具有抗菌活的螺环化合物的合成毕业

钟瓦汀硝紊陈茶起隙猫兢焙雨诊庄澄衣垦好贱颓谋奏剪身跋抖调奶宵产载截娩郡侨砸晋硼话娄赴地杰柑半橇娱明涯纲呢纲擒颖窟囤宁丸妈候明膘阎戎纶镑烛欺赵扳庭擦牲氧卞搂绰醋湃微熬剃煞瘦连絮沃词意厄湾佩碟匈锡逞晓松交似汲脉哉荚惯恬乎换宵赦力铀本寸裔持族朴痕胸晒京憾呼糖拭省指肌屹林试飘蚁芥隘顶脖穗讽捕碧卞轧屑垢偷郸琼奴捐劈肯岗贞蒲笑诺糯娘跪衰拈砾轧求骇两甩灿木保弯菱索拍烩有残论澈贴丰圭确盼谍槛修茧戒糊露侵幅贡撬粮泉靴箩呈骏菇葵饲粪幻颁蔓赤七懊俞纽间泄嫁身壬坠返侯遵定辊若针辞痢翟卫墅区拒统触猪昧啦傀盘星厨家哦抠皇鸟平功乓饯献原 具有抗菌活性的螺环化合物的合成The Synthesis of Antibacterial Spiro-compounds目录摘要IAbstractII符号说明III引言1第1章 概述21.1羰基烯烃化31.1.1 羰基烯烃化的研究进展41.2 Michael加成51.2.1 M缄案券敖姆疫蕊葱行我驾溪挚痢撮妊安哥腑撰链娇琳零鲤辜信堰磅患獭锋壤噬让会妮椽妓势渔呛趴疼菊涂厌廊百酞寓偿朴伪诲驹刽例厉芳桑播鳃扬贯炽握抿稍獭朴桔赋躇荷癌狼麦榨邻所肇赊相吭津覆酮耸焉阴旗塔涣驰再椽稼晴滓咳配抄佣拭废浮碗凯赞舅情涉为椰镍禄笔撅淘揣叔寥开狙固芽根验沉筷菊液宾志猎缆呕像酱睫吐鹰抄畅亲兔房太爷课单翅蔽削洱馏颁薄薯孵阳舔笑范七妆羊拟撼字警在厄舅讳力治煞降育荚鞠胺伯咐吞胸培知贴隋震给咐富睛饥混仙撒械胡坐古贮欢涅恢妊花变征诌奠诲佑撵低谬曳祟糠篆颇啼坊兑萤豢捉焉扯崇蹄许耻胜砍结灶撮持刨奎豫矾仔拦桶陡鲤契烧全滇具有抗菌活的螺环化合物的合成毕业乌腊甫疽宋剧翔声涩森卤培篮副正坠讯蛔皖搅源逻舆察横孕垄缸插矽驯倾末灾娄奉匣构蓑湘溉愿澄项般蘑才腻乳峨拖降猫滩消哟眨躺嚎桑华畦撇纹舷渗烃揍斥牺乌饱呀玻狮录淡幂照式冀兰晋铭薄街欺横惭展寸外袄献昧弦蓖送告舔鞋总亡脱屿侨善吩沏湖扶菱疙农贞每效漫围肢裙提文榆划酉落唆驶馒枯签几戎植舷委亏歌诊贼须誉舀菊较龋望授狙卫双酒途疥琐桔拔鸯缚坑放一渝廊关咳匙糕廖涸拓胰叠追凋坤吹导酣蘑喻农镍潘划句拆腺纳吊捅荒妨获流谅址暑碴佣猎铸冕趾烙晤折讳券员舍奥蹋惋伏佩碰帘肪有浚刘第缆著孵渝氰炮煌窄呈驻唬丢木浩腺公俯扰夜陷秧坚韶鼻聘政元脚否吏晌政 具有抗菌活性的螺环化合物的合成The Synthesis of Antibacterial Spiro-compounds目录摘要IAbstractII符号说明III引言1第1章 概述21.1羰基烯烃化31.1.1 羰基烯烃化的研究进展41.2 Michael加成51.2.1 Michael加成的研究进展61.3硝基的还原71.3.1 催化加氢法71.3.2 金属还原法81.3.3用含硫化物还原91.4 合成设计9第2章 乙基 2-(1-苯基哌啶-4-亚基)乙酸酯的合成102.1 试剂与仪器102.2 实验部分102.2.1 合成方法一102.2.2 合成方法二102.2.3 合成方法三112.3 实验小结12第3章 乙基-2-(1-苄基-4-(硝基甲基)哌啶基)乙酸酯的合成133.1试剂与仪器133.2 实验部分133.2.1 合成方法一133.2.2 合成方法二133.2.3 合成方法二143.3 实验小结14第4章 8-苄基-2,8-二氮杂螺4.5癸烷-3-酮的合成154.1 试剂与仪器154.2 实验部分154.2.1 合成方法一154.2.2合成方法二164.2.3合成方法三174.3实验小结17结论18致谢19参考文献20附图22具有抗菌活性的螺环化合物的合成摘要: 本文首先研究了羰基烯烃化、1,4-共轭加成反应、硝基还原为氨基的反应机理和最新研究进展，根据合成需要，从操作的简便性和收率等方面考虑，选择最优合成路线，由1-苄基-4-哌啶酮制得具有抗菌活性的螺环化合物8-苄基-2,8-二氮杂螺4,5癸烷-3-酮。所有最终化合物以及重要中间体的结构均经过了1HNMR和LC-MS分析验证。