第三章-外周神经系统用药-课件

第三章 外周神经系统用药Peripheral Nervous System Drugs第三章外周神经系统用药PeripheralNervous外周神经系统概念外周神经传入神经传出神经自主神经运动神经骨骼肌终板神经元效应器自主神经系统交感神经系统副交感神经系统交感神经节后纤维以去甲肾上腺素为递质，其余神经均以乙酰胆碱为神经递质。外周神经系统概念外周神经传入神经传出神经自主神经运动神经骨骼第三章-外周神经系统用药-课件外周神经系统用药包括的内容n拟胆碱药、抗胆碱药、拟肾上腺素药物，其中抗肾上腺素药归为循环系统用药。n组胺为一种重要的“神经化学递质”发挥重要的生理作用，有三类受体。n本章介绍组胺H1受体拮抗剂，（抗变态反应）nH2受体拮抗剂归为消化系统药物。H3受体更多与中枢有关。n局麻药局部阻断感觉神经冲动的发生和传导。归为此章讨论。外周神经系统用药包括的内容拟胆碱药、抗胆碱药、拟肾上腺素药物外周神经药物章节介绍1.拟胆碱药 Cholinergic Drugs 2.抗胆碱药 Anticholinergic Drugs 3.拟肾上腺素药 Adrenergic Drugs4.组胺Hl受体拮抗剂 Histamine Hl Receptor Antagonists5.局部麻醉药 Local Anesthetics外周神经药物章节介绍拟胆碱药CholinergicDru外周神经系统介绍n传入神经和传出神经共同组成外周神经系统n传出神经按末梢释放递质的不同分：n胆碱能神经和肾上腺素能神经。n胆碱能神经的递质为乙酰胆碱n肾上腺素能神经的递质为去甲肾上腺素。外周神经系统介绍传入神经和传出神经共同组成外周神经系统第一节 拟胆碱药 Cholinergic Drugsn躯体神经、交感神经节前神经元和全部副交感神经。n化学递质均为乙酰胆碱（Acetylcholine，Ach）。第一节拟胆碱药CholinergicDrugs躯体拟胆碱药 Cholinergic drugsn能引起类似胆碱能神经兴奋效果的药物，也就是能激动胆碱受体的药物称拟胆碱药。n乙酰胆碱（acetylcholine，Ach）结构如下：拟胆碱药Cholinergicdrugs能引起类似胆乙酰胆碱的生物合成在胆碱能神经细胞内或末梢中进行Ach的生物合成丝胺酸脱羧酶胆碱N甲基转移酶胆碱乙酰基转移酶乙酰胆碱的生物合成在胆碱能神经细胞内或末梢中进行Ach的生物拟胆碱药分类n拟胆碱药是一类具有与乙酰胆碱相似作用的药物。n 按其作用环节和机制的不向，可分为1.胆碱受体激动剂 （直接作用）2.乙酰胆碱酯酶抑制剂。（间接作用）拟胆碱药分类拟胆碱药是一类具有与乙酰胆碱相似作用的药物。拟胆碱药作用图解直接作用乙酰胆碱胆碱酯酶拟胆碱药作用图解直接作用乙酰胆碱胆碱酯酶拟胆碱药作用图示间接作用拟胆碱药作用图示间接作用胆碱受体的分类M受体N受体M 受体 对毒蕈碱Muscarine 敏感，存在于副交感神经节后纤维。N 受体对胆碱能神经Nicotine 敏感，存在于骨骼肌细胞膜上。MuscarineNicotine胆碱受体的分类M受体N受体M受体对毒蕈碱Muscar常见的胆碱受体激动剂药物n氯贝胆碱 Bethanechol Chloriden毛果芸香碱 Pilocarpine胆碱受体激动剂主要为M受体激动剂N受体激动剂仅为工具药主要介绍药物：常见的胆碱受体激动剂药物氯贝胆碱Bethanechol氯贝胆碱 Bethanechol Chloride化学名：()-氯化N,N,N-三甲基-2-氨基甲酰氧基-1-丙铵CI-氯贝胆碱BethanecholChloride化学名：氯贝胆碱由乙酰胆碱衍生而来乙酰胆碱的作用选择性不高，无临床实用价值。