第二章药物制剂的稳定性教学课件

第二节第二节 药物制剂的稳定性药物制剂的稳定性7/16/20241第二节 药剂稳定性第一节第一节 概述概述（一）意义（一）意义药物制剂基本要求：药物制剂基本要求：安全、有效、稳定。安全、有效、稳定。稳定系指药物在体外的稳定性稳定系指药物在体外的稳定性。药物制剂稳定性：药物制剂稳定性：是指药物制剂从制备到是指药物制剂从制备到使用期间使用期间保持质量稳定保持质量稳定的程度。的程度。7/16/20242第二节 药剂稳定性药物制剂稳定性包括药物制剂稳定性包括三方面三方面 1 1、化学化学稳定性：稳定性：n药物药物水解、氧化水解、氧化化学反化学反应，使药物使药物含量含量(或或效价）、效价）、色泽色泽产生变化。产生变化。2 2、物理、物理稳定性：稳定性：n物理性能物理性能发生生变化，如混化，如混悬剂结块，乳，乳剂分分层、片剂崩解度、溶出速度的改变片剂崩解度、溶出速度的改变3 3、生物学、生物学稳定性：稳定性：n微生物的微生物的污染染，使产品变质、腐败。使产品变质、腐败。7/16/20243第二节 药剂稳定性1、药物化学稳定性、药物化学稳定性（一）水解反应（一）水解反应n酯类，酰胺类酯类，酰胺类（二）氧化反应（自由基）（二）氧化反应（自由基）n酚类，烯醇类酚类，烯醇类（三）其它（三）其它n光解，异构化，聚合，脱羧光解，异构化，聚合，脱羧7/16/20244第二节 药剂稳定性（一）水解反应（一）水解反应易水解药物易水解药物:酯类、酰胺类酯类、酰胺类酯类酯类（包括内酯）（包括内酯）n盐酸普鲁卡因、乙酰水杨酸盐酸普鲁卡因、乙酰水杨酸 n酯类水解酯类水解产生酸性物质产生酸性物质，灭菌后灭菌后pHpH下降，有水解下降，有水解 H 2 O+C H 3 C O O H C O O H O H O C O C H 3 C O O H 7/16/20245第二节 药剂稳定性u如如巴比妥类巴比妥类药物，也是酰胺类药物，在碱药物，也是酰胺类药物，在碱性溶液中容易水解，其水解过程如下：性溶液中容易水解，其水解过程如下：（一）水解反应（一）水解反应7/16/20246第二节 药剂稳定性（二）氧化反应（二）氧化反应n药物的药物的氧化作用氧化作用与与化学结构化学结构有关有关n酚类（肾上腺素、左旋多巴等药物）酚类（肾上腺素、左旋多巴等药物）n烯醇类（维生素烯醇类（维生素C C）n碳碳-碳双键的药物（维生素碳双键的药物（维生素A或或D）；）；n芳胺类（如磺胺嘧啶钠）芳胺类（如磺胺嘧啶钠）n注意：注意：光、氧、金属离子光、氧、金属离子的影响的影响，易氧化易氧化药物可加入抗氧剂、金属螯合剂药物可加入抗氧剂、金属螯合剂，棕色瓶棕色瓶包装包装以保证产品质量。以保证产品质量。7/16/20247第二节 药剂稳定性2 2、药物的物理稳定性、药物的物理稳定性（一）晶型转变（一）晶型转变n稳定性、吸湿性、溶解性稳定性、吸湿性、溶解性（二）沉淀或结晶（二）沉淀或结晶n生物利用度生物利用度（三）其它（三）其它n蒸发、升华、吸附、老化等蒸发、升华、吸附、老化等7/16/20248第二节 药剂稳定性3 3、药物的微生物稳定性、药物的微生物稳定性 水溶液、特别是含糖、蛋白质水溶液、特别是含糖、蛋白质等物质易于微生物的生长。等物质易于微生物的生长。7/16/20249第二节 药剂稳定性4 4、化学动力学原理、化学动力学原理化学动力学原理研究化学动力学原理研究化学稳定性化学稳定性中：中：n药物降解的药物降解的机理机理；n药物降解速度的药物降解速度的影响因素影响因素；n药药物物制制剂剂有有效效期期的的预预测测及及其其稳稳定定性性的的评评价；价；n防止（延缓）药物降解的防止（延缓）药物降解的措施与方法措施与方法。