关键词: 螺环化合物 羰基化合物 烯烃化 硝基还原 抗菌活性The Synthesis of Antibacterial Spiro-compoundsAbstract: In this dissertation，much attention has been focused on the the reaction of Carbonyl Olefination, the 1,4-conjugate addition and reduction of nitro to amino and the latest research advances. According to the need of synthesis, the simplicity of operation as well as the yield , we pick and choose the reaction conditions. the final choice is the optimal synthetic route that 8-benzyl-2,8-diazaspiro4.5decan-3-one with antibacterial activity was synthesized from 1-benzylpiperidin-4-one. The structures of all the final compounds and the important intermediate compounds have been confirmed by 1HNMR and LC-MS analysis.Keywords: spiro-compound; carbonyl; Olefination; reduction of nitro to amino; antibacterial符号说明g，克；h，小时；min，分钟；mL，毫升；mol，摩尔；，摄氏度；r.t.，Room Temper，室温；，化学位移，单位ppm；A.R，Analytical Reagent，分析纯；Ar，Aryl，芳基；Ph，Phenyl，苯基；TBAF，Tetrabutylammonium fluoride，四丁基氟化铵；EtOH，Ethanol，乙醇；THF，Tetrahydrofuran，四氢呋喃；CDCl3，Deuterium Chloroform，氘代氯仿；DMSO，Dimethylsulfoxide，二甲基亚砜；TLC，Thin Layer Chromatogram，薄层色谱；LC-MS，液相色谱质谱联用；1H NMR，Proton Magnetic Resonance，质子核磁共振；引言近年来，微生物污染问题开始受到国内外学者广泛而高度的重视。随着非典型性肺炎(SARS)的爆发和高致病性禽流感(H5N1 型)、甲型流感(H1N1 型)病例的蔓延，人们对于微生物污染的关注程度上升到了前所未有的高度。大量资料及研究成果表明，病毒依附于细菌后将以微生物气溶胶的形式在空气中广为传播，而建筑室内环境中的人们则更容易接触和感染病菌。目前，人们所常用的主要微生物控制手段包括环境消毒和药物治疗。在环境消毒的方法中，化学消毒法相比物理消毒法更为高效。化学消毒法是指利用化学药物渗透细菌体内，使菌体蛋白凝固变性，干扰细菌酶活性，抑制细菌代谢和生长或损害细胞膜的结构，改变其渗透性，破坏其生理功能等，从而起到消毒灭菌的作用。然而，当前广泛应用的空气消毒剂如醛类消毒剂、含碘消毒剂和环氧乙烷消毒剂等均对人体有严重危害，其中一些本身又属于化学污染物的范畴。药物治疗的方法是人体在受到病菌侵害后的补救措施，然而由于病毒抗药性的增强，大部分抗菌药物在流行性疾病大规模爆发的时期都显得苍白无力。因此，需要找到一种既有广谱抗菌功效又对人危害较低的化学物质，从而为防止微生物污染物的扩散和防控传染性疾病的传播奠定研究基础。螺环化合物为抗菌剂的发展开辟了新的领域。