血管靶向治疗在肺癌术后辅助治疗中的应用研究优质课件

血管靶向治疗在肺癌术血管靶向治疗在肺癌术后辅助治疗中的应用研后辅助治疗中的应用研究究血管靶向治疗在肺癌术后辅助治疗中的应用研究1提提 纲纲1.抗血管生成及术后辅助治疗作用机制回顾抗血管生成及术后辅助治疗作用机制回顾2.恩度在肺癌术后辅助治疗中的研究与进展恩度在肺癌术后辅助治疗中的研究与进展提 纲抗血管生成及术后辅助治疗作用机制回顾2提提 纲纲1.抗血管生成及术后辅助治疗作用机制回顾抗血管生成及术后辅助治疗作用机制回顾2.恩度在肺癌术后辅助治疗中的研究与进展恩度在肺癌术后辅助治疗中的研究与进展提 纲抗血管生成及术后辅助治疗作用机制回顾31995年荟萃分析年荟萃分析:含顺铂辅助治疗能获益含顺铂辅助治疗能获益NSCLC collaborative group.BMJ 1995;311:899-909.NSCLCCG荟萃分析荟萃分析(8项研究项研究,1394例患者例患者)100806040200时间时间(月月)生存概率生存概率(%)01224364860手术+顺铂为基础的辅助化疗单纯手术HR=0.8795%CI0.74-1.02P=0.082年绝对获益：+3%5年绝对获益：+5%1995年荟萃分析:含顺铂辅助治疗能获益NSCLC col4辅助治疗总结辅助治疗总结(1995年后年后)Scagliotti,et al.J Natl Cancer Inst 2003;Waller,et al.Eur J Cardiothorac Surg 2004;The International Adjuvant Lung Cancer Trial Collaborative Group.N Engl J Med 2004;Winton,et al.N Engl J Med 2005;Douillard,et al.Lancet Oncol 2006;Strauss,et al.J Clin Oncol 2008;Goss,et al.ASCO 2010*statistically significant;a estimated from graph;NR,not reached;NA,not availableOSDFSStudynStageChemotherapy regimen5-yrbenefitMedian5-yr rateMedianALPI1209IIIIaMitomycin+vindesine+cisplatin(+1%)55.2 mosNANABLT381IIIICisplatin-basedNone33.9 mosNANAIALT1867IIIIaCisplatin+etoposide/vinorelbine/vindesine/vinblastine+4.1%*4.5 yrsa39%3.5 yrsaJBR.10482IbIICisplatin+vinorelbine+15%*94 mos61%NRANITA840IIIIaCisplatin+vinorelbine+8.6%*66 mos46%a36 mosCALGB 9633344IbCarboplatin+paclitaxel(+2%)95 mos52%89 mosBR.19503IbIIIaGefitinib(-6%)a5.1 yrs50%a4.2 yrs辅助治疗总结(1995年后)Scagliotti,et 5研究研究n入组标准入组标准化疗方案化疗方案放疗情况放疗情况JBR10482pT2pN0或pT1-2pN14周期，顺铂502mg/m2长春瑞滨25mg/m216不放疗ALCPI1088I/II/IIIA期3周期，顺铂100mg/m2丝裂霉素8mg/m23长春地辛3mg/m26化疗后可选择放疗ANITA840I/II/IIIA期4周期，顺铂100mg/m2长春瑞滨30mg/m216pN+者化疗后可选择放疗IALT1867I/II/III期3周期，顺铂100或120mg/m2或4周期，顺铂80或100mg/m2长春地辛 3mg/m26-8 或长春碱4mg/m26-8 或长春瑞滨30mg/m2/w13 或依托泊苷100mg/m29-12根据pN情况，化疗后可选择放疗BLT307I/II/III期3周期，顺铂80mg/m2(生物治疗)或50mg/m2(三药方案)长春地辛 3mg/m26 或长春瑞滨30mg/m2/w6 或丝裂霉素6mg/m23+异环磷酰胺3g/m23或+长春碱6mg/m23化疗后可选择放疗Pignon JP,et al.J Clin Oncol 2008;26:3552-3559.