免疫缺陷病 ppt课件

免疫缺陷病 immunodeficiency diseases，ID,1,主要内容,复习免疫方面的基础知识了解小儿免疫特点掌握原发性免疫缺陷病诊断和治疗介绍几种常见原发性免疫缺陷病特点介绍继发性免疫缺陷病,2,免疫基础理论,免疫的本质 免疫系统的组成 免疫反应,3,抗 感 染 免疫防御,清除衰老、 死亡和损伤细胞 维持自身稳定,识别、清除 突变细胞 免疫监视功能,免疫基础理论,免疫的本质： 人体免疫系统的三大功能,4,成熟T、B淋巴细胞定居、免疫应答场所,T、B淋巴细胞分化成熟的场所,2、免疫系统的组成：三个层次,5,免疫反应过程：,抗原,第一阶段 抗原提呈,第二阶段 淋巴细胞增殖,第三阶段 免疫效应,第四阶段 淋巴细胞凋亡,免疫基础理论,T细胞对抗原的识别、摄取、加工、提呈抗原给T细胞的过程（APC）,T细胞提供共刺激因子和细胞因子，辅助B细胞合成免疫球蛋白,T细胞、抗体和淋巴因子发挥免疫效应（TCL、ADCC）,6,小儿免疫系统发育特点,特异性免疫1. 细胞免疫 在胎内未成熟，出生后细胞免疫已充分发育，但比较年轻。2. 体液免疫 随着年龄的增长才逐渐成熟，免疫球蛋白的含量只有到了幼儿期或学龄期才达到较高水平，才具有较强的抗感染能力。 非特异性免疫功能 未发育完善，是随年龄增长日趋完善。,7,小儿免疫系统发育及特点,T细胞 出生时数量已达成人水平，也已具有免疫应答能力，但暂时性功能低下，与缺乏抗原刺激，记忆T细胞数量少有关，随着抗原的反复刺激，T细胞的功能逐渐增强。 CD40L，CD28表达，IL-4, IFN-，T细胞辅助B细胞合成和转化Ig的能力受限 Th2细胞功能较Th1细胞占优势,8,B细胞：足月新生儿B细胞数量略高于成人。由于Th细胞辅助功能不足，产生IgG的B细胞2岁时、产IgA的B细胞5岁时达成人水平。 IgG是唯一能通过胎盘的免疫球蛋白。 生后6个月龄婴儿来自母体血清IgG水平降到最低点，自身合成的IgG少，8-10岁接近成人水平，才具有较强的抗感染能力。 传染病预防和疫苗接种,小儿免疫系统发育及特点-特异性免疫,B淋巴细胞及免疫球蛋白,9,小儿免疫系统发育及特点,IgM 不能通过胎盘 个体发育最早的免疫球蛋白，胚胎第12周即能合成，宫内感染，IgM高，所以新生儿脐血IgM过高提示宫内感染 出生后3-4月为成人的50%，1岁时为75%，于6-8岁达成人水平 IgM是抗G-杆菌主要抗体，新生儿易患G-菌感染,10,小儿免疫系统发育及特点,IgA 不能通过胎盘 个体发育最迟，12岁达成人水平婴幼儿期分泌型IgA低下-易患呼吸道、消化道、尿路感染的原因。 分泌型IgA具有粘膜局部抗感染作用，新生儿期不能测出。,IgD、IgE 不通过胎盘，含量极低，,11,免疫球蛋白个体发育水平与年龄,12, 新生儿皮肤薄嫩，皮肤屏障作用差。 新生儿及婴儿肠壁通透性高，胃酸少，杀菌力弱。 婴幼儿淋巴结功能尚未发育成熟。 补体、单核/巨噬细胞、树突状细胞 (APC)：新生儿补体在经典、旁路途径活性均低于成人；缺乏补体、调理素和趋化因子的辅助，APC细胞的抗原提呈功能较差。生后6-12个月补体浓度及活性接近成人水平。所以婴儿M功能不足。 (5)中性粒细胞：数目正常，但储存空虚，严重感染易发生中性粒细胞减少；辅助因子缺乏，趋化、粘附、吞噬、杀菌功能暂时性低下，易发生化脓性感染。,小儿非特异性免疫特点:,13,14,是指因免疫细胞（淋巴细胞、吞噬细胞、中性粒细胞）和免疫分子（白介素、补体、免疫球蛋白和细胞膜表面分子）缺陷引起的免疫功能缺陷所致的机体抗感染功能低下的一组临床综合征。