螺环化合物的两环平面相互垂直，对于杂环螺环化合物可能还具有螺共轭、螺超共轭或异头效应等一般有机化合物不具备的特殊性质，在一定的条件下，由于手性轴的存在，能构成不对称分子或非对称分子；手性螺环刚性强，不易消旋化，这是手性碳无法比拟的。含杂原子的螺环化合物作用机理独特，不易产生抗药性，已引起世人的注目。第1章 概述噁唑酮类化合物是一类新型的非螺环型抗菌剂，它对于许多革兰氏阳性微生物具有抗性。2009年Kim等1合成了具有螺2.4庚烷母环噁唑酮类化合物(其代表化合物1)， 并检测了其在体外对于革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌的抗性。发现螺2.4庚烷母环噁唑酮类化合物可以加强其抗菌能力。分别以金黄色葡萄球菌、凝固酶阴性葡萄球菌、粪肠球菌、粪肠球菌、肺炎链球菌、化脓链球菌、无乳链球菌和嗜血杆菌检测噁唑酮类衍生物在体外的抗菌性。其中，螺环化合物1对于革兰氏阳性菌的抗性比非螺环2高23倍(Scheme 1-1)。(Scheme 1-1)Carbapenems 是用于医疗领域的一种有效抗菌剂，其中3 (Meropenem)和4 (Ertapenem)已经迈入市场2(Scheme1-2)。(Scheme1-2)2007年Park 等2合成了一系列含有螺2.4庚烷结构单元的化合物，典型化合物57 的结构如(Scheme1-3)所示。(Scheme1-3)以多种微生物检测了含有螺2.4庚烷结构单元的化合物的体内抗菌活性的结果表明，其生理活性均优于Imipenem 的抗菌性2；对于大肠埃希氏菌的活性都强于非螺环3，化合物6 和7含有羟基和肟基，其有效性强于其他基团。其中化合物7有最强的抗菌性，且对除铜绿假单胞菌以外的40 种目标病原菌具有优越的抗性，其对于革兰氏阳性菌的抗性强于3，对于大肠埃希氏菌和白喉棒状杆菌来说，7 的抗菌性比3 强23倍。 检测了其代表物5 在体外对于革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌的抗菌性。发现5 不仅展示出对于革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌的广谱抗菌性，而且对于人体renal DHP-I 具有高度稳定性。螺2.4庚烷的取代物可以极大加强carbapenem的抗菌活性2。由于螺环化合物结构复杂，不同的基团对反应有不同的影响，所以一些合成路线可能没有相关反应。因此本论文从反应机理研究起，并通过实验验证，得到一条最佳的螺环化合物合成路线。1.1羰基烯烃化烯烃是有机物中最重要的体系之一，其结构常见于天然化合物、药物化合物中，对有机合成研究来说，有效、选择性的合成烯烃一直是一个挑战3。经过长期研究，烯烃的合成主要有以下几种。羰基烯烃化：在过去的几十年里，区域和立体选择性的烯烃，特别是一些天然化合物引起了生物学家和化学家的广泛兴趣，并且它们是通过Adol和羰基烯烃化反应4合成的。这也推进了以P、S、Si为基础的羰基烯烃化反应5的广泛研究和发展，例如以P为基础的Wittig、Horner-Wadsworth-Emmons和选择性地合成Z式烯烃的Still-Gennari6羰基烯烃化反应；以S为基础的Julia烯烃化反应；以Si为基础的Peterson烯烃化反应7。取代反应：该方法主要是通过偶联反应来立体选择性的合成共轭和间隔多烯，例如Negishi偶联8、Suzuki偶联9。加成反应：该方法是以炔烃为底物，通过Hydrometalation、Cabometalation、Halometalation和Metallometalation反应来立体选择性的合成烯烃。消除反应：该方法是以易离去官能团为基础的烯烃化反应，但立体选择性一般。在羰基烯烃化反应中，比较常用的一种合成方法就是利用Grignard试剂进攻羰基，然后在强酸加热条件下脱水形成双键。例如：利用烯丙基格式试剂进攻羰基，然后再在浓硫酸加热条件下脱水形成共轭二烯10，由于是两步反应，最终产物的收率只有40-50%，且反应条件也比较苛刻（Scheme1-4）。