辅助化疗组辅助化疗组(n=2281)对照组对照组(n=2303)男性男性(%)8081中位年龄中位年龄(岁岁)5960病理分期病理分期(%)IA/IB/II/III/未知未知8/29/35/28/17/30/36/27/1组织学类型组织学类型(%)腺癌腺癌/鳞癌鳞癌/其他其他40/49/1139/49/12ECOGPS(%)0/1/2/未知未知39/33/4/2439/34/3/24LACE荟萃分析荟萃分析研究n入组标准化疗方案放疗情况JBR10482pT2pN0或6LACE荟萃分析：辅助化疗荟萃分析：辅助化疗显著延长总生存期与无病生存期显著延长总生存期与无病生存期OSDFSPignon JP,et al.J Clin Oncol 2008;26:3552-3559.100806040200随机入组后时间随机入组后时间(年年)无病生存无病生存(%)012345 6HR=0.8495%CI=0.78-0.91P 2全新抗肿瘤治疗策略全新抗肿瘤治疗策略全新抗肿瘤治疗策略全新抗肿瘤治疗策略21恩度抗血管生成作用于微环境抗增殖药物仅作用于肿瘤细胞，部211 12 2血管靶向术后有效治疗模式血管靶向术后有效治疗模式Jain RK，et a1Nat Clin Pract Oncol.2006,3(1):24-40Jain RK.Science.2005,307:58-62.1、提前给药：使肿瘤血管趋于正常化血浆渗漏血浆渗漏组织间压组织间压乏氧改善、药物递送乏氧改善、药物递送放化疗协同增效放化疗协同增效2、长周期持续维持（尤其术后辅助治疗）、长周期持续维持（尤其术后辅助治疗）抑制新生和再生血管的生长，抑制新生和再生血管的生长，不成熟血不成熟血管的退化管的退化长期高效抗血管生成的结果是最终切断肿瘤细胞营养长期高效抗血管生成的结果是最终切断肿瘤细胞营养供给，长时间压制肿瘤，使肿瘤休眠供给，长时间压制肿瘤，使肿瘤休眠12血管靶向术后有效治疗模式Jain RK，et a1Na22通过重新建立抗血管生成的平衡，阻断肿瘤新生血管生通过重新建立抗血管生成的平衡，阻断肿瘤新生血管生成，推迟及抑制残余肿瘤的复发成，推迟及抑制残余肿瘤的复发阻止处于阻止处于“休眠期休眠期”微转移灶的生长，使之长期处于微转移灶的生长，使之长期处于”休眠休眠”中中抗血管生成治疗还可增敏化疗药物的细胞毒作用，提高抗血管生成治疗还可增敏化疗药物的细胞毒作用，提高辅助化疗的疗效辅助化疗的疗效抗血管生成治疗联合辅助化疗将可能进一步推迟术后肿抗血管生成治疗联合辅助化疗将可能进一步推迟术后肿瘤的复发转移时间，降低肿瘤的复发转移率，延长生存瘤的复发转移时间，降低肿瘤的复发转移率，延长生存期期抗血管生成联合术后辅助化疗的作用机制抗血管生成联合术后辅助化疗的作用机制TrendsMolMed.2010Mar;16(3):122-32.通过重新建立抗血管生成的平衡，阻断肿瘤新生血管生成，推迟及抑23提提 纲纲1.抗血管生成及术后辅助治疗作用机制回顾抗血管生成及术后辅助治疗作用机制回顾2.恩度在肺癌术后辅助治疗中的研究与进展恩度在肺癌术后辅助治疗中的研究与进展提 纲抗血管生成及术后辅助治疗作用机制回顾24恩度小样本量的术后辅助试验探索恩度小样本量的25恩度联合恩度联合TP方案术后辅助治疗方案术后辅助治疗NSCLC资料与方法资料与方法36例例完全性手术切除完全性手术切除病理确诊病理确诊IbIIIa期期NSCLC患者患者化疗由术后化疗由术后4周开始周开始,每每21d为为1个周期个周期多西紫杉醇多西紫杉醇75mg/m2，d1卡铂卡铂350mg/m2，d2恩度恩度15mg第第114天天恩度组恩度组18例例对照组对照组18例例化疗由术后化疗由术后4周开始周开始,每每21d为为1个周期个周期多西紫杉醇多西紫杉醇75mg/m2，d1卡铂卡铂350mg/m2，d2齐大亮齐大亮,杨彦卓杨彦卓.刘竹君刘竹君,等等.中华医学杂志中华医学杂志,2009,89(15):1057.恩度联合TP方案术后辅助治疗NSCLC资料与方法36例化疗由26恩度组复发率为对照组的恩度组复发率为对照组的1/3术后术后16个月个月出现心包转移、骨转移出现心包转移、骨转移术后术后3个月个月骨转移骨转移术后术后4个月个月肺复发、转移死亡肺复发、转移死亡术后术后6个月个月胸壁转移胸壁转移在仅有少量的促血管生成因子在仅有少量的促血管生成因子时开始抗血管生成治疗，能取时开始抗血管生成治疗，能取得最好效果。得最好效果。恩度组复发率为对照组的1/3术后16个月术后3个月术后4个月27CEC可能成为预测抗血管生成疗效的指标可能成为预测抗血管生成疗效的指标CEC可能成为预测抗血管生成疗效的指标28非小细胞肺癌术后单纯辅助化疗与联合恩度非小细胞肺癌术后单纯辅助化疗与联合恩度进行术后辅助化疗的疗效比较进行术后辅助化疗的疗效比较IIB-IIIA NSCLC 术后术后患者患者 PS 0-1n=121DP/NP/GP恩度恩度 7.5mg/m2 d1-14；每；每21d为为1周期周期DP/NP/GP每每21d为为1周期周期1:1主要研究终点：36912MRFS次要研究终点：治疗毒性Totally4cyclesareneededTranslationalMedicineJournal，2014,3(1):19-21.