氯贝胆碱是人们对乙酰胆碱进行结构改造获得成功的一个例子。乙酰胆碱 Acetycholine氯贝胆碱 Bethanechol Chloride氯贝胆碱由乙酰胆碱衍生而来乙酰胆碱的作用选择性不高，无临床实氯贝胆碱的应用n Bethanechol chloride为 M胆碱受体激动剂，尤其对胃肠道和膀胱平滑肌的选择性较高，对心血管系统的作用无影响。n不易被胆碱酯酶水解，作用较乙酰胆碱长。n临床主要用于手术后腹气胀、尿潴留以及其他原因所致的胃肠道或膀胱功能异常。氯贝胆碱的应用Bethanecholchloride为拟胆碱药的构效关系N样作用为主M样作用为主拟胆碱药的构效关系N样作用为主M样作用为主毛果芸香碱 Pilocarpinen化学名：（3S-cis)-3-乙基-二氢-4-(1-甲基-1H-5-咪唑基）甲基-2(3H)-呋喃酮。nPilocarpine是芸香科植物毛果芸香（Pilocarpus jaborandi）叶子中分离出的一种生物碱。毛果芸香碱Pilocarpine化学名：（3S-cis)毛果芸香碱的药理作用nPilocarpine具有M胆碱受体激动作用，对汗腺、唾液腺的作用强大，造成瞳孔缩小，眼内压降低。临床上用于治疗原发性青光眼。nPilocarpine生物利用率低，改造结构成酯增加脂溶性，在眼组织酯酶作用下，定量转化为原药。原药前药毛果芸香碱的药理作用Pilocarpine具有M胆碱受体激动胆碱受体激动剂的应用nM受体亚型较多，分布广，功能多样，但选择性不高，副作用多。很多选择性的M受体仍然在研究中。nM受体激动剂主要应用有如下三个方面：n1）青光眼的治疗滴眼后能引起缩瞳、降低眼内压和调节痉挛等作用。n2）阿而茨海默病（Alzheimers disease,AD)的治疗。目前此类药物（M受体激动剂）是治疗AD和其它认知障碍的主要药物，AD是老年痴呆的主要原因。nAD患者的认知减退归因于大脑皮层胆碱能神经元的变性。该领域是新药研究的一个热点领域。n3）重症肌无力的治疗。(myasthenia gravis)胆碱受体激动剂的应用M受体亚型较多，分布广，功能多样，但选择什么是青光眼？n青光眼是一种发病迅速、危害性大、随时导致失明的常见疑难眼病。特征就是眼内压间断或持续性升高的水平超过眼球所能耐受的程度而给眼球各部分组织和视功能带来损害，导致视神经萎缩、视野缩小、视力减退，失明只是时间的迟早而已，在急性发作期24-48小时即可完全失明。n在我国发病率为0.211.64%。致盲率为1020%。也就是说每100个盲人当中就有1020个是因青光眼而失明的。n青光眼从西医角度认为此病是不治之症，西医治疗措施只是缓解症状，暂时降低眼压，可能会掩盖病情，随时反复发作导致失明。什么是青光眼？青光眼是一种发病迅速、危害性大、随时导致失明的乙酰胆碱酯酶抑制剂n进入神经突触间隙的乙酰胆碱，会被乙酰胆碱酯酶（Acetylcholinesterase，AChE）迅速催化水解，终结神经冲动的传递。n抑制 AChE将导致乙酰胆碱的积聚，从而延长并增强乙酰胆碱的作用。n胆碱酯酶抑制剂属间接拟胆碱药。n同样用于治疗重症肌无力、青光眼，和抗老年痴呆。乙酰胆碱酯酶抑制剂进入神经突触间隙的乙酰胆碱，会被乙酰胆碱酯溴新斯的明 Neostigmine Bromide化学名：溴化N，N，N-三甲基-3-(二甲氨基)甲酰氧基苯铵乙酰胆碱溴新斯的明NeostigmineBromide化学Neostigmine 药理作用特点nNeostigmine 属于可逆性胆碱酯酶抑制剂。