7/16/202410第二节 药剂稳定性药物降解公式药物降解公式:dC/dt=kC dC/dt=kCn nK:反应速度常数反应速度常数 C:反应物浓度反应物浓度n：反应级数：反应级数 t:反应时间反应时间n可以等于可以等于0，1，2称为零级、一称为零级、一级、二级级、二级反应反应n=0n=0，C=-kt+CC=-kt+C0 0 n=1 n=1，lgC=-kt/2.303+lgClgC=-kt/2.303+lgC0 0n=2n=2，1/C=kt+1/C1/C=kt+1/C0 07/16/202411第二节 药剂稳定性第二节第二节 影响药物制剂稳定性的影响药物制剂稳定性的 因素及稳定化方法因素及稳定化方法n处方因素处方因素npH与广义的酸碱、溶剂、离子强度、与广义的酸碱、溶剂、离子强度、表面活性剂、辅料。表面活性剂、辅料。n外界因素外界因素（环境）（环境）n温度、光线、空气、湿度与水分、温度、光线、空气、湿度与水分、金属离子、包装材料等金属离子、包装材料等7/16/202412第二节 药剂稳定性（一）处方因素的影响及解决措施（一）处方因素的影响及解决措施 1 1、pHpH的影响的影响水解和氧化反应水解和氧化反应，都易受溶液，都易受溶液H H+或或OHOH-的催化，的催化，反应速度常数为反应速度常数为lgK=lgKlgK=lgKH+H+-pH -pH 以以lgk对对pH作图作图，7/16/202413第二节 药剂稳定性n中国药典规定硫酸阿托品注射液的中国药典规定硫酸阿托品注射液的pH 3.55.5；n盐酸普鲁卡因最稳定的盐酸普鲁卡因最稳定的pH为为3.5左右左右药物药物最稳定最稳定pH药物药物最稳定最稳定pH盐酸丁卡因盐酸丁卡因盐酸可卡因盐酸可卡因溴本辛溴本辛溴化内胺太林溴化内胺太林三磷酸腺苷三磷酸腺苷对羟基苯甲酸甲酯对羟基苯甲酸甲酯对羟基苯甲酸乙酯对羟基苯甲酸乙酯对羟基苯甲酸丙酯对羟基苯甲酸丙酯乙酰水杨酸乙酰水杨酸头孢噻吩钠头孢噻吩钠甲氧苯青霉素甲氧苯青霉素3.83.54.03.383.39.04.04.05.04.05.02.53.08.06.57.0苯氧乙基青霉素苯氧乙基青霉素毛果芸香碱毛果芸香碱氯氮氯氮氯洁霉素氯洁霉素地西泮地西泮氢氯噻嗪氢氯噻嗪维生素维生素B1吗啡吗啡维生素维生素C对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚（扑热息痛）（扑热息痛）65.122.03.54.05.02.52.04.06.06.55.07.0一些药物的最稳定一些药物的最稳定pH7/16/202414第二节 药剂稳定性（一）处方因素的影响及解决措施（一）处方因素的影响及解决措施2 2、溶剂、溶剂 溶剂的介电常数（溶剂的介电常数（）不同，）不同，K K不同；不同；溶剂的介电常数对药物稳定性影响如下式表示：溶剂的介电常数对药物稳定性影响如下式表示：lgK=lg K lgK=lg K -kZ-kZA AZ ZB B/处方中采取介电常数低的非水溶剂降低药物分处方中采取介电常数低的非水溶剂降低药物分解速度。解速度。