非小细胞肺癌术后单纯辅助化疗与联合恩度进行术后辅助化疗的疗29主要试验结果主要试验结果主要试验结果30“十一五十一五”国家科技支撑计划课题（恩度国家科技支撑计划课题（恩度CN115）B-A NSCLCB-A NSCLC术后辅助恩度联合NPNP方案与单纯NPNP方案对比的期临床研究J Clin Oncol 30,2012(suppl;abstr e18013)Update of a PhaseTrial of Adjuvant Vinorelbine Plus Cisplatin(NP)Versus NP Plus Endostar(NPE)in Patients with Completely Resected Stage B-A Non-Small Cell Lung Cancer(NSCLC)“十一五”国家科技支撑计划课题（恩度CN115）B-31B-ANSCLC术后辅助恩度联合术后辅助恩度联合NP方案方案期临期临床研究试验方案床研究试验方案IB-IIIA NSCLC 术后患者术后患者 PS 0-2n=1037长春瑞滨长春瑞滨 25mg/m2 d1,d8；顺铂；顺铂 80mg/m2 d2-4恩度恩度 7.5mg/m2 d1-14；每；每21d为为1周期周期n=520例例长春瑞滨长春瑞滨 25mg/m2 d1,d8；顺铂；顺铂80mg/m2 d2-4每每21d为为1周期周期n=517例例1:1随机分随机分组组首要终点：OS次要终点：RFS、安全性J Clin Oncol 30,2012(suppl;abstr e18013)B-A NSCLC术后辅助恩度联合NP方案期临床研究3201中国医学科学院肿瘤医院02卫生部北京医院03首都医科大学附属北京朝阳医院04中国医学科学院北京协和医院05山东省肿瘤医院06上海交通大学附属胸科医院07哈尔滨医科大学附属肿瘤医院08北京肿瘤医院09山东大学齐鲁医院10复旦大学附属中山医院11吉林省肿瘤医院12苏州大学附属第一医院13北京胸科医院14南昌大学第一附属医院15上海中医药大学附属曙光医院16福建医科大附属学第一医院17广州医学院附属肿瘤医院18浙江省肿瘤医院19山东省胸科医院20四川省肿瘤医院21云南省第一人民医院22江西省肿瘤医院23福建医科大学附属协和医院24辽宁省肿瘤医院25温州医学院附属第一医院26新疆医科大学附属肿瘤医院新疆医科大学附属肿瘤医院27天津医科大学附属肿瘤医院28青岛大学医学院附属医院29云南省肿瘤医院30上海市第一人民医院31四川大学华西医院32天津医科大学总医院33浙江大学医学院附属邵逸夫医院34上海华东医院35哈尔滨医科大学附属第二医院36上海市第十人民医院37上海市长海医院38上海交通大学附属新华医院39中国医科大学附属第一医院40华中科技大学同济医学院附属同济医院41大连医科大学附属第一医院42浙江大学第一附属医院43唐都医院总计总计43个中心个中心01中国医学科学院肿瘤医院02卫生部北京医院03首都医科大学33试验名称试验名称试验日期试验日期例数例数入组时间入组时间 月入组数月入组数JBR101994.7-2001.448281个月个月6例例ANITA(101个中心个中心)1994.11-2000.1184072个月个月12例例CALGB96331996.9-2003.1134486个月个月4例例CN11(5)2007.6-2010.12110742个月个月26例例入组速度与国际大型多中心临床试验的对比入组速度与国际大型多中心临床试验的对比试验名称试验日期例数入组时间月入组数JBR101994.7-34恩度恩度CN115的阶段性小结的阶段性小结（随访数据截止（随访数据截止2013年年2月）月）恩度CN115的阶段性小结（随访数据截止2013年2月）35基线资料基线资料变量变量A组组B组组组间比较组间比较统计量统计量P值值年龄年龄例数例数520(0)520(0)517(0)517(0)0.66700.66700.50490.5049平均值平均值标准差标准差568.4568.4567.9567.9中位数中位数(Min(MinMax)Max)57(2857(2871)71)57(3157(3171)71)性别性别1.00001.0000女性女性163(31.35%)163(31.35%)162(31.33%)162(31.33%)男性男性357(68.65%)357(68.65%)355(68.67%)355(68.67%)基线资料变量A组B组组间比较统计量P 