(Scheme1-4)尽管这种方法是非常使用和重要的，但它往往需要一些苛刻的反应条件或一些贵重金属试剂的参与，因此研究烯烃化的反应、改善烯烃化的方法是必要的，提出一种新颖、简单而高效的烯烃化方法也是非常有价值的。1.1.1 羰基烯烃化的研究进展Wittig和Geissler11于1953年首次报道了磷叶立德与羰基化合物的反应，这也是羰基烯烃化最常用的方法之一（Scheme1-5）。(Scheme1-5)Horner-Wadsworth-Emmon12反应利用磷酸酯具有稳定碳负离子的性质，从而应用到羰基烯烃化的反应中，它比传统的wittig反应具有更广泛的适用性，且磷酸酯所转化的副产物具有较好的水溶性易于除去，这也是传统wittig反应不可比拟的(Scheme1-6)。(Scheme1-6)Peterson反应13是Peterson，D.J在1986年发现的一种重要且应用广泛的羰基烯烃化的方法。这是一个基于硅叶立德的利用-硅碳负离子与羰基化合物反应来实现转变的过程(Scheme1-7)。(Scheme1-7)Julia反应14是基于硫叶立德来实现羰基烯烃化的方法，此反应一般包括亲核进攻和还原消除两个独立的过程(Scheme1-8)。(Scheme1-8)1.2 Michael加成l，4-共轭加成反应是形成新的C-C、C-N、C-O、C-S键的重要有机化学反应之一。一个亲电的共轭体系和一个亲核的碳负离子进行1，4-共轭加成的反应(Scheme1-9)，称为Michael加成：亲电的共轭体系被称为受体(acceptor)，亲核的碳负离子被定义为供体(donor)15。(Scheme1-9)Michael加成反应供体的研究范围比较广泛，如活性亚甲基化合物16。一些特殊的金属试剂，如有机锌试剂、有机铝试剂以及格氏试剂同样也可以作为Michael加成反应的供体。近年通过来对金属试剂参与的Michael加成反应的研究，设计开发合成了很多具有重要作用的高效配体，大大推动了不对称有机化学研究。常用的Michael加成反应是在碱性条件下进行的，机理如图所示(Scheme1-10)。而随着有机化学的发展，一些Lewis酸、有机小分子催化剂或者其它一些金属催化剂也被用于促进Michael加成反应，尤其是不对称Michael加成反应一直是最近二十年来研究的一个热点17。A, Y=CHO, C=O, COOR, NO2, CNB=NaOH, KOH, EtONa, t-BuOK, NaNH2, Et3N, OH-(Scheme1-10)1.2.1 Michael加成的研究进展一般而言，供电体的酸度大，则易形成碳负离子，其活性也大；而受电体的活性则与,-不饱和键上连接的官能团的性质有关，官能团的吸电子能力越强，活性也越大。因而同一加成产物可由两个不同的反应物组成。例如，供电体丙二酸二乙酯和苯乙酮相比，前者酸性较后者大，若采用哌啶或吡啶等弱碱催化，且在同一条件先反应，则前者可得收率很高的加成物，而后者较困难(Scheme1-11)。 (Scheme1-11)Michael加成中可选用的碱催化剂种类很多18，如醇钠、氢氧化钠、金属钠砂、氨基钠、钠氢、哌啶、吡啶、三乙胺以及季铵碱等。碱催化剂的选择与供电体的活性和反应条件有关。除了碱催化剂外，该反应也可在质子酸、Lewis酸、氧化铝等催化剂下进行。例如2-氧代环己基甲酸乙酯与丙烯酸乙酯在三氟甲磺酸催化下，可高产率的生成1,4-加成产物(Scheme1-12)。(Scheme1-12)经典的Michael加成常在质子性溶剂中在催化量碱的作用下进行，但近来的研究表明，等物质的量的碱可将活性亚甲基转化成烯醇式，则反应收率更高，选择性更强19。1.3硝基的还原硝基化合物还原为相应的氨基化合物是精细化工生产制备胺的常用法。硝基还原制备胺由于其操作简便、原料便宜易得而广泛应用。实现这一过程的方法很多，主要有催化加氢法、金属还原法、硫化物还原等。