如对易水解的药物可在水中加入乙醇、丙二醇如对易水解的药物可在水中加入乙醇、丙二醇等非水溶剂等非水溶剂7/16/202415第二节 药剂稳定性3 3、表面活性剂的影响、表面活性剂的影响n一一些些易易水水解解的的药药物物，加加入入表表面面活活性性剂剂可可使使稳稳定定性性的的增增加加，因因为为表表面面活活性性剂剂在在溶溶液液中中形形成成胶胶束束，形形成成一一层层所所谓谓“屏屏障障”，阻阻止止H离离子子或或OH的的攻攻击击，因因而而增增加药物的稳定性。加药物的稳定性。非极性药物非极性药物(如苯、甲苯如苯、甲苯)极性药物极性药物(如如对羟对羟基苯甲酸基苯甲酸)两亲性药物两亲性药物(如水如水杨杨酸酸)7/16/202416第二节 药剂稳定性（二）外界因素（环境）（二）外界因素（环境）1 1、温度、温度 温度温度，反应速度，反应速度，根据根据Vant HoffVant Hoff规则，温规则，温度每升高度每升高1010 C C，反应速度约增加，反应速度约增加2424倍。倍。稳定化方法：稳定化方法：降低生产、灭菌与贮存温度；改进生产工艺降低生产、灭菌与贮存温度；改进生产工艺 对对热特别敏感热特别敏感的药物，设计合适的剂型（如固体的药物，设计合适的剂型（如固体剂型），生产中采取特殊的工艺，如剂型），生产中采取特殊的工艺，如冷冻干燥，冷冻干燥，无菌操作无菌操作等，同时产品要低温贮存，以保证产品等，同时产品要低温贮存，以保证产品质量。质量。7/16/202417第二节 药剂稳定性2 2、光线、光线 稳定化方法：稳定化方法：避光操作、包装与贮存避光操作、包装与贮存 对光敏感对光敏感的药物制剂，制备过程中要的药物制剂，制备过程中要避避光操作，选择光操作，选择棕色玻璃瓶棕色玻璃瓶包装包装甚为重要。甚为重要。7/16/202418第二节 药剂稳定性3 3、空气（氧气）、空气（氧气）溶液中、容器中（氧化药物）溶液中、容器中（氧化药物）稳定化方法：稳定化方法：除氧除氧,加入抗氧剂加入抗氧剂（1 1）排除氧气）排除氧气 溶液中：溶液中：煮沸煮沸（100100水中不含氧气），水中不含氧气），充惰性气体充惰性气体饱和溶液。饱和溶液。容器中：容器中：充惰性气体充惰性气体（注射剂充（注射剂充COCO2 2、N N2 2），），抽真空（抽真空（固体制剂）固体制剂）。7/16/202419第二节 药剂稳定性3 3、空气（氧气）、空气（氧气）（2 2）加入抗氧剂）加入抗氧剂 （强还原剂、链反应阻断剂）（强还原剂、链反应阻断剂）水溶性水溶性：亚硫酸盐、焦亚硫酸盐、：亚硫酸盐、焦亚硫酸盐、硫代硫酸钠、半胱氨酸、硫代硫酸钠、半胱氨酸、VitCVitC等等油溶性油溶性：叔丁基对羟基茴香醚（：叔丁基对羟基茴香醚（BHABHA）、）、二丁甲苯酚（二丁甲苯酚（BHTBHT）、）、VitEVitE等等 n使用抗氧剂时，还应注意与主药是否发使用抗氧剂时，还应注意与主药是否发生相互作用。生相互作用。注意适用条件注意适用条件7/16/202420第二节 药剂稳定性4 4、金属离子、金属离子n制剂中制剂中微量金属微量金属离子主要来自离子主要来自原辅料、溶剂、原辅料、溶剂、容器容器以及操作过程中以及操作过程中使用的工具使用的工具等。等。n微量金属离子微量金属离子催化氧化催化氧化反应速度；反应速度；n0.0002M0.0002M的的CuCu2+2+可使可使维生素维生素C C氧化反应加快氧化反应加快1000010000倍。倍。7/16/202421第二节 药剂稳定性n稳定化方法：稳定化方法：n选用高纯度原辅料选用高纯度原辅料;n避免使用金属器具避免使用金属器具;n加金属离子螯合剂加金属离子螯合剂n加金属螯合剂：加金属螯合剂：n依地酸盐依地酸盐(EDTA)(EDTA)、枸橼酸、酒石酸、磷酸、枸橼酸、酒石酸、磷酸、二巯乙基甘氨酸二巯乙基甘氨酸等附加剂，等附加剂，n有时螯合剂与有时螯合剂与亚硫酸盐类抗氧剂亚硫酸盐类抗氧剂联合应用，联合应用，效果更佳。