肝癌的筛查和诊断

肝癌的筛查和诊断张照杰 杨长青同济大学附属同济医院 （上海200065）关键词：肝硬化、CT、MRI、筛查、腹部超声摘 要：肝癌的早期诊断是可行的，因为肝癌的发生发展背景是众所周知的、易识别的和可避免的潜在环境危险因素。根据美国肝脏病研究协会(AASLD)和欧洲肝脏研究协会(EASL)的指南，肝硬化患者和慢性病毒性肝炎患者为主要的监测对象，每6月或12月复查一次腹部超声。监测期间如发现肝硬化患者2cm的肝内结节，结合增强超声、增强CT、钆对比增强-MRI任何一项影像学检查阳性，诊断肝癌的可能性很大。肝癌表现为增强的动脉血管化，随后表现为显象末期的增强低密度(冲洗征) 。如肝内结节2cm，联合2种影像学检查也可以确定肝癌的诊断，但是其敏感性不高(33%)。对于影像学检查阴性的肝内结节则需要进一步行超声引导下的肝穿刺或每3个月的增强影像学随访，直到最终明确诊断。监测的成本效益取决于很多因素，如肝癌的发病率、诊断试验的成本和准确性、治疗措施的成本和效果。 肝癌是一类特殊的疾病，因为其发生发展中的背景是可识别的和可潜在预防的环境危险因素。监测可以提高小肝癌的检出及治疗，随着诊断试验和回馈制度的标准化，它们已经成为肝癌患者的护理标准。EASL专家组在2001年制订的指南已经被AASLD在2005年制订的新指南所取代。 肝癌的监测是可行的，因为目标人群是易于识别的，所采用的检测方法(腹部超声)使用方便，易于被人们接受，且有较高的诊断准确率。诊断试验和回馈制度已经标准化，而且早期癌症的定义也包含其适合于根治的含义。在过去的几十年里，关于早期肝癌的定义，包含极早期肿瘤的概念，它是指2cm边缘模糊的结节，增强对比影像表现为血管减少。这种肿瘤比小肝癌预后好，后者边界清晰，增强显象示血管增多，病理示组织浸润。监测人群肝硬化患者和乙肝病毒携带者为主要监测的目标人群(如表1)。全世界范围内，肝硬化是肝癌的首要病因，且疾病的严重程度与癌变风险呈平行相关。病毒相关肝硬化进展为肝癌的年癌变率约为3%，然而不同的区域有一定的差异，如在欧洲为1.5%-2%，而在亚洲为3%-8%。如HBV携带者合并黄曲霉素B1感染、HCV携带者合并饮酒、铁、超重等致癌因素时会加速肝癌的进展。在许多发达国家，糖尿病和非酒精性脂肪肝已经成为非HBV、HCV患者发生隐源性肝硬化及肝癌的重要危险因素。尽量在表达细胞增殖或细胞发育不良的组织病理学标志物增加的肝脏，肝硬化到肝癌的转变加速，但对于风险增加的组织标志物阳性患者，筛查不应该受到限制，直到这项策略的成本效益被证明 。表1. AASLD、EASL、JSH推荐的监测人群 目标人群指南 HBV or HCV 肝硬化EASL2001 HBV:未指定 Child-Pugh A and B HCV:向肝硬化组织学转变 Child-Pugh C 且肝移植可行AASLD2005 HBV:所有肝硬化患者 各种病因 无肝硬化者： A1AT、AIH、NASH ALT+DNA+特殊种族特殊人群JSH2008 高危 极高危：HBV/HCV 增加危险：性别、年龄、饮酒 注：AASLD,美国肝脏病研究协会；A1AT，1-抗胰蛋白酶；AIH，自身免疫性肝炎；LT，肝移植；ALT，谷丙转氨酶；NASH，非酒精性脂肪肝 在非洲和亚洲人群中，年龄分层后的特殊人群也应开始监测，因为这些人群过早的家族内感染HBV，使他们比其它人群发生肝癌风险的年龄更早。理论上，通过患者分层、临床和组织学评分，监测程序能够得到改善，但这项策略的成本效益还未知。结合患者年龄、性别、AFP水平，根据发生肿瘤危险程度可将代偿期肝硬化患者分为几类。最低危组：(年发生率为1.5%)包括AFP正常，年龄小于53岁的女性年轻患者，区别于高AFP水平、高癌变风险(10%)且年龄大于53岁的年老男性患者。