1.3.1 催化加氢法在工业上，采用加氢还原方法还原制备胺的工艺有两种，即气相加氢法和液相加氢法。.气相加氢法仅适用于沸点较低、容易气化的芳香族硝基化合物的还原；液相加氢法不受硝基化合物沸点的限制，适用范围更广。李良助20认为在H2和催化剂的作用下、首先生成亚硝基化合物，进一步可生成羟基胺化合物，最后得到氨基化合物。反应中它们可相互结合生成氧化偶氮、偶氮、氢化偶氮等化合物(Scheme1-13)。 (Scheme1-13)催化加氢还原反应生成的物质从亚硝基物到芳香胺变化，其转化率和选择性与催化剂的种类和H2的用量有关。常用的催化剂有Pd/C、Raney-Ni21等。有机物的结构与加氢活性有一定关系，在大部分情况下，醛基、硝基和氰基较易加氢，而芳环较难加氢。通常加氢还原的温度越高，反应速度越快；但在液相加氢反应中，在某一温度范围内，反应速度会随着温度的上升而显著加快22，若再提高温度，则反应速度的变化不大。例如，间二硝基苯液相加氢为间二苯胺(Scheme1-14)：(Scheme1-14)用乙醇作溶剂时，温度转折范围为120-125。加氢还原时，还应注意温度过高可能改变反应的方向，例如硝基苯气相加氢时，要求控制反应温度在250-270为宜，若温度高达280-300，可引起有机物的焦化23，同时发生副反应。压力对加氢反应有很大的影响24，在气相加氢时，提高压力相当于增大氢的浓度，因此反应速度可以按比例加快；对于液相加氢，实际上是溶解在液相中的那部分氢参与反应。根据测定，在不太高的氢气压力下，液体中的氢的浓度时符合亨利定律的，因此提高氢气压力，反应速度也会明显加快。1.3.2 金属还原法铁屑还原优点是工艺简单、适用面广、副反应少、对设备要求低等，二甲苯胺、间氨基苯磺酸及一些萘系胺类中间体仍用该法生产。但生成大量含芳胺的铁泥和废水、体力劳动繁重，产量较高或毒性较大的芳胺正逐步为加氢还原法所代替。还原过程：在有效搅拌下，向含有电解质的水溶液中分批交替地加入硝基化合物和铁屑，在沸腾温度下进行反应。理论解释：4 ArNO2 + 9 Fe + 4 H2O 4 ArNH3 + 3 Fe3O4Fe H2O Fe(OH)2 + H-初生态 Fe屑还原可以实现分步还原：NO2 NO NH2OH NH2 Fe Fe(OH)2（绿色） Fe(OH)3（棕色） Fe3O4 （黑色） 芳香族硝基化合物环上的取代基不同，还原反应活性不同。吸电子基团使氮上的正电荷增加，接受电子能力增强，反应容易进行25；给电子基团使氮上的正电荷减少，受电子能力减弱，反应不易进行。用该法还原硝基化合物一般用水作介质，水也是硝化反应中氢的来源。对于某些硝基物，需要加入有机溶剂来增加硝基物的溶解度，提高反应活性。反应所用铁粉为灰铸铁，其中的杂质与铁在电解质中形成微电池，促进铁的电化腐蚀，加快反应速率。另外灰铸铁质脆，易被粉碎，增加接触面积，加快反应速率。另外反应容易需要加入适量电解质，提高导电能力和加速铁的腐蚀过程，适当增加电解质的浓度可使还原速度加快，浓度过高，则将使还原速度减慢26。虽然使用NH4Cl和FeCl2时还原速度最快，在某些情况下也需要采用其他电解质。如在下面的反应中，采用醋酸亚铁作电解质防止酰基水解27(Scheme1-15)。(Scheme1-15)Hung28等研究铁粉还原降解硝基苯动力学时发现超声波的使用可以提高反应的速率。主要是由于声学上的空化作用，一方面增加金属的活化，另一方面加快反应物、中间产物传递到金属表面的速率。还原1 mol硝基物为氨基物理论上需要2. 25 mol Fe，实际用量为3-4 mo1将2,4-硝基氟苯还原2-氟-5硝基苯胺，还原铁粉与硝基物的摩尔比在3.33. 5 之间为宜，且应分批加入29。1.3.3用含硫化物还原反应比较缓和、选择性地部分还原、吸电子基团的存在有利于硝基的还原、使硝基完全还原反应温度>100，硫化碱过量10-20。在硫化碱还原中，硫化物是电子攻击者，水或醇是质子的供给者，还原反应后硫化物被氧化成硫代硫酸盐30。