值年龄例数520(0)36基线资料基线资料变量变量A组组B组组组间比较组间比较统计量统计量P值值天数天数（手术（手术-分组）分组）例数例数520(0)520(0)517(0)517(0)1.71081.71080.08710.0871平均值平均值标准差标准差35358.38.335358.88.8中位数中位数(MinMax)34(834(876)76)35(835(869)69)手术方法手术方法肺切除肺切除323229290.24530.2453肺叶切除肺叶切除466466454454袖状肺叶切除袖状肺叶切除22223434分期分期(术后术后)IB1801801941940.96870.96870.33270.3327IIA27272727IIB111111104104IIIA202202191191基线资料变量A组B组组间比较统计量P 值天数例数520(0)37变量量A组B组组间比比较统计量量P值淋巴淋巴结转移移例数例数520520517517N02032032252251.52750.1266N1133133128128N2184184164164病理病理类型型腺腺细胞癌胞癌5205205175170.7308鳞状状细胞癌胞癌291291304304肺泡肺泡细胞癌胞癌175175173173大大细胞癌胞癌13138 8腺腺鳞癌癌7 77 7混合癌混合癌23231717体力状况体力状况(ECOG）0分分1781781931930.30081分分342342324324基线资料基线资料变量A组 B组组间比较统计量P 值淋巴结转移例数52051738化疗暴露时间化疗暴露时间变 量量统计量量A A组B B组接受接受术后化后化疗总随机数随机数550(0)556(0)未接受未接受30(5.45%)39(7.01%)接受接受520(94.55%)517(92.99%)注：未接受化疗的病例，即为随机化后随即出组、未用药的病例化疗暴露时间变 量统计量A组B组接受术后化疗总随机数55039化疗暴露时间化疗暴露时间统计量统计量A组组B组组完成完成1个周期个周期43(8.27%)43(8.32%)完成完成2个周期个周期41(7.88%)39(7.54%)完成完成3个周期个周期25(4.81%)42(8.12%)完成完成4个周期个周期411(79.04%)393(76.02%)注：注：13例随机化进入例随机化进入A组的病例，因没有使用组的病例，因没有使用“恩度恩度”，进入，进入B组的分析只要完组的分析只要完成其中一个药的用药，即算完成该周期的用药成其中一个药的用药，即算完成该周期的用药化疗暴露时间统计量A组B组完成1个周期43(8.27%)440早期早期NSCLC术后辅助术后辅助NP联合恩度：联合恩度：推迟转移复发接近推迟转移复发接近12个月个月因为大部分患者随访时间未达到因为大部分患者随访时间未达到5 5年，多数病人存活，所以尚不能比较二组的年，多数病人存活，所以尚不能比较二组的OSOS。（NP+NP+恩度）组的中位恩度）组的中位RFSRFS为为45.9945.99个月，个月，NPNP组为组为34.0834.08个月，延长了个月，延长了11.911.9个月。接近统计学意义。个月。接近统计学意义。（截止（截止20132013年年2 2月）月）中位中位RFS(月月)Median(95%CI):46(3652)VS34(2940)早期NSCLC术后辅助NP联合恩度：推迟转移复发接近12个41N2+放疗：恩度放疗：恩度+NP组同样延长中位组同样延长中位RFS11个月个月N2+放疗亚组：放疗亚组：(NP+恩度恩度)组的中位组的中位RFS为为30(13.)个月，个月，NP组的中位组的中位RFS为为19(1228)个月，相差个月，相差11个月，差异接近有统计学意义。个月，差异接近有统计学意义。30个月个月19个月个月N2+放疗：恩度+NP组同样延长中位RFS 11个月N2+放42恩度恩度CN115-阶段性小结阶段性小结这一阶段性结果显示，采用这一阶段性结果显示，采用NP联合恩度方案治疗的患者与接受单纯联合恩度方案治疗的患者与接受单纯NP治疗的患者相比，前者有较长的中位无复发生存期（治疗的患者相比，前者有较长的中位无复发生存期（46个月对个月对34个月），尚未达到统计学差异。因为目前随访时间较短，复发病个月），尚未达到统计学差异。因为目前随访时间较短，复发病例数也比较少，所以本次例数也比较少，所以本次RFS也仅为趋势性分析结果。也仅为趋势性分析结果。N2+放疗亚组，恩度联合治疗也有着更长的趋势放疗亚组，恩度联合治疗也有着更长的趋势患者随访工作还在进行中。患者随访工作还在进行中。