,免疫缺陷病（immunodeficiency,ID),15,免疫缺陷病分类：,基因突变：原发性免疫缺陷病(primary immunodeficiency, PID)： 环境因素相关：继发性免疫缺陷病(secondary immunodeficiency, SID) 或免疫功能低下（immunocompromise） 获得性免疫缺陷综合征 （acquired immunodeficiency syndrome, AIDS）（HIV）,16,原发性免疫缺陷病(PID)概述 PID病因及分类 PID的共同临床表现* 几种常见的PID PID的实验室筛查*和诊断 PID的治疗及预防,原发性免疫缺陷病 (primary immunodeficiency, PID),17,其病因未充分明了，主要和遗传等因素有关，如基因突变、基因缺失所致免疫功能低下。还与宫内感染：风疹病毒、CMV。 总发病率不清，约为万分之一。我国每年新生婴儿 2500万人，将增加2500新病例。 累计存活病例3-6万。 吉林省约有2800万人口，可能约有1400病人。 在中国白血病的自然发病率为十万分之三,原发性免疫缺陷病概述,18,特异性免疫缺陷病 以抗体缺陷为主的体液免疫缺陷（50%） 联合免疫缺陷（20%） 以T淋巴细胞缺陷为主的细胞免疫缺陷（10%） 免疫缺陷伴其它重要特征 补体缺陷（2%） 吞噬细胞数量和功能缺陷（18%） 免疫缺陷伴随或继发于其它先天性或遗传性疾病,原发性免疫缺陷病分类（七大类） (1999年WHO分类),19,免疫功能的实现由5部分完成：,小儿免疫系统发育及特点,20,T细胞/B细胞联合缺陷,补体缺陷,吞噬细胞缺陷,2%,50%,20%,10%,18%,抗体缺陷,原发性免疫缺陷病的构成比,T细胞缺陷,21,联合免疫缺陷病(CID) （20%） 分类： 严重联合免疫缺陷病(SCID) T细胞缺陷，B细胞正常（TBSCID）1) X连锁 SCID。 2) 常染色体 SCID。 T和B细胞均缺如（TBSCID）常染色体隐性遗传1) RAG-1/RAG-2缺陷。2）腺肝脱氨酶（ADA）缺陷：3)网状发育不良： 高IgM综合征 嘌呤核苷磷酸化酶(PNP)缺陷 MHC抗原缺陷 其他联合免疫缺陷病，如CD3/CD3 、ZAP-70和TAP-2转移因子缺陷。,分类和临床特征,22,以抗体缺陷为主的免疫缺陷病（50%） 分类： X连锁无丙种球蛋白血症（Bruton 病） Ig重链缺失 选择性IgG亚类缺乏症 常见变异型低丙球血症（CVID） IgA缺陷 婴儿暂时性低丙种球蛋白血症,分类和临床特征,23,分类和临床特征,吞噬功能缺陷病（18% ）严重先天性中性粒细胞减少症（SCN） 周期性中性粒细胞减少 白细胞粘附分子缺陷（LAD） ChediakHigashi综合征（CHS） 慢性肉芽肿病（CGD） 中性粒细胞酶缺陷 干扰素-受体缺陷,24,补体缺陷：大多为AR，少数AD， 不同的补体缺陷有不同的临床表现，共同特征：反复细菌性感染和易患风湿性疾病（系统性红斑狼疮样综合征）。 C3缺陷与抗体缺陷相似 C2、C4缺陷多有SLE和膜性增殖性肾炎,补体缺陷,分类和临床特征,25,共有的临床表现,免疫缺陷病患儿发生自身免疫疾病的机会比正常人群高（0.01%14%）,免疫缺陷病患儿发生肿瘤的机会比正常人群高100-300 倍,4. 体重低、身材矮小，发育迟缓 5. 