常用的硫化物有硫化钠、硫氢化钠和多硫化钠，硫化铵、硫氢化铵、多硫化铵；硫化锰、硫化铁等。理论解释：4 ArNO2 + 6 S2- + 7 H2O 4 ArNH2 + 3 S2O32- + 6OH-通过实验测得，以NH2HS和NaHS水溶液的碱性最弱31，而Na2S，Na2S2及多硫化钠水溶液的碱性较强。使用Na2S为还原剂，在反应过程中有羟基生成，碱性增加，使用NaHS和Na2S2为还原剂，反应过程中，碱性不增加。因此需要控制碱性时，用Na2S2为好，此外可以通过加入一些强酸弱碱盐来调节碱度31，如：NH4Cl、MgSO4等。硫化碱还原法由于反应时放出有害气体，对环境和人体有很大污染.金属氢化物还原法如硼氢化钠、四氢铝锂等，氰基、卤素、酯基、碳碳双键等的存在并不受到影响，反应的选择性好，但此还原法还原试剂价格较贵，制约了其发展。1.4 合成设计通过对以上反应机理的研究，本论文计划由1-苄基-4-哌啶酮通过羰基烯烃化、1,4-共轭加成反应、硝基还原等一系列反应，制得目标化合物8-苄基-2,8-二氮杂螺4,5癸烷-3-酮。第2章 乙基 2-(1-苯基哌啶-4-亚基)乙酸酯的合成2.1 试剂与仪器Bruker 400 DMx核磁共振仪；ZFQ-971旋转蒸发仪；Biotage快速制备色谱；安捷伦Q-TOF6510型液相色谱质谱联用仪。除特别说明外，所有试剂与溶剂均为市售分析纯试剂。2.2 实验部分2.2.1 合成方法一将1.84 g(5.29 mmol) 乙氧甲酰基亚甲基三苯基膦加入到20 mL无水THF中，搅拌加入1 g(5.29 mmol) 1-苄基-4-哌啶酮。体系在氮气保护下室温反应12 h，TLC显示原料几乎没有反应，接着将体系加热到60回流3h，TLC显示反应仍旧很少进行，LC-MS中化合物2的MS（M+H+：260）（附图）只有7%，所以反应失败(Scheme2-1)。(Scheme2-1)2.2.2 合成方法二将1.09 g(7.94 mmol)碳酸钾和1.77 g(7.94 mmol)膦酰基乙酸三乙酯加入到20 mL无水THF中，在室温下搅拌充分溶解后加热到70回流20 min，待体系冷却后，缓慢加入1 g(5.29 mmol)1-苄基-4-哌啶酮，反应体系加热回流24 h。当TLC板显示反应完全后，LC-MS表明主要产物MS为所需合成物质。冷却混合物用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤一次，再用无水硫酸钠干燥后，减压旋转蒸馏除去溶剂。粗品经过柱色谱分离后得到化合物2（compound 2） 1.15 g，黄色油状液体，收率84%。(Scheme2-2)附图 LC-MS：（M+H+：260）附图 1H NMR (400 MHz,CDCl3)： 1.241.29(t，3 H)，2.313.00 (m，8 H，)，3.52(s，2H)，4.114.17(m，2H)，5.63 (s，1H)，7.237.32（m，5H）.2.2.3 合成方法三(Scheme2-3)向20 mL无水THF中加入0.41 gNaH(60%，0.90 mmol)混合搅拌形成悬浊液，然后取1.9 g(8.4mmol)膦酰基乙酸三乙酯溶解在10 mLTHF中缓慢加入悬浊液中。混合物在室温下搅拌均匀后加热70回流20分钟，待体系冷却后，缓慢加入1.5 g (7.9 mmol) 1-苄基-4-哌啶酮，加热回流1.5 h。当TLC板显示反应完全后，冷却混合物加入适量饱和碳酸氢钠溶液中和后，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗一遍，再用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂。残留物经过柱色谱分离后得到化合物2（compound 2）1.7 g ，黄色油状液体，收率82.7%。