n临床常用 Neostigmine Bromide 供口服，甲硫酸新斯的明(Neostigmine Methylsulfate)供注射用，n用于重症肌无力和术后腹气胀及尿潴留。n大剂量时可引起恶心、呕吐、腹泻、流泪、流涎等。n可用阿托品对抗。Neostigmine药理作用特点NeostigmineNeostigmine 结构特点Neostigmine 来源于毒扁豆碱的结构简化芳环部分季胺碱部分氨甲酸酯NeostigmineX-Br,-CH3SO4Neostigmine结构特点Neostigmine来源毒扁豆碱结构及特点n毒扁豆碱是西非 洲出产的毒扁豆中提取的一种生物碱。n是临床上第一个抗胆碱酯酶药，曾在眼科使 用多年，治疗青光眼。n因作用选择性低，毒性较大，现已少用。n与其它抗胆碱酯酶药不同的是其分子中不具有季铵离子，脂溶性较大，易于穿过血脑屏障，发挥中枢拟胆碱作用。毒扁豆碱 Physostigmine毒扁豆碱结构及特点毒扁豆碱是西非洲出产的毒扁豆中提取的一种毒扁豆碱的药理及发展n急诊时用其作为中枢抗胆碱药（如阿托品、三环抗抑郁药等）中毒的解毒剂。n其对阿尔茨海默病的疗效正在观察中。n由此药进行结构改造得到如下药物:溴化-3-羟基苯基三甲胺苄吡溴铵溴吡斯的明毒扁豆碱的药理及发展急诊时用其作为中枢抗胆碱药（如阿托品、针对于AD的一些药物n氨基吖啶类化合物他克林（Tactine）对AChE的抑制强度比毒扁豆碱弱，但对AD症状有明显改善，1993年成为美国FDA批准用于治疗AD症的第一个药物。他克林（Tactine）针对于AD的一些药物氨基吖啶类化合物他克林（Tactine）针对于AD的一些药物n多萘培齐（Donepezil）于1997年获美国FDA批准，成为第二个上市 的用于治疗AD症的AChE抑制剂。因对AChE具有高 度专一性，对外周神经系统产生的副作用较轻，也不引起肝毒性。多萘培齐（Donepezil）商品名：安理申 Aricept针对于AD的一些药物多萘培齐（Donepezil）于1997卡巴拉汀（rivastigmine）n第三个批准的治疗AD的AChE抑制剂药物。n结构中为叔胺化合物，较易进入中枢神经系统，选择性作用中枢神经系统中的胆碱酯酶，并且对皮层和海马区胆碱酯酶的作用比其它脑部强，提高识别能力和记忆力。叔胺卡巴拉汀（rivastigmine）第三个批准的治疗AD的植物成分药物加兰他敏n加兰他敏(Galantamine)本是从石蒜科植物石蒜中提取的一种生物碱，具有抗AChE作用。n临床用其氢溴酸盐注射液治疗小儿麻痹后遗症，进行性肌营养不良症及重症肌无力等，已使用多年。nGalantamine易透过血脑屏障，能明显抑制大脑皮层AChE，在有些国家已注册用于治疗老年性痴呆症。加兰他敏 Galantamine植物成分药物加兰他敏加兰他敏(Galantamine)本是石杉碱甲（huperzine A）n我国从中草药千层塔中提取分离的一种高效、可逆和高选择性的乙酰胆碱酯酶抑制剂。n1996年批准用于治疗早老性痴呆症，优于他克林等，但资源有限。石杉碱甲（huperzineA）我国从中草药千层塔中提取分针对于AD的一些药物n美曲磷脂(Metrifonate)属于有机磷酸酯类。n与其它AChE抑制剂不同的是，Metrifonate为一前体药物，它通过 体内的非酶反应转化为活性物质敌敌畏(Dichlorvos，DDVP)，起到了AChE抑制剂缓释系统的作用，只需每周服药一次。美曲磷脂（Metrifonate）针对于AD的一些药物美曲磷脂(Metrifonate)属于有AD 疾病的流行性调查n目前全世界有 2500万以上的老年性痴呆患者。