DLBCL中MYC的表达及其作用 shRNA文库筛选表明10%ABC有DLBCL亚型的基因表达谱差异GCB-DLBCL ABC-DLBCLCD10, BCL-6易位或突变18q上BCL2位点扩增t ( 14;18 ), BCL-2上调CDKN2A(INK4A-ARF)位点缺失染色体2p中REL位点的扩增SPIB扩增PTEN位点的基因组缺失RDM1(Blimp-1)下调miR-17-92扩增NFkB通路激活 PTEN和PI3K上调BCL-XL,c-IAP1,c-IAP2, c-FLIP,IRF-4高表达 蛋白甲基转移酶EZH2突变TNFAIP3（通路负性调节）基因突变/缺失CARD11突变 国际预后指数IPI原来的预后因素-国际预后指数（IPI）新的不良预后因素-性别（男性）-年龄80-组织学亚型 (免疫母细胞型、浆母细胞型DLBCL)-老年人EBV+的DLBCL-MYC打击-MYC和BCL2的表达 -骨骼或中枢累及-分子预后因素 DLBCL目前的治疗策略 标准治疗：6-8个疗程的R-CHOP21 新的治疗靶标及策略Bortezomib联合DA-EPOCH治疗复发/难治DLBCL Bruton酪氨酸激酶 (BTK) 抑制剂Ibrutinib在ABC-DLBCL不同类型基因突变患者中的反应率 Lenalidomide ABC 亚型的反应率是55%，GCB者只有9%体外实验证实它通过对IRF4 作用提高IFN的产生来选择性杀死ABC-DLBCL 细胞系 新药及化疗方案药物或方案针对疾病作用机制或靶点疗效IRAK4 的小分子抑制剂ABC亚型MYD88突变抑制NF-kB通路DA-EPOCH-R GCB亚型抑制拓扑异构酶 II 和BCL-6 HIV+ GCB 5 年EFS 95%GCB 5 年EFS 100%Enzastaurin 联合R-CHOP难治/复发DLBCL PKC不佳GS1101(PI3K p110的小分子抑制剂) DLBCL PI3K/AKT/mTOR 通路 霍奇金淋巴瘤（HL）生物学特征及诊断 FDG PET/CT 在HL诊疗中的作用 HL治疗的远期风险 FDG PET/CT 在HL诊疗中的作用疾病分期：更敏感，在发现结外器官、骨髓受累方面比传统方法具有更高的敏感性早期HL放疗的选择化疗后经PET/CT重新扫描化疗前分期时初始PET/CT显像的淋巴结体积，更精确的确定初始受累范围或淋巴结评估预后及化疗敏感性优于传统的IPS FDG PET/CT 在HL诊疗中的作用 FDG PET/CT为基础的风险调整治疗很多临床试验支持2周期化疗后FDG-PET评估后进行方案调整指导进展期HL化疗后巩固性放疗的选择 HD15 临床试验证实PET阴性的进展期可以不进行巩固性放疗 HL的随访检测无症状HL患者复发的最敏感指标难治/复发HL二线治疗中的应用 HDT/ASCT前进行PET检查，阳性患者PFS 31%-41%，阴性患者PFS 73%-82% ASCT后，PET/CT对于指导供者淋巴细胞输注上有指导作用 二次肿瘤 1995年以前治疗的HL患者实体瘤：45-80/万人/年（乳腺癌、肺癌- Mantle RT；肺癌、胃肠道肿瘤- alkylating agents ）白血病 alkylating agents非霍奇金淋巴瘤高风险因素随着时间的延长女性多于男性年轻患者多于老年患者(特别是初始治疗年龄20 岁)HL治疗的远期风险 生存期大于5年患者与同期普通人群实体瘤发生率的对比 心血管疾病冠状动脉性心脏病、血管病变 35-45 Gy mantle RT 心脏疾病累及发生率5%-10% 15% 35%cumulative risksHL治疗的远期风险 HL治疗的远期风险生育能力 MOPP/ABV方案明显增加了无精症、卵巢早衰的风险其他远期风险中风甲状腺功能障碍肺功能损伤畸形乏力 HL现代放疗方法 (A) and (B) Mantle field and INRT for a patient with arge mediastinal bulk. (C) and (D) Mantle fields and INRT for the same patient with a small mediastinal tumor. Reduction in integral dose to normal tissues with mantle RT versus IFRT. HL治疗选择初始治疗选择需要考虑的因素患者年龄性别疾病分布情况合并的心血管疾病危险因素是否需要保存生育功能新的选择抗CD30抗体:难治/复发HL治疗CR率34%质子治疗：减少心脏照射剂量，同时对于女性乳房的照射范围也有所减少 