胃肠功能紊乱,26,感染,特点: 反复 严重(如败血症、脑膜炎) 持久(抑菌剂无效，需杀菌剂、联合、长疗程才有效，许多患儿需要持续使用抗菌药物预防感染。),共有的临床表现,27,感染的部位： 呼吸道、胃肠道、皮肤、全身（如败血症、脓毒血症、脑膜炎和骨关节感染） 以呼吸道最常见,感染的时间： 40的病例起病于1岁以内，另40 15岁，1556岁，仅5发病于成人。 T细胞缺陷和联合免疫缺陷生后不久发病, 抗体缺陷为主，因存母体抗体，6-12月后发病 成人期发病者多为CVID。,共有的临床表现,28,病原体与免疫缺陷病的相关性 抗体缺陷-G+菌化脓性感染 T细胞缺陷-病毒、真菌、结核和沙门菌属等细胞内病原体感染 补体成分缺陷-奈瑟菌属 中性粒细胞功能缺陷-金葡球菌 多重感染(可同时感染细菌、真菌、寄生虫、病毒、分支杆菌) 机会感染多(常发生低致病力的细菌感染如表皮葡球菌),原发性免疫缺陷病-临床表现,共有的临床表现,29,30,1.以抗体缺陷为主的免疫缺陷X-连锁无丙种球蛋白血症（Bruton 病）婴儿暂时性低丙种球蛋白血症选择性IgA缺乏症 2.联合免疫缺陷病严重联合免疫缺陷病（SCID） 3.伴其他典型表现的免疫缺陷病湿疹血小板减少伴免疫缺陷(WAS)胸腺发育不全(DiGeorge综合征)毛细血管扩张共济失调,几种常见原发性免疫缺陷病,31,Btk基因定位于Xq21.3-22，X性连锁遗传 男孩发病，4-12个月开始出现感染症状，半数10岁前死亡。 临床特征：反复、严重的细菌感染。易发生过敏性和自身免疫性疾病（SLE和类风湿关节炎等） 淋巴结、扁桃体很小或缺如，脾不能触及。 胸腺发育正常。终身IVIG治疗有效 口服脊灰活疫苗可引起瘫痪 直肠粘膜固有层、骨髓、淋巴结活检无浆细胞, 外周血缺乏B（CD19、CD20）细胞0.5%，外周血T细胞数量和功能正常， 缺乏抗体应答，不能产生特异性抗体 同族血凝素缺如 血清总Ig2g/L，IgM、IgG、IgA和IgE极低。,抗体缺陷病X连锁无丙种球蛋白血症（Bruton 病）,32,33,婴儿暂时性低丙种球蛋白血症 infant transient hypogammaglobulinemia,自限性疾病，以婴儿自己合成Ig时间推迟为特征。 （一）患病期间易患G+细菌所致的皮肤、肺、脑膜炎症和上感。 （二）产生免疫球蛋白能力生后9-18个月才开始出现，2-4岁达正常水平而自愈，不再复发。 （三）血清IgG2.5g/L，总Ig4.0g/L。 （四）注射白喉、破伤风类毒素，抗体产生不足。 （五）T细胞功能正常。 （六）直肠粘膜固有层、淋巴结活检可找到浆细胞，可与XLA相鉴别。,34,与婴儿暂时性低丙种球蛋白血症鉴别：,特征年龄 IgM IgG IgA 分子缺陷 B细胞 IgG替代?,XLA先天（6mo） 低 缺如/低 缺如/低 B细胞酪氨酸激酶 缺如/低 是,婴儿暂时性低丙球血症12岁 正常 低 正常 未明 存在 不,35,选择性IgA缺乏症 Selective IgA deficiency,最常见，属常染色体隐性遗传或显性遗传。 （一）本病可无症状，或常伴有反复呼吸道、肠道和泌尿道感染，病情多数较轻，亦可伴有过敏性疾病（哮喘过敏性鼻炎）和自身免疫病（SLE、类风湿）。大多能活到壮年或老年。 （二）只缺IgA，0.05g/L，但近来发现伴有反复呼吸道感染的选择性IgA缺乏症常合并IgG2、G4缺陷。 （三）T细胸功能正常。 本病禁用丙球、血制品，预后较好，有一部分可自然恢复。,36,是一组疾病，常染色体隐性遗传的SCID男女均可发病，而X性连锁遗传的SCID仅见于男性。 