n老年痴呆目前在美国已成为第四位主要死因，总人数在500万左右，约占全球此病患者的三分之一，此种疾病也是美国优先。n多数国外调查资料显示，65 岁及以上人群中，痴呆的患病率为 5%10，随年龄增长，患病率迅速增长。到80岁，此比率就上升到15%到20%。85岁以上的老年人中有一半人属于此病患者。n北京市的调查发现，每增长 5.1 岁，AD 的发病率可增长约 1 倍，到 80 岁时可达 22%。AD疾病的流行性调查目前全世界有2500万以上的老年性痴The Indiscriminate DiseaseRitaHayworth丽塔海沃思 Sir Winston ChurchillPresident Ronald Reagan TheIndiscriminateDiseaseRita远离痴呆 健康生活n“917中华老年痴呆日”是国际老年痴呆协会中国委员会于2004年在北京确定的。n n我国老年痴呆症患者逾500万，北京至少有12万人。n“中华老年痴呆日”的主题活动，主要邀请全国老年病医疗中心的资深专家讲授有关老年人轻度认知障碍的相关知识，进行现场老年智能测试活动，可以对测试者的记忆力、智能进行可靠的评估。远离痴呆健康生活“917中华老年痴呆日”是国际老年痴呆第二节 抗胆碱药Anticholinergic Drugs第二节抗胆碱药AnticholinergicDrugs 抗胆碱药 Anticholinergic Drugsn抗胆碱药对抗因胆碱能神经系统过度兴奋造成的病理状态。n通常分为三类：nM胆碱受体拮抗剂n神经节阻断剂n神经肌肉阻断剂抗胆碱药AntichoM胆碱受体拮抗剂，可逆性阻断节后胆碱能神经支配的效应器上的M受体，呈现抑制腺体(唾液腺、汗腺、胃液)分泌，散大瞳孔，加速心律，松弛支气管和胃肠道平滑肌等作用。临床用于治疗消化性溃疡、散瞳、平滑肌痉挛导致的内脏绞痛等。神经节阻断剂，在交感和副交感神经节选择性拮抗N1胆碱受体，稳定突触后膜，阻断神经冲动在神经节中的传递，主要呈现降低血压的作用，临床用于治疗重症高血压。神经肌肉阻断剂，与骨骼肌运动终板膜上的N2受体结合，阻断神经冲动在神经肌肉接头处的传递，表现为骨骼肌松弛作用，临床上为麻醉辅助药。M胆碱受体拮抗剂，可逆性阻断节后胆碱能神经支配的效应器上的M一、M受体拮抗剂硫酸阿托品 Atropine Sulphate-(羟甲基）苯乙基-8-甲基-8-氮杂双环3.2.1-3-辛酯硫酸盐一水合物一、M受体拮抗剂硫酸阿托品AtropineSulpha同类生物碱药物有：n阿托品、东莨菪碱、山莨菪碱、樟柳碱 Atropine、Scopolamine、Anisodamine、Anisodine。n合成拮抗剂多数用于胃酸过多症和胃及十二指肠溃疡。同类生物碱药物有：阿托品、东莨菪碱、山莨菪碱、樟柳碱AtrAnisodine 樟柳碱Anisodamine 山莨菪碱Atropine 阿托品Scopolamine 东莨菪碱四种天然中存在的茄科生物碱结构比较Anisodine樟柳碱Anisodamine山莨菪碱A阿托品结构特点n结构中具有莨菪烷（Tropane）骨架。莨菪醇结构中有三个手性碳，C1、C3、C5，因内消旋而无活性。莨菪烷及莨菪醇都有两种稳定的构象，分别为椅式和船式，由于船式能量稍高于椅式，故通常写成椅式。莨菪烷阿托品结构特点结构中具有莨菪烷（Tropane）骨架。莨菪醇n阿托品是莨菪醇和消旋莨菪酸的酯，为莨菪碱的外消旋体，因莨菪酸在分离提取过程中极易发生消旋化，阿托品的抗胆碱活性主要来自S（-）-莨菪碱。