在西班牙，按疾病病因和严重程度(细胞发育不良队外)相似的标准监测4年，识别出具有高风险的患者(30.1%)和低风险患者(2.3%)。那些有严重合并病的患者和进展期肝脏(Child-Pugh C级)患者不符合根治标准，不属于监测范围。此外，那些年龄小于30岁或大于70岁的患者也不在此监测范围，因为年轻人群患癌风险较低，而年纪大患者诊断为肝癌后无显著的受益。然而这些选择标准并不是基于证据的，不能适用于所有的地理区域。更重要的是，根据危险度的患者分层并不能决定他们是否进入监测人群，因为肿瘤生长速率是唯一影响筛查结果的可变因素。监测策略 超声是筛查的首先检查，因为它有足够的敏感性、特异性、阳性及阴性预测价值。基于肿瘤体积倍长时间的研究，西方多数专家认为6个月是超声筛查的最佳理想间隔，而在远东，则主要采用3个月的筛查间隔。在法国，一项在酒精性肝硬化和HCV肝硬化患者中进行的多中心研究表明，增加每3个月1次的超声检查频率，并不能增加筛查的准确率，相反会增加假阳性患者的治疗费用。 血清AFP不再被AASLD和EASL推荐作为筛查的指标，因为其在慢性肝脏疾病中有很高的假阳性和假阴性。其它血清标志物如脱羧基凝血酶原、糖基化AFP能否作为肝癌的监测指标仍有争议。反馈制度监测中发现肝内结节的肝硬化患者，可以通过影像学技术诊断肝癌，而不必需要组织病理学检查(如表2)。CT、MRI、增强对比超声可以实现些这个目的，表现为结节在动脉期增强，随后的静脉晚期出现冲洗现象。然而放射诊断的准确性与肿瘤大小相关，对于大于2 cm的肝内结节，三者任一阳性即可诊断肝癌，而5-20mm结节即使联合2种影像学检查仍约有2/3的患者会漏诊。表2. EASL、AASLD指南中肝癌的放射学诊断影像学技术 增强超声、增强螺旋CT 、钆对比增强MRI 1-2cm结节 二种影像学技术表现为结节在动脉期增强，门脉期冲洗现象2cm结节 任一影像学检查阳性预期结果验证 89名有5-20mm结节的患者 敏感性 33% 特异性 100% 阳性预测价值 100% 阴性预测价值 42% 影像学检查不能明确诊断的肝内结节需要进一步行肝穿刺组织病理学检查或者每3个月1 次的增强超声密切随访监测。当出现动-静脉分流、混合型肝细胞巨大再生结节时，肝癌的影像学诊断会出现假阳性结果。目前，混合型巨大结节可以通过显微镜下是否有间质浸润的形态学标准与早期肿瘤鉴别。结节的基因档案如磷脂酰肌醇聚糖-3的免疫染色及结构、功能分析也可以区别巨大结节和肿瘤。监测极早期肿瘤时，影像学检查阴性的肝内结节也是一个问题，大约占所有1-2cm肝癌结节中20%的。筛查可以减少肝脏疾病相关的死亡率么？ 和20世纪80年代极少数患者能诊断为小肝癌相比，过去的5年期间约2/3的患者被诊断为TNMI/II期肿瘤。在一项554名AASLD成员的全国性调查中，应答者中的绝大多数表示，他们常规筛查肝硬化患者使用超声检查。 在阿拉斯加州HBV携带者中进行的半年一次的AFP监测研究中，发现了这些人群中40%可根治的肝癌。这证明监测是有益的，因为在未监测AFP前这个州的肝癌死亡率为100%，平均生存期为3个月。在上海对慢性肝炎及其它有肝癌风险的患者中进行的一项随机对照试验中，每隔6个月监测一次腹部超声和AFP，结果发现，与对照组相比监测可以减少死亡率(131.5/83.2每100000人)。然而此项研究设计和操作上有一定的局限性，如：肝硬化患者所占全部人群的比例未知、移植未包括在基本治疗措施中、调查人群的顺应性非最佳(如表3)。表3. 