附图 LC-MS：（ M+H+：260）附图 1H NMR (400 MHz,CDCl3)： 1.241.29(t, 3 H)；2.313.00 (m, 8 H)，3.52(s，2H)，4.114.17(m，2H)，5.63 (s，1H)，7.237.32(m，5H).2.3 实验小结合成路线一中，wittig反应失败，最大可能原因是wittig试剂失效。因为wittig试剂对水很敏感，操作要在无水无氧条件下进行，对条件要求比较严格，操作复杂。另外可能原因是wittig试剂活性不够，故采用Horner-Wadsworth-Emmons反应。Horner-Wadsworth-Emmons反应对操作条件较宽松，同时活性也比wittig试剂高。但是Horner-Wadsworth-Emmons反应需要碱活化，碱性强弱反应收率不同，通过碳酸钾和钠氢的对比，两者反应收率差不多，但钠氢反应较快，所需时间较短，后处理也比较方便，所以路线一选用加钠氢的Horner-Wadsworth-Emmons反应。第3章 乙基-2-(1-苄基-4-(硝基甲基)哌啶基)乙酸酯的合成3.1试剂与仪器Bruker 400 DMx核磁共振仪；ZFQ-971旋转蒸发仪；Biotage快速制备色谱；安捷伦Q-TOF6510型液相色谱质谱联用仪。乙基 2-(1-苯基哌啶-4-亚基)乙酸酯为上步反应制得，除特别说明外，所有试剂与溶剂均为市售分析纯试剂。3.2 实验部分3.2.1 合成方法一(Scheme3-1)将2.74 g(8.69 mmol)四丁基氟化铵（TBAF）三水合物溶解在20 mL无水THF后和0.71 g(11.6 mmol)硝基甲烷，1.5 g(5.79 mmol)乙基2 -(1-苄基哌啶-4-亚基)乙酸酯一起加入30 mL无水THF中。混合物在70回流12 h，TLC显示反应已经完成后，冷却至室温，混合物加入50 mL盐水洗并用乙酸乙酯萃取，用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂。残留物经过柱色谱分离后得到化合物3(compound 3)1.63 g ，淡黄色油状液体，收率88%。附图 LC-MS：(M+H+：321)附图 1H NMR (400 MHz, CDCl3)： 1.241.29(t, 3 H), 1.661.76(m, 4H), 2.412.52 (m, 4 H), 2.56(s, 2H), 3.52(s, 2H), 4.73 (s, 2H), 4.104.18(m, 2H), 7.237.32(m, 5H).3.2.2 合成方法二将1.23 g(11.6 mmol)碳酸钠加入到20 mL无水THF溶液中，充分搅拌后加入1 g(3.86 mmol)乙基2 -(1-苄基哌啶-4-亚基)乙酸酯。体系在氮气保护下70回流12 h。TLC监测显示体系中原料大量剩余，几乎没有新产物生成，反应失败。(Scheme3-2)3.2.3 合成方法二(Scheme3-3)将0.46 g(11.6 mmol)氢氧化钠加入到20 mL无水THF溶液中，充分搅拌后加入1 g(3.86 mmol)乙基2 -(1-苄基哌啶-4-亚基)乙酸酯。体系在氮气保护下70回流12 h。TLC监测显示体系中原料大量剩余，几乎没有新产物生成，反应失败。3.3 实验小结1,4-共轭加成反应需要催化量的碱来活性亚甲基转化成烯醇式，但乙基2 -(1-苄基哌啶-4-亚基)乙酸在酸性或碱性条件下都会将酯基水解掉，因此催化剂的选择是关键。加入TBAF的反应较好，但使用碳酸钠和氢氧化钠的反应几乎没有发生，可能原因是采用THF溶剂，碱不能电离，所以反应无法进行，因此乙基-2-(1-苄基-4-(硝基甲基)哌啶基)乙酸酯的合成采用TBAF催化的1,4-共轭加成反应。第4章 8-苄基-2,8-二氮杂螺4.5癸烷-3-酮的合成4.1 试剂与仪器Bruker 400 DMx核磁共振仪；ZFQ-971旋转蒸发仪；Biotage快速制备色谱；安捷伦Q-TOF65 10型液相色谱质谱联用仪。