n虽然S（-）-莨菪碱抗M胆碱作用比消旋的Atropine强2倍，但左旋体的中枢兴奋作用比右旋体强850倍，毒性更大，所以临床使用更安全也更易制备的外消旋体。阿托品结构特点阿托品是莨菪醇和消旋莨菪酸的酯，为莨菪碱的外消旋体，因莨菪酸阿托品理化性质（1）碱性较强Kb=4.510-5，在水溶液中能使酚酞显红色。Atropine结构中酯键有弱酸性，近中性条件下较稳定pH3.54.0最稳定，碱性时易水解，生成莨菪醇和消旋莨菪酸。阿托品理化性质（1）碱性较强Kb=4.510-5，在水溶液 （2）Vitali反应：为莨菪酸的专属反应。本品与发烟硝酸共热，产生硝基化反应，生成三硝基衍生物，在氢氧化钾的醇溶液中，分子内双键重排，生成紫色的醌型化合物，后转为暗红色，最后颜色消失。理化性质（2）Vitali反应：为莨菪酸的专属反应。本品与发烟（3）被硫酸及K2Cr2O7氧化生成物有特异臭味。Atropine 能与多数生物碱及沉淀剂反应理化性质生成的苯甲醛具有特殊的苦杏仁特异臭味（3）被硫酸及K2Cr2O7氧化生成物有特异臭味。AtropAnisodine 樟柳碱Anisodamine 山莨菪碱Atropine 阿托品Scopolamine 东莨菪碱天然茄科生物碱结构及作用特点比较Anisodine樟柳碱Anisodamine山莨菪碱A （1）8位N做成季胺盐，脂溶性降低，难以通过血脑屏障，不能进入中枢神经系统，不呈现中枢作用。如：溴甲阿托品，主要用于胃及十二指肠溃疡，胃酸过多症、胃炎、慢性下痢、痉挛性大肠炎等。N成季胺盐难以通过血脑屏障氧桥使分子亲酯性增加（1）8位N做成季胺盐，脂溶性降低，难以通过血脑屏障，n6、7位氧桥使分子亲酯性增加，中枢作用增强，如氢溴酸东莨菪碱（Scopolamine Hydrobromide）有氧桥，中枢作用最强，对大脑皮层明显抑制。n临床作为镇静药，是中药麻醉的主要成分，并且对呼吸中枢有兴奋作用。氢溴酸东莨菪碱6、7位氧桥使分子亲酯性增加，中枢作用增强，如氢溴酸东莨菪碱n6-OH或-OH使分子极性增强，中枢作用减弱，阿托品无氧桥，无OH仅有兴奋呼吸中枢作用n氢溴酸樟柳碱（Anisodine Hydrobromide）虽有氧桥，但莨菪酸位还有-OH，综合影响的结果是中枢神经作用弱于阿托品。氢溴酸樟柳碱Anisodine Hydrobromide6-OH或-OH使分子极性增强，中枢作用减弱，阿托品无氧桥氢溴酸山莨菪碱是在60年代由我国学者从我国特有的茄科植物唐古特山莨菪根中提取的生物碱，其氢溴酸盐又称“654”，天然品名称“654-1”，人工合成品为消旋物，称“654-2”。可以治疗血管性疾患，如脑血栓瘫痪等，各种神经痛如三叉神经痛等，平滑肌痉挛，胃、十二指肠溃疡，胆道痉挛等，眩晕病、眼底疾患，中心性视网膜炎等。氢溴酸山莨菪碱 Anisodamine Hydrobromide氢溴酸山莨菪碱是在60年代由我国学者从我国特有的茄科植物唐古u阿托品等生物碱类M胆碱受体拮抗剂常用做胃肠道平滑肌解痉药，较大剂量时可抑制胃液分泌。常用剂量对胃酸分泌影响较小但有解痉作用，可以缓解溃疡病症状。u由于阿托品等生理作用广泛，常引起口干、视力模糊，心悸等不良反应。对阿托品化学结构进行改造，目的在于寻找选择性高，作用强的合成药物。Atropine类似物的构效关系阿托品等生物碱类M胆碱受体拮抗剂常用做胃肠道平滑肌解痉药，较溴丙胺太林 Propantheline Bromide又名：普鲁本辛 Probanthine溴化N-甲基-N-（1-甲基乙基）-N-2-（9H-呫吨-9-甲酰氧基）乙基-2-丙铵溴丙胺太林PropanthelineBromide又名：溴丙胺太林的特点nPropantheline是从Atropine结构改造中发展出的合成抗胆碱药之一。