遗传因素与治疗相关毒性的关系 ATM 基因与放疗的敏感性相关儿童HL患者，6q21染色体异常会增加RT后长期生存后二次肿瘤的发生率（但仅限于儿童）HL治疗选择 病毒相关的淋巴瘤 HAART时代的HIV相关淋巴瘤 HCV相关淋巴瘤 EBV相关淋巴瘤 HAART时代的HIV相关淋巴瘤 高活性抗逆转录病毒疗法（HAART）的问世，可以将治疗普通人群的化疗方案用于HIV患者，但也可能增加毒副反应风险选择适当的HAART组合预防性应用抗生素 是否感染HIV的HL患者疗效比较 HIV+难治复发淋巴瘤患者的大剂量化疗+自体干细胞移植 HCV诱导的淋巴增殖性疾病发病机制 HCV相关淋巴瘤 HCV阳性的惰性淋巴瘤抗病毒药物可有效治疗，尤其是脾边缘区淋巴瘤,整体反应率约75% HCV阳性的弥漫大B淋巴瘤抗病毒治疗疗效欠佳化疗后肝损伤相关的临床问题也未完全阐明 HCV相关的惰性B细胞淋巴瘤中抗病毒治疗代替抗淋巴瘤治疗的疗效 HCV感染相关的DLBCL EBV相关淋巴瘤发病机制 EBV相关淋巴瘤发病机制 EB病毒潜伏期蛋白能够影响关键的细胞途径,促进感染细胞的增殖和存活，同时损害抗病毒免疫反应类似的效果也可能由EB病毒编码的微RNA引起，尤其在限制性表达病毒蛋白的淋巴瘤中最近的研究认为只有潜伏期EB病毒感染与EB病毒所致淋巴组织增生相关裂解的EBV复制，也可引起EB病毒相关淋巴组织增生 第四届华北地区血液学会议- 淋巴瘤专题研讨会日程安排 北京 2013.07.19T细 胞 淋 巴 瘤 专 场 主 持 ： 克 晓 燕 教 授 、 李 薇 教 授08:05-08: 35 T细 胞 淋 巴 瘤 合 并 HPS的 治 疗 策 略 王 昭 教 授08:35-09: 05 移 植 在 淋 巴 瘤 中 的 应 用 于 力 教 授09:05-09: 25 难 治 血 管 免 疫 母 T细 胞 淋 巴 瘤 经 验 分 享 张 巧 花 教 授09:25-09: 45 复 发 T淋 母 伴 嗜 酸 细 胞 增 多 的 治 疗 及 进 展 景 红 梅 教 授B细 胞 淋 巴 瘤 专 场 主 持 ： 杨 林 花 教 授 、 李 晓 玲 教 授09:55-10:25 B细 胞 淋 巴 瘤 病 理 学 进 展 王 晋 芬 教 授10:25-10:55 套 细 胞 淋 巴 瘤 治 疗 进 展 及 EHA会 议 亮 点 邱 录 贵 教 授10:55-11:25 CLL： 从 分 子 生 物 学 到 临 床 诊 疗 的 突 破 任 汉 云 教 授卫 星 会 北 方 淋 巴 瘤 协 作 组 临 床 试 验 交 流 主 持 ： 陈 文 明 教 授 、 张 学 军 教授11:25-11:35 R-CCOP方 案 治 疗 DLBCL临 床 试 验 交 流 北 京 大 学 肿 瘤 医 院11:35-11:40 EPOCH与 DVIP+L-ASP交 替 应 用 于 外 周 T细 胞 淋 巴 瘤 治疗 的 临 床 研 究 、 减 量 Hyper-CVAD治 疗 非 生 发 中 心 来源 DLBCL的 临 床 研 究 307医 院11:40-11:45 BEACOP方 案 治 疗 DLBCL临 床 试 验 交 流 北 医 三 院11:45-11:50 DGPT方 案 随 机 对 照 CHOP治 疗 PTCL临 床 试 验 交 流 郑 州 大 学 一 附 院 第四届华北地区血液学会议- 淋巴瘤专题研讨会日程安排 北京 2013.07.19高 度 侵 袭 性 淋 巴 瘤 专 场 主 持 ： 周 道 斌 教 授 、 高 玉 环 教 授13: 30-14: 00 ALL的 生 物 学 及 治 疗 进 展 江 滨 教 授14: 00-14: 30 儿 童 淋 母 淋 巴 瘤 的 治 疗 进 展 张 永 红 教 授14: 30-14: 50 浆 样 树 突 细 胞 淋 巴 瘤 的 诊 断 及 治 疗 克 晓 燕 教 授侵 袭 性 淋 巴 瘤 专 场 主 持 ： 何 小 慧 教 授 、 宋 永 平 教 授15: 00-15: 30 DLBCL的 治 疗 进 展 朱 军 教 授15: 30-16: 00 病 毒 相 关 性 淋 巴 瘤 张 伟 京 教 授16: 00-16: 20 DLBCL病 例 总 结 秦 燕 教 授卫 星 会 病 例 讨 论 及 交 流 主 持 ： 王 景 文 教 授 、 薛 宏 伟 教 授 16: 20-16: 40 难 治 性 T细 胞 淋 巴 瘤 病 例 治 疗 经 验 分 享 张 蕾 教 授16: 40-17: 00 原 发 纵 膈 淋 巴 瘤 诊 断 的 思 考 郑 文 教 授17: 00-17: 05 大 会 总 结 克 晓 燕 教 授