临床表现早期反复、严重霉菌，细菌和病毒感染 最常见的症状表现为难治性腹泻、肺炎和持续性霉菌感染（特别是鹅口疮） 有时新生儿期麻疹样皮疹可能是SCID的唯一症状，其原因可能与轻微移植物抗宿主反应（GVHR） 多在1岁内死于严重感染,严重联合免疫缺陷 （Severe combined immunodeficiency，SCID）,37,X-连锁严重联合免疫缺陷病,38,又称DiGeorge 综合征（1964年） 目前已知80%-90%的Digeorge综合征存在着染色体22q11的微基因缺失的一组疾病，称之为CATCH22综合征,（3）胸腺发育不全,39,CATCH 22（取共同的病损首位字母）,Cardiac defects Abnormal facies Thymus hypoplasia Cleft palate Hypocalcemia,心脏缺陷 面容异常 胸腺发育不良 腭裂 低血钙,40,胸腺发育不全,甲状旁腺发育不全,-咽弓发育不良,-咽弓发育不良,主要表现（四大临床症状）,T细胞减少,反复病毒感染,低钙血症,手足搐搦,心血管异常,法乐四联征和大血管异常,面颅发育异常,腭裂、人中短和低位耳等,41,胸腺发育不良伴先心病,6个月以内的婴儿看到胸腺阴影，一般在10g以上看不到阴影，多在4g以内预示胸腺发育不良,6各月，男婴，右心肥厚增大，肺动脉狭窄，胸腺发育不全,42,先天性胸腺发育不全（DiGeorge 综合症）,面部长、球形鼻尖、鼻唇沟短、鱼样嘴、小下颌、耳位低，耳廓发育不全,43,外周血淋巴细胞计数减少（1000个/mm3） CD3+T细胞减少明显 血清Ig正常或减少，而IgE 血钙 、血磷 、甲状旁腺素 皮肤迟发超敏反应（） X线胸片：胸腺影缺如,免疫学特征,44,伴其他典型表现的免疫缺陷病,1.湿疹血小板减少伴免疫缺陷 （WAS）X-连锁隐性遗传（Xp11.22) ，WASP基因突变 临床表现 出血倾向： 湿疹： 感染： 其他：恶性淋巴瘤、白血病,45,免疫缺陷合并其他重要特征 湿疹、血小板减少伴免疫缺陷(WAS)实验室检查 血小板减少、体积小、功能异常，但骨髓巨核细胞正常。 B细胞数量增多，淋巴细胞增殖反应和吞噬细胞趋化功能降低 血清IgM，同族血型凝集素明显低下或测不出，IgG正常或稍低。 ，IgA和IgE升高， T细胞数量明显减少，功能缺陷，迟发型皮肤超敏反应低下。,46,（5）共济失调毛细血管扩张症 ataxia telangiectasia（AT）,临床特点: 主要症状为共济失调、舞蹈样动作，眼结膜和皮肤毛细血管扩张，反复发生呼吸道感染，鼻窦炎、肺炎。常因严重感染或恶性肿瘤致死。 幼儿期起病，进行性发病。 迟发型皮肤超敏反应阴性，淋巴母细胞转化率。 Ig，抗体反应功能。,47,共济失调毛细血管扩张症患儿图片,眼部球结膜毛细血管扩张,48,免疫缺陷病的诊断思路 Diagnose approach,是否有免疫缺陷？ 原发性或继发性？ 持续性或暂时性？ 免疫系统缺陷的部位与程度？,49,（四）免疫缺陷病的诊断- 1.病史和体检,（2） 体检淋巴结和扁桃体发育情况 皮肤：皮疹、湿疹、毛细血管扩张 扁桃体、淋巴结、肝脾肿大 先天畸形：面容、先心病、 神经系统体征： （3） X线：胸腺,（1）病史发病年龄过去史：GVHR脐带脱落延迟感染史预防接种-疫苗病传染病史：麻疹和水痘母孕史及出生史 家族史：家谱调查,（4）相应的辅助检查-尤其是分子遗传学方法,50,2.实验室检查筛 查 *检 查特殊或研究性实验,51,原发性免疫缺陷病的筛查,52,B细胞检测 血清Ig量测定* 总Ig 4g/L, IgG 2 g/L提示缺陷 IgA 0.05-0.1g/L为缺乏 IgM 0.05-0.1g/L为缺乏 抗体检测* 天然抗体：抗A、抗B血型抗体（IgM） ASO：大于2岁的小儿抗“O”效价1：10提示抗体缺陷； 嗜异凝集素（IgG）： 抗体反应（白喉/破伤风疫苗） B细胞计数（CD19、CD20）,原发性免疫缺陷病-筛查,IgE增高见于某些吞噬细胞功能异常，特别是趋化功能缺陷。