n结构改造目的就是寻找选择性高，作用强，毒性低及具有新适应症的新型合成抗胆碱药。n随着M受体亚型分类及功能研究的进展（M受体可分M1、M2、M3三种亚型），还将带来新的突破。溴丙胺太林的特点Propantheline是从AtropinM胆碱受体拮抗剂的基本结构阿托品框中的部分为氨基醇酯，与乙酰胆碱很相似。醇氧原子与氨基氮原子之间相隔三个碳原子，但其构象的空间距离与乙酰胆碱的两个碳的距离相当。托品烷的双环结构对维持活性构象意义重大。氨基乙醇酯被认为是“药效基本结构”。阿托品 AtropineM胆碱受体拮抗剂基本结构M胆碱受体拮抗剂的基本结构阿托品框中的部分为氨基醇酯，与乙酰合成抗胆碱药发展方向n近年来合成抗胆碱药的发展方向，是寻找对M受体亚型具有选择性作用的药物。n如M1受体拮抗剂哌仑西平(Pirenzepine)和替仑西平(Telenzepine)，选择性 作用于胃肠道M1受体。哌仑西平 Pirenzepine替仑西平 Telenzepine合成抗胆碱药发展方向近年来合成抗胆碱药的发展方向，是寻找对MM1受体拮抗剂 哌仑西平哌仑西平 Pirenzepine化学名：5,11-二氢-11-(4-甲基-1-哌嗪基)乙酰基-6H-吡啶并2,3-b1,4苯并二氮杂卓-6-酮M1受体拮抗剂哌仑西平哌仑西平Pirenzepine化哌仑西平特点：n选择性M1受体拮抗剂。n能减少胃酸分泌，对平滑肌、心肌、唾液腺等M受体亲和力低，口干、视力模糊等副作用小。n不透过血脑屏障，不影响中枢神经系统。n治疗剂量下能显著抑制胃酸、胃蛋白酶原及胃蛋白酶的分泌，对胃及十二指肠溃疡疗效显著。哌仑西平特点：选择性M1受体拮抗剂。二、N 受体拮抗剂nN胆碱受体拮抗剂按照对受体亚型的选择性不同，可分为神经节N1受体阻断剂和神经肌肉接头处N2受体阻断剂。n神经节N1受体阻断剂用作降压药（心血管药物章节介绍）n神经肌肉接头处N2受体阻断剂可使骨骼肌松弛，临床作为肌松药（Skeletal muscular relaxants）用于辅助麻醉。二、N受体拮抗剂N胆碱受体拮抗剂按照对受体亚型的选择性不同N 胆碱受体拮抗剂介绍n就广范围而言，临床使用的肌松药除主要为N胆碱受体阻断剂外，还包括中枢性肌松药，即通过阻滞中枢内中间神经元的冲动传递，使骨骼肌松弛。n如氯唑沙宗（Chlorzoxazone）就属于此类药物，主要用于治疗骨骼肌疾病和肌肉痉挛疼痛。n本章不对此类药物进行详细讨论，而是把重点放在神经肌肉阻断剂(Neuromuscular Blocking agents，NMR agents)上。N胆碱受体拮抗剂介绍就广范围而言，临床使用的肌松药除主要为N胆碱受体拮抗剂介绍n神经肌肉阻断剂按照作用机制可分为非去极化型（nondepolarizing）和去极化型（depolarizing）两大类。n去极化型肌松药与N2受体结合并激动受体，长时间激动导致神经冲动阻断，导致肌肉松弛，不易被胆碱酯酶分解，不易控制。n非去极化型肌松药与乙酰胆碱竞争与N2受体结合，无内在活性，称竞争性肌松药。优在使用中容易调控，比较安全，临床用肌松药多为此类。N胆碱受体拮抗剂介绍神经肌肉阻断剂按照作用机制可分为非去极化N胆碱受体拮抗剂介绍n去极化型肌松药较好的有 氯琥珀胆碱(Suxamethonium Chloride)，由于起效快，且易被胆碱酯酶水解失活，故作用持续时间短，约维持2min，易于控制，适用于气管插管术，也可缓解破伤风的肌肉痉挛。