恩度CN115-阶段性小结这一阶段性结果显示，采用NP 联合43ResearchandprogressofvasculartargetedtherapyintheResearchandprogressofvasculartargetedtherapyinthepostoperativeadjuvantchemotherapyforlungcancerpostoperativeadjuvantchemotherapyforlungcancerMeilinLiao,ZhiweiChen,ZhenZhou,ShunLu,QingquanLuoShanghaiChestHospital,Shanghai/CHINA一项肺癌手术后辅助化疗联合血管一项肺癌手术后辅助化疗联合血管靶向治疗的研究及进展靶向治疗的研究及进展上海市胸科医院上海市胸科医院廖美琳廖美琳等等 Meilin Liao,J Thorac Oncol.2013 Nov;8(suppl 2):S303 Research and progress of vascu44上海市科委上海市科委-登山试验登山试验AdjuvantVinorelbinePlusCisplatin(NP)VersusNPPlusEndostarinPatientsWithCompletelyResectedStageIB-IIIANon-smallCellLungCancer(NSCLC)(Dengshan)Sponsor:Shanghai Jiao Tong University School of Medicine Collaborators:Shanghai Municipal Science and Technology CommissionShanghai Chest HospitalInformationprovidedby:Shanghai Jiao Tong University School of MedicineClinicalTrials.govIdentifier:NCT01124253Enrollment:250Study Start Date:July 2007Study Completion Date:October 2009MeilinLiao,2013WCLC,MO08.05上海市科委-登山试验Adjuvant Vinorelb45材料和方法材料和方法2007.7-2009.62007.7-2009.6，250250例例B BA A期期NSCLCNSCLC完全手术切除患者完全手术切除患者纳入本研究，随机分组为纳入本研究，随机分组为NPNP联合恩度组（联合恩度组（125125例）或例）或NPNP组组（125125例）例）主要研究终点主要研究终点：DFSDFS次要研究终点次要研究终点：OSOS、治疗毒性治疗毒性、分子标志物的表达、分子标志物的表达肿瘤组织肿瘤组织分子标志物分子标志物检测检测（tubulintubulin、StathminStathmin、RRM1RRM1、VEGFVEGF、EGFEGF、EGFREGFR、VEGFRVEGFR、ERCC1ERCC1、MRPMRP、MDRMDR、Bcl-2Bcl-2、HER-2HER-2、ERER、PRPR、P53P53、EndostatinEndostatin）：）：组织芯片、免疫组化组织芯片、免疫组化染色技术染色技术MeilinLiao,2013WCLC,MO08.05材料和方法2007.7-2009.6，250例BA期N46入选标准与剔除标准入选标准与剔除标准入选标准：入选标准：经病理学证实为经病理学证实为NSCLCNSCLC病理病理分期为分期为IB-IB-A A期，完全期，完全性性切除切除术后术后年龄年龄18187070岁，身体状况评分岁，身体状况评分ECOG0ECOG01 1手术日期后手术日期后8 8周内接受化疗周内接受化疗辅助化疗前检查无肿瘤复发征象辅助化疗前检查无肿瘤复发征象剔除标准剔除标准病理类型不符合入组标准；病理类型不符合入组标准；伴有第二恶性肿瘤伴有第二恶性肿瘤病史；病史；术前行新辅助放化疗；术前行新辅助放化疗；妊娠、哺乳期患者妊娠、哺乳期患者MeilinLiao,2013WCLC,MO08.05入选标准与剔除标准入选标准：47相关标准相关标准TNMTNM分期分期：20022002年美国癌症联合委员会年美国癌症联合委员会(AJCC)(AJCC)和国际抗癌联和国际抗癌联盟盟(UICC)(UICC)制定的第六版肺癌分期制定的第六版肺癌分期肺癌组织病理学评定肺癌组织病理学评定：20042004年年WHOWHO公布的肺及胸膜肿瘤公布的肺及胸膜肿瘤组织学分型标准组织学分型标准完全性手术：完全性手术：20072007年非小细胞肺癌临床实践指南年非小细胞肺癌临床实践指南（中国中国版版）MeilinLiao,2013WCLC,MO08.05相关标准TNM分期：2002年美国癌症联合委员会(AJCC)48术后随机分组化疗术后随机分组化疗区段随机化分组，按期别分层，试验组和对照组按区段随机化分组，按期别分层，试验组和对照组按1 1：1 1比例比例恩度恩度+NP+NP组：顺铂组：顺铂75mg/m+75mg/m+长春瑞滨长春瑞滨25mg/m25mg/m第第1 1、8 