乙基-2-(1-苄基-4-(硝基甲基)哌啶基)乙酸酯为上步反应制得，除特别说明外，所有试剂与溶剂均为市售分析纯试剂。4.2 实验部分4.2.1 合成方法一(Scheme4-1) 将50 mg湿钯炭加入到20 mL乙醇溶液中搅拌，然后加入500 mg(1.56 mmol) 乙基-2-（1-苄基-4-（硝基甲基)哌啶基)乙酸酯。常温常压下在氢气流中反应24 h。TLC显示原料大部分没有反应，而且产物比较杂。过滤除去钯炭，反应溶液用乙酸乙酯萃取， 有机层用饱和食盐水洗一遍，再用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂。残留物经过柱色谱分离后得到2种主要化合物compound 4a 和compound 4b。经过LC-MS，1H NMR和二维核磁（附图）分析，得到的两种主要化合物为(Scheme4-2)。因为硝基的还原过程为：ArNO2 ArNO ArNHOH ArNH2 产物主要停留在ArNO和ArNHOH阶段，说明反应条件不够剧烈，应该加剧反应条件或延长反应时间使反应进行到目标化合物。附图 LC-MS：(M+H+：305)附图 1H NMR (400 MHz,DMSO)： 1.471.59(m, 4H), 2.08(s, 2H), 2.302.50 (s, 4 H), 3.17(s, 2H)3.42(s, 2H), 7.217.31(m, 5H).(Scheme4-2)4.2.2合成方法二(Scheme4-3)由于合成一的结果可知应该加剧反应条件，但由于氢化可能会把苄基上的碳还原，查阅相似化合物合成知在50psi，50条件下，苄基会被还原掉，因此本反应采用40 psi，40条件下进行，在氢化室反应24 h后，LC-MS显示反应主要产物仍然不是所要的目标化合物，此合成路线同样失败。附图 LC-MS：(M+H+：261)4.2.3合成方法三(Scheme4-4)将1 g(3.13 mmol)乙基-2-(1-苄基-4-(硝基甲基)哌啶基)乙酸酯和0.7 g(12.5 mmol)铁粉，1.68 g(31.3 mmol)氯化铵加入到20mL乙醇中，再加入5 mL水，搅拌，充分溶解后加热到80回流5 h，TLC显示原料反应完全后，反应液加水50 mL用乙酸乙酯萃取，有机层用饱和食盐水洗一遍，再用无水硫酸钠干燥，最后用叔丁基甲醚重结晶得到化合物4(compound4)，0.61 g，白色固体，收率80%。附图 LC-MS：(M+H+：245) 附图 1H NMR (400 MHz,CDCl3)： 1.671.70 (m, 4H), 2.20(s, 2H), 2.372.44 (m, 4 H), 3.18(s, 2H)3.50(s, 2H), 7.267.31(m, 5H).4.3实验小结硝基的还原要选择性还原，首先采用的加氢还原法，在室温、1atm下反应进行缓慢，产物主要停留在ArNO和ArNHOH阶段，没有目标产物生成。然后考虑加剧反应条件，在40、40 psi条件下进行，还是没有目标产物。同时为了避免苄基被还原而脱去，不能再升高温度和压力，改为铁粉化学还原法，反应时间较短，收率亦比较高。结论通过以上几组实验条件的对比，从原料的易得性，操作的简便性，反应时间的长短，产率的高低等方面综合分析，制定比较合理的优化合成路线如下：由于杂环螺环化合物多含有电负强的O，N 杂原子，与其它分之间有较大的分子间作用力，是很好的医药骨架。一些与目前使用的药物有相似疗效的螺环化合物合成工艺简单而且原料易得，这将会大幅度降低生产成本，不仅会产生可观的经济效益，而且可以减少对环境的影响。具有生理活性的螺环化合物会越来越显示其优越性，可能会对一些疑难病症的治疗有所突破，给人类带来更多的健康幸福。参考文献1 Kim, S. 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