,53,T细胞检测 外周血淋巴细胞计数* 1.5X109/L提示T细胞减少， 迟发皮肤超敏反应* T细胞及其亚群数量检测（CD3、CD4、CD8） T细胞功能检测,原发性免疫缺陷病-筛查,54,吞噬作用检测 外周血中性粒细胞计数 1.0X109/L,中性粒细胞减少症 硝基四唑氮蓝染料(NBT)还原试验阴性提示酶缺乏,正常人刺激后90%。,原发性免疫缺陷病-筛查,55,补体检测 血清C3含量测定 总补体溶血力(CH50)测定正常值：50-100u/ml,原发性免疫缺陷病-筛查,X线检查：正常有胸腺影 基因诊断,56,PID的治疗原则：,保护性隔离，减少与感染原接触； 使用抗生素以预防或治疗细菌、真菌感染； 设法对缺陷的体液免疫进行替代疗法或细胞免疫进行免疫重建。,57,五.免疫缺陷病的治疗,2.替代疗法 -缺什么、补什么IVIG 血浆高效价特异性免疫血清球蛋白 白细胞、细胞因子、酶,1.一般治疗 预防和治疗感染保护性隔离预防用药 心理学支持： 细胞免疫缺陷者禁用活疫苗 防止GVHR 选择性IgA缺乏者禁输血和血制品,一般不做扁桃体和淋巴结切除术；脾切除术为禁忌；激素类药物慎用。,58,IVIG替代治疗 80%患儿伴有不同程度IgG或其他抗体缺乏 400mg/kg/月 原则上血清IgG水平应提高到5g/L以上 副作用为过敏性反应、血源性疾病 应用指征 绝对指征：无或低免疫球蛋白血症 相对指征：严重细菌性和病毒性感染 血浆 输注白细胞用于吞噬细胞缺陷伴严重感染 细胞因子、胸腺素、转移因子、IFN- 酶,59,3.免疫重建:T细胞、吞噬细胞 胎儿胸腺移植/胸腺上皮移植 干细胞移植: 胎肝移植 脐血干细胞移植 外周血干细胞移植 骨髓移植:同种异体同合子BMT（HLA型完全一致） 同种异体半合子BMT （HLA半匹配） 无关供体骨髓移植MUD,4.基因治疗-基因转化,60,B 细胞缺陷：IVIG T 细胞缺陷：胸腺素，造血干细胞移植 吞噬细胞功能缺陷：造血干细胞移植 补体缺陷：替补疗法 -血浆 基因治疗：ADA，SCID,不同免疫缺陷病的相应治疗,61,原发性免疫缺陷病的预防筛选检查在患者家族成员中进行。 遗传咨询:检出致病基因携带者，遗传学指导。 产前诊断:进行羊水细胞检查和胎儿性别鉴定。,62,一年中有8次以上中耳炎 一年中有2次以上严重鼻窦炎 一年中有2次以上肺炎 在非常见部位发生深部感染2次以上 反复发生深部皮肤或脏器感染 需要应用静注抗生素才能清除感染 非常见或条件性致病菌感染 家庭有PID病史者,原发性免疫缺陷病预警信号症状,Cooper MA, et al. primary immunodeficiencies. American Family Physician (http:/www.aafp.org/afp), 2003, 68(10): 2001-2008,63,生长发育仃滞 缺乏淋巴结或扁桃体 皮肤病变：毛细血管扩张、出血点、皮肤霉菌、红斑性狼疮样皮疹 共济失调 一岁以后出现的鹅口疮 口腔溃疡,原发性免疫缺陷病预警信号体征,Cooper MA, et al. primary immunodeficiencies. American Family Physician (http:/www.aafp.org/afp), 2003, 68(10): 2001-2008,64,