8天天+恩度恩度7.5mg/m27.5mg/m2第第1-141-14天天NPNP组：顺铂组：顺铂75mg/m+75mg/m+长春瑞滨长春瑞滨25mg/m25mg/m第第1 1、8 8天天每每2 2周期周期：胸部胸部CTCT、腹部腹部B B超、体格检查超、体格检查，判断有无复发判断有无复发MeilinLiao,2013WCLC,MO08.05术后随机分组化疗区段随机化分组，按期别分层，试验组和对照组按49治疗后随访治疗后随访医生、研究护士组成随访团队，医生、研究护士组成随访团队，利用复诊、电话访问的方式利用复诊、电话访问的方式对患者进行跟踪随访对患者进行跟踪随访，每，每3 3月月/次次随访内容：后续随访内容：后续治疗情况、治疗情况、复发转移时间复发转移时间/部位、部位、生存生存/死亡死亡的时间的时间/原因原因时间事件参数时间事件参数无病生存期（无病生存期（DFSDFS）的定义是指从随机化开始至疾病复发或由于疾病）的定义是指从随机化开始至疾病复发或由于疾病进展导致患者死亡的时间，截尾为末次随访日期进展导致患者死亡的时间，截尾为末次随访日期总生存期（总生存期（OSOS）的定义是指从随机化开始至因任何原因引起死亡的时）的定义是指从随机化开始至因任何原因引起死亡的时间，截尾为末次随访日期间，截尾为末次随访日期统计学处理统计学处理采用采用SPSS10.0SPSS10.0软件包，平均值软件包，平均值 标准差，标准差，Kaplan-MeierKaplan-Meier、Log-rankLog-rank、CoxCox单、多因素分析，参数包括年龄、性别、期别、组织类型、辅助治单、多因素分析，参数包括年龄、性别、期别、组织类型、辅助治疗方式、分子标志物疗方式、分子标志物MeilinLiao,2013WCLC,MO08.05治疗后随访医生、研究护士组成随访团队，利用复诊、电话访问的方50登山试验方案设计登山试验方案设计IB-IIIA NSCLC 术后术后患者患者 PS 0-1n=250长春瑞滨长春瑞滨 25mg/m2 d1,d8；顺铂；顺铂 75mg/m2恩度恩度 7.5mg/m2 d1-14；每；每21d为为1周期周期长春瑞滨长春瑞滨 25mg/m2 d1,d8；顺铂；顺铂75mg/m2 每每21d为为1周期周期1:1主要研究终点：DFS次要研究终点：OS、治疗毒性、分子标志物的表达Totally4cyclesareneeded分期，手术标本行相关分期，手术标本行相关因子表达测定因子表达测定tubulin、Stathmin、RRM1、VEGF、EGFEGFR、VEGFR、ERCC1、MRP、MDR、Bcl-2、HER-2、ER、PR、P53、Endostatin、MeilinLiao,2013WCLC,MO08.05登山试验方案设计IB-IIIA NSCLC 术后患者 长春瑞51两组患者基本特征两组患者基本特征病人特征病人特征NPNP（n=125n=125）NP+ENDUNP+ENDU（n=125n=125）P P年龄年龄范围36714071平均年龄56.469.0056.207.900.871年龄范围42733770平均年龄59.088.0453.848.510.03年龄范围33754071平均年龄58.419.1255.987.500.19性别男3254.20%4067.80%0.186女2745.80%1932.20%男2080.0%1872.0%0.742女520.00%28.00%男3175.6%2663.4%0.337女1024.40%1536.6%MeilinLiao,2013WCLC,MO08.05两组患者基本特征病人特征NP（n=125）NP+ENDU（n52两组患者基本特征两组患者基本特征病人特征病人特征NPNP（n=125n=125）NP+ENDUNP+ENDU（n=125n=125）P P病理类型腺癌44(74.6%)36(61.0%)0.30鳞癌10(16.9%)14(23.7%)其他5(8.5%)9(15.3%)腺癌7(28.0%)15(60.0%)0.064鳞癌16(64.0%)8(32.0%)其他2(8.0%)2(8.0%)腺癌20(44.8%)30(73.2%)0.077鳞癌14(34.1%)8(19.5%)其他*7(17.1%)3(7.3%)切除肺叶切除一叶98（78.4%）102（81.6%）0.636切除二叶27（21.6%）23（18.4%）MeilinLiao,2013WCLC,MO08.05两组患者基本特征病人特征NP（n=125）NP+ENDU（n53两组患者完成化疗数两组患者完成化疗数NPNP（n=125n=125）NP+ENDUNP+ENDU（n=125n=125）P