效果更佳。4 4、金属离子、金属离子7/16/202422第二节 药剂稳定性 对易吸潮的对易吸潮的固体制剂固体制剂稳定性的影响特别重要稳定性的影响特别重要l水是化学反应的媒介，固体药物吸附了水分以后，水是化学反应的媒介，固体药物吸附了水分以后，在表面形成一层液膜，分解反应就在固体表面液膜中在表面形成一层液膜，分解反应就在固体表面液膜中进行。进行。l稳定化方法：稳定化方法：控制控制原料水分原料水分含量；含量；控制生产环境中的控制生产环境中的相对湿度相对湿度，采用采用包衣技术包衣技术或或防潮防潮的包装的包装材料。材料。5 5、湿度与水分、湿度与水分7/16/202423第二节 药剂稳定性避免药物受热、光、水、空气的影响避免药物受热、光、水、空气的影响包材本身与药物是否存在相互作用？包材本身与药物是否存在相互作用？玻璃、塑料、橡胶、金属等玻璃、塑料、橡胶、金属等5 5、包装材料、包装材料7/16/202424第二节 药剂稳定性（三）药物制剂稳定化的其它方法（三）药物制剂稳定化的其它方法n 1 1、改进剂型及生产工艺、改进剂型及生产工艺n（1 1）制成固体制剂）制成固体制剂凡是在水溶液中证明是不稳定的药物，一般可制成凡是在水溶液中证明是不稳定的药物，一般可制成固体制剂。固体制剂。供供口服口服的做成片剂、胶囊剂、颗粒剂、干糖浆等。的做成片剂、胶囊剂、颗粒剂、干糖浆等。供供注射注射的则做成注射用无菌粉末的则做成注射用无菌粉末7/16/202425第二节 药剂稳定性 （2 2）制成微囊或包合物）制成微囊或包合物(华素片华素片)（3 3）直接压片或包衣）直接压片或包衣 一些对一些对湿热不稳定湿热不稳定的药物，可以采用的药物，可以采用直接压片直接压片 或干法制粒。或干法制粒。包衣包衣是解决片剂稳定性的常规方法之一是解决片剂稳定性的常规方法之一（三）药物制剂稳定化的其它方法（三）药物制剂稳定化的其它方法7/16/202426第二节 药剂稳定性第三节第三节 药物制剂稳定性实验方法药物制剂稳定性实验方法n中中国国药药典典收收载载了了药药物物稳稳定定性性试试验验指指导导原则，原则，n申报新药申报新药必须进行稳定性研究，必须进行稳定性研究，n考考察察原原料料药药或或药药物物制制剂剂在在温温度度、湿湿度度、光光线线的影响下随的影响下随时间时间变化的规律，变化的规律，n确定药品确定药品有效期有效期。7/16/202427第二节 药剂稳定性第三节第三节 药物制剂稳定性实验方法药物制剂稳定性实验方法n留样观察法留样观察法n加速实验法加速实验法温度温度加速试验加速试验湿度湿度加速试验加速试验 光光加速试验加速试验7/16/202428第二节 药剂稳定性第三节第三节 药物制剂稳定性实验方法药物制剂稳定性实验方法n一、室温留样考察一、室温留样考察n按市售包装，在温度按市售包装，在温度（2525 2 2）、相对湿、相对湿度（度（6060 1010）%的条件下放置的条件下放置1212个月，个月，每每3 3个月取样一次，考察相应的项目。个月取样一次，考察相应的项目。6 6个月个月的数据用于的数据用于新药申报临床研究新药申报临床研究，1212个月个月的数据用于的数据用于申报生产申报生产，12 12个月后个月后继续考察，以确定考察，以确定药品的品的有效期有效期。