基于人群进行的肝癌监查：肝癌早期诊断的重要性结果筛查组(pp*yr=38444)对照组(pp*yr=41077)发生肝癌例数8667早期癌390总发生率(每100000)比率(95% CI)223.71.37(0.99,1.89)163.1肝癌死亡 死亡数 总死亡率(每100000)比率(95% CI)3283.054131.5CI：可信区间通过监测，肝硬化发生肝癌的肝脏特异性死亡率降低，可能是由于检测和治疗措施都提高的结果。在对监测发现的112名肝癌患者再分析发现，那些被当做肝癌治疗的患者在随后5年监测中较前生存率更高(90 vs55%，P=0.0009)(如表4)。表4. 基于临床的447名肝硬化患者的肝癌监测：精选治疗对改善肝病死亡率的重要性结 果1987-19911992-19961997-2001P无肝癌523723肝癌大小(cm) 3.7(1.5-8)3.0(1.5-6.0)2.2(1.4-3.1)0.02根治率(%)2838430.02治疗后死亡率342850.024未治疗死亡率总死亡率6945100379210NS0.0009生存期的延长主要归功于治疗病人死亡率的显著下降，这得益于根治治疗和选择性实施外科手术或消融治疗的更广泛应用。从1989年到1998年期间，在台湾对3345名肝癌患者最后5年的研究发现，生存期显著延长，仅小部分(34%)归功于医疗处理的提高，而大部分(66%)则归功于早期监测。对肝硬化患者的监测是否合算？ 影响治疗结果的因素，如患者的依从性、异质性、肝病的病因及治疗有效性等对监测的成本效益都有一定影响。患者的依从性是影响监测的一个重要因素，在欧洲和日本约1-15%的患者不能完全遵循监测计划，而在上海进行的研究中高达58%。肿瘤自然史的异质性也是影响成本效益的一个重要因素，发生肝癌的年风险率从HBV患者的1%到HCV代偿期肝硬化的5%-8%不等。肝癌筛查的成本与其发病率成反比，当肝癌发病率1.5%时筛查是有价值的。然而，基于人群的筛查对年发病率1.5%的人群进行研究发现，较低的监测的效价比与大量肝功能正常的目标人群相抵触。与基于临床的监测研究相比，这些人群有更多机会接受根治治疗。最后，一项监测的成本效益主要取决于治疗的结果，像上海研究缺乏肝移植治疗，故不能预测西方监测的成本效益。因为在西方，肝移植作为小肝癌和有条件的肝硬化患者的首选治疗。缺少随机试验，决策分析(Markov 模型)可以提供评估这些人群中肝癌监测成本效益的最好方法。成本效益比代表挽救的生命年成本，与成本效用比不同，后者指的是每个生命质量调整年(QALY)的成本。当成本效用比小于50000美元*QALY时，监测的成本效益才认为是值得的(表5)。表5. Markov决策分析模型刺激监测的成本效用比研究肝硬化病因增加的成本效用比(US/QALY)前提条件Sarasin et al. 1996混合型4823960% 手术切除后3年生存期Everson et al.2000混合型350002.5% HCC X年Saab et al. 2003等待表74000Argudas et al. 2003 HCV2668950岁等待原位肝移植Lin et al. 2004Patel et al. 2005Thompson Coon et al.Anderson et al. HCVHCV混合型737892610046700504003090030700肝炎 ；切除尸体肝移植活供体肝移植大多数酒精相关超声注：当自愿支付50000/QALY时，监测的成本效益才认为是值得的。结论 在日本和欧洲，因筛查可以提高肝癌患者的治疗效果，所以已经成为肝癌高危人群的监护标准。而且，诊断为早癌患者和进展期癌患者间治疗结果的差异更支持肝癌筛查的必要性。 由于筛查仅限于在医院和门诊实施，为了更好地扩大其应用范围，需要探索一些具有高准确率的肝癌血清标志物来在社区开展筛查工作。分子影像学技术可以提高早期癌的诊断，从而进一步提高监测患者的治疗结果。 6 / 6