P治疗1次118.80%87.60%0.411治疗2次64.80%127.20%治疗3次129.60%98.40%治疗4次9676.80%9676.80%MeilinLiao,2013WCLC,MO08.05两组患者完成化疗数NP（n=125）NP+ENDU（n=154治疗毒性比较治疗毒性比较毒性类型毒性类型NPNP（n=125n=125）NP+ENDONP+ENDO（n=125n=125）p p总不良反应病例数3/4度%总不良反应病例数3/4度%血液系统毒性血液系统毒性中性粒细胞减少9331.210237.60.730贫血523.2675.60.090血小板减少332.4391.60.659MeilinLiao,2013WCLC,MO08.05治疗毒性比较毒性类型NP（n=125）NP+ENDO（n=155治疗毒性比较治疗毒性比较毒性类型毒性类型NPNP（n=125n=125）NP+ENDONP+ENDO（n=125n=125）p p总不良反应病例数3/4度%总不良反应病例数3/4度%非血液系统毒性非血液系统毒性恶心、呕吐9323.28418.40.631腹胀、便秘270.8210.80.813腹痛1000黑便1000肠粘连0010肝功能异常30401.0心律失常，胸闷80500.393血栓形成0010高血压1010静脉炎0010周围神经毒性1000MeilinLiao,2013WCLC,MO08.05治疗毒性比较毒性类型NP（n=125）NP+ENDO（n=156最新随访结果（截止最新随访结果（截止2013年年3月）月）中位中位随访随访时间时间恩度联合恩度联合NPNP组组：42.3218.26m42.3218.26mNPNP组组：40.0018.52m40.0018.52m失访失访率率 9.6%9.6%（2424位位）NPNP联合恩度组联合恩度组1111例，例，NPNP组组1313例例死亡原因死亡原因NPNP组组1 1例死于例死于急性心梗急性心梗，1 1例自杀例自杀其他其他死亡原因均为死亡原因均为肿瘤肿瘤复发或远处转移复发或远处转移MeilinLiao,2013WCLC,MO08.05最新随访结果（截止2013年3月）57最新随访结果最新随访结果DFSMeilinLiao,2013WCLC,MO08.05最新随访结果 DFS58最新随访结果最新随访结果DFS期期 别NP+ENDONP+ENDO（n=125n=125）NPNP（n=125n=125）Progress/AllProgress/AllMSTMSTProgress/AllProgress/AllMSTMSTI I15/59Nre16/59NreII II6/25Nre10/25NreIIIIII32/4119.333.7326/4117.109.68OverallOverall53/125Nre52/125NreNre=未达到未达到生存率生存率NP+ENDONP+ENDO（n=41n=41）NPNP（n=41n=41）1Yr1Yr68%67%2Yr2Yr44%46%3Yr3Yr39%35%MSTMST19.333.73m17.109.68mIII期期DFSMeilinLiao,2013WCLC,MO08.05最新随访结果 DFS期 别NP+ENDO（n=12559最新随访结果最新随访结果OSMeilinLiao,2013WCLC,MO08.05最新随访结果 OS60最新随访结果最新随访结果OS期期 别NP+ENDONP+ENDO（n=125n=125）NPNP（n=125n=125）Die/AllDie/AllMSTMST（mm）Die/AllDie/AllMSTMST（mm）I I14/59Nre13/59NreII II7/25Nre12/25NreIIIIII28/4140.2040.206.0725/4130.4730.476.51OverallOverall49/125Nre50/125NreNre=未达到未达到生存率生存率NP+ENDONP+ENDO（n=41n=41）NPNP（n=41n=41）1Yr1Yr93%85%2Yr2Yr71%64%3Yr3Yr54%45%MSTMST40.206.07m30.476.51mIII期期OS延长延长10个月个月MeilinLiao,2013WCLC,MO08.05最新随访结果 OS期 别NP+ENDO（n=125）61NP+ENDO组组VEGF表达与表达与DFS显著相关显著相关VEGF(+)VEGF(+)VEGF(-)VEGF(-)48.453.52m48.453.52m40.184.54m40.184.54mP0.05VEGFVEGF阳性表达患者，血管内皮抑素联合NPNP治疗可显著延长DFSDFSMeilinLiao,2013WCLC,MO08.05NP+ENDO组VEGF表达与DFS显著相关 VEGF(+)62VEGF表达对表达对OS的影响（的影响（IHC方法）方法）NP+ENDONP+ENDO（n=125n=125）NPNP（n=125n=125）+-p