反应实际问题，反应实际问题，但时间长，不易及时纠正但时间长，不易及时纠正7/16/202429第二节 药剂稳定性二、加速试验二、加速试验（一）温度加速试验（一）温度加速试验 （1 1）预试验）预试验 供供试品开口置容器中品开口置容器中，6060放置放置1010天，天，第第5 5、1010天取天取样，检测稳定性重点考察定性重点考察项目目，同同时考察考察风化失重情况化失重情况 。7/16/202430第二节 药剂稳定性（一）温度加速试验（一）温度加速试验（2）正式试验）正式试验 a 常规试验常规试验（固体制剂）（固体制剂）恒温恒温：40，恒湿恒湿：RH75%每月取样分析，每月取样分析，3 3个月资料个月资料 用于新药申报临床试验，用于新药申报临床试验，6 6个月资料个月资料 用于申报生产。用于申报生产。7/16/202431第二节 药剂稳定性（一）温度加速试验（一）温度加速试验 b 经典恒温法经典恒温法（液体制剂）（液体制剂）以一级反应为例以一级反应为例 7/16/202432第二节 药剂稳定性b 经典恒温法经典恒温法不同温度下定时取样测定含量，不同温度下定时取样测定含量，C-tlgC-t回归得直线方程，回归得直线方程，斜率斜率m=-k/2.303 得得该温度该温度下的反应速度常数下的反应速度常数 k7/16/202433第二节 药剂稳定性b 经典恒温法经典恒温法根据根据Arrhenius公式公式:lgk=-E/(2.303RT)+lg A;lgk-1/T回归得回归得直线方程，求得直线方程，求得E、lg A将上述直线外推将上述直线外推,求得室温下的反应速度常数求得室温下的反应速度常数k25;计算有效期计算有效期t0.9=0.1054/k25（为为暂定有效期暂定有效期）7/16/202434第二节 药剂稳定性（二）湿度加速实验（二）湿度加速实验恒湿条件恒湿条件:25:25 NaClNaCl饱和溶液饱和溶液（相对湿度（相对湿度7575）,KNOKNO3 3饱和溶液饱和溶液（相对湿度（相对湿度92.592.5）样品：去包装样品：去包装 温度：温度：25 C湿度：湿度：75%、90%时间：时间：10天天 检查：检查：第第5 5、1010天检查天检查 相应项目相应项目+吸湿量吸湿量7/16/202435第二节 药剂稳定性（三）光加速实验（三）光加速实验供试品开口放置在光照仪器内，供试品开口放置在光照仪器内，于照度为于照度为（45004500 500500）lxlx的条件下，的条件下，放置放置1010天天，于第，于第5 5、1010天取样，天取样，考察考察388388页项目，和外观变化。页项目，和外观变化。lux 拉克斯7/16/202436第二节 药剂稳定性药品的有效期药品的有效期n国国家家规规定定:药药品品的的包包装装标标签签上上必必须须标标明明有有效期，效期，n其表达方式其表达方式按年月顺序按年月顺序。n年年份份要要用用四四位位数数字字表表示示，月月份份要要用用两两位位数表示（数表示（1 1至至9 9月份数字前须加月份数字前须加0 0）。）。n例例如如一一般般可可表表示示为为：有有效效期期至至20192019年年1111月或有效期至月或有效期至2019.092019.09。7/16/202437第二节 药剂稳定性练习题练习题n药物制剂稳定性包括那几方面的内容？药物制剂稳定性包括那几方面的内容？研究药物制剂稳定性有何重要意义？研究药物制剂稳定性有何重要意义？n影响药物水解、氧化的因素有哪些？应影响药物水解、氧化的因素有哪些？应采取哪些措施解决？采取哪些措施解决？7/16/202438第二节 药剂稳定性