p+-p pNreNre0.328NreNre0.124Nre=未达到未达到MeilinLiao,2013WCLC,MO08.05VEGF表达对OS的影响（IHC方法）NP+ENDO（n=163VEGF-亚型表达对亚型表达对OS的影响（的影响（IHC方法）方法）亚型型n=250n=250+-p pVEGF-AVEGF-A54.6754.90.458VEGF-BVEGF-B54.9054.900.942VEGF-CVEGF-CNre54.900.954VEGF-DVEGF-D51.8354.900.347期期 别NP+ENDONP+ENDO（n=125n=125）NPNP（n=125n=125）DFSDFSOSOSDFSDFSOSOSVEGF-AVEGF-A0.3500.4500.8610.458VEGF-BVEGF-B0.4060.5060.7570.942VEGF-CVEGF-C0.8090.8060.7860.954VEGF-DVEGF-D0.8340.6660.3460.347Nre=未达到未达到MeilinLiao,2013WCLC,MO08.05VEGF-亚型表达对OS的影响（IHC方法）亚型n=250+64可切除的可切除的NSCLC患患者者33例例单纯化疗单纯化疗18例例健康者健康者10例例化疗化疗+恩度恩度15例例采集外周血采集外周血观察组采集观察组采集点为术前和点为术前和辅助化疗后辅助化疗后方法：方法：NSCLC辅助化疗联合恩度对辅助化疗联合恩度对cEPCs研究研究（登山实验）（登山实验）MeilinLiao,2013WCLC,MO08.05单纯化疗18例化疗+恩度15例方法：NSCLC辅助化疗联合恩65p=0.00NSCLC患者术前患者术前cEPCs在在PBMCs中的中的比例显著高于健康者比例显著高于健康者NSCLC辅助化疗联合恩度对辅助化疗联合恩度对cEPCs研究研究MeilinLiao,2013WCLC,MO08.05p=0.00NSCLC患者术前cEPCs在PBMCs中的比例66u化疗后cEPCs0.35%cEPCs0.35%的患者，TTPTTP显著长于cEPCscEPCs高的患者(p=0.00,logrank)(p=0.00,logrank)u术前VEGFR2mRNAVEGFR2mRNA水平与疾病进展显著相关NSCLC辅助化疗联合恩度对辅助化疗联合恩度对cEPCs研究研究MeilinLiao,2013WCLC,MO08.05化疗后cEPCs 0.35%的患者，TTP显著长于cEP67cEPCscEPCs水平：I-III-II期 IIIIII期（p=0.027p=0.027）化疗+恩度组 单纯化疗组（p=0.014)p=0.014)NSCLC辅助化疗联合恩度对辅助化疗联合恩度对cEPCs研究研究MeilinLiao,2013WCLC,MO08.05cEPCs水平：I-II期 III期（p=0.027）681.1.恩度联合治疗能显著降低cEPCscEPCs水平2.2.NSCLCNSCLC患者cEPCscEPCs水平高，早期抗血管生成治疗可能为NSCLCNSCLC患者带来良好收益3.3.对无可测量病灶的患者来说，cEPCscEPCs可能是一种新的生物标记物结论：结论：NSCLC辅助化疗联合恩度对辅助化疗联合恩度对cEPCs研究研究MeilinLiao,2013WCLC,MO08.05恩度联合治疗能显著降低cEPCs水平结论：NSCLC辅助化疗6970肿瘤生长和转移是血管生成依赖的。影响术后长期生存的关键因素是肿瘤生长和转移是血管生成依赖的。影响术后长期生存的关键因素是复发与转移，而其与肿瘤新生血管的生成有密切联系！复发与转移，而其与肿瘤新生血管的生成有密切联系！单纯辅助化疗的作用有限。单纯辅助化疗的作用有限。（LACE：含铂方案辅助化疗：含铂方案辅助化疗5年生存绝对获益率年生存绝对获益率5.4%）恩度广泛抑制肿瘤血管生成是控制肿瘤生长、遏制复发转移的关键，恩度广泛抑制肿瘤血管生成是控制肿瘤生长、遏制复发转移的关键，可以可提高化疗药物的细胞毒作用，通过阻断肿瘤新生血管生成阻止可以可提高化疗药物的细胞毒作用，通过阻断肿瘤新生血管生成阻止处于休眠期的小病灶的生长、抑制及推迟肿瘤细胞的扩散、阻断微转处于休眠期的小病灶的生长、抑制及推迟肿瘤细胞的扩散、阻断微转移灶的形成与生长；移灶的形成与生长；术后辅助化疗联合恩度血管靶向治疗将有望进一步提高治疗效果，提术后辅助化疗联合恩度血管靶向治疗将有望进一步提高治疗效果，提高肿瘤患者的高肿瘤患者的DFSDFS和OSOS。登山试验显示：VEGFVEGF阳性表达患者，血管内皮抑素联合NPNP治疗可显著延长DFSDFS。对无可测量靶病灶的患者来说，cEPCscEPCs可能是一种新的生物标记物总总 结结70肿瘤生长和转移是血管生成依赖的。影响术后长期生存的关键因70谢 谢！71