丁二酸又称琥珀酸N胆碱受体拮抗剂介绍去极化型肌松药较好的有氯琥珀胆碱(SuN胆碱受体拮抗剂介绍n具有双重作用的药物有溴己氨胆碱，开始为去极化，后来为非去极化。最初是短时间的去极化，持续几分钟，接着产生较长时间等等非去极化作用，可维持3040分钟，适用于大手术。N胆碱受体拮抗剂介绍具有双重作用的药物有溴己氨胆碱，开始为去主要药物右旋氯筒箭毒碱 d-Tubocurarine Chlorideu第一个非去极化肌松药，作用较强，曾用于治疗震颤麻痹、破伤风、狂犬病、士的宁中毒等，由于麻痹呼吸肌的危险而少用。主要药物右旋氯筒箭毒碱d-TubocurarineChl苯磺阿曲库铵 Atracurium besylate生物碱类非去极化型肌松药的特点，双季胺结构，两个季胺氮相距1012个原子。也是一个容易代谢的药物，为软药设计的代表。苯磺阿曲库铵Atracuriumbesylate生物碱类主要药物泮库溴铵 Pancuronium Bromide属于长效非去极化型神经肌肉阻断剂，作用强于泮库溴铵，起效快，持续时间长。虽为雄甾烷衍生物，A环不同于雄激素，故无此活性。主要药物泮库溴铵PancuroniumBromide第三节 拟肾上腺素药Adrenergic Drugs第三节拟肾上腺素药AdrenergicDrugs 拟肾上腺素药n拟肾上腺素药是指一类与肾上腺素能受体（Adrenoceptors）兴奋时有相似作用的药物。n因其作用与交感神经兴奋时的效应相似，故又称拟交感神经药。n这类药物多为胺类，且部分药物又有儿茶酚结构，故又有拟交感胺和儿茶酚胺之称。n肾上腺素能受体分为和受体，和受体有分为1、2和1、2等亚型。拟肾上腺素药拟肾上腺素药是指一类与肾上腺素能受体（Adre肾上腺素的发现1899年，美国药理学家 John Jacob Abel 从肾上腺提取物中分出肾上腺素。他的学生Reid Hunt 在1906年 发现了乙酰胆碱。后来研究发现，肾上腺素能神经末梢和髓质释放的主要递质是去甲肾上腺素（Norepinephrine）。去甲肾上腺素进一步在苯乙胺N-甲基转移酶的作用下，经N-甲基化转变成肾上腺素。Norepinephrine去甲肾上腺素Adrenaline 肾上腺素肾上腺素的发现1899年，美国药理学家JohnJacob酪氨酸左旋多巴多巴胺去甲肾上腺素肾上腺素酪氨酸羟化酶芳香氨基酸脱羧酶多巴胺羟化酶苯乙胺N甲基转移酶n肾上腺素与去甲肾上腺素生物合成酪氨酸左旋多巴多巴胺去甲肾上腺素肾上腺素酪氨酸羟化酶芳香氨基 激动剂 拮抗剂 1：收缩平滑肌 升压和抗休克 改善微循 环，降压 增强心肌收缩力 抑制血管活动 2 抑制去甲肾上腺素的释放 降压 减少去甲肾上腺素更新 使血小板聚集 1：增强心肌收缩力 强心、抗休克 抗心绞痛、降压 扩张冠状动脉和松弛肠肌 抗心律失常 2：扩张血管和支气管 平 喘、预防早产 并使子宫肌松弛拟肾上腺素类药物：（1）直接作用药：肾上腺素受体激动剂兴奋受体产生型和/或型作用。（2）间接作用药：促进肾上腺素能神经末梢释放递质，增加了受体周围去甲肾上腺素浓度。（3）混合作用药：兼有直接和间接作用的药物。n肾上腺素能神经系统具有重要的生理功能，它可调节人体的血压、心律、胃肠运动及支气管平滑肌张力。拟肾上腺素类药物：（1）直接作用药：肾上腺素受体激动剂兴奋受肾上腺素 epinephrine化学名称：(R)-4-2-(甲氨基)-1-羟基乙基-1,2-苯二酚又称：副肾素、副肾碱 Adrenaline肾上腺素epinephrine化学名称：(R)-4-2肾上腺素的药理应用nAdrenaline同时具有较强的受体和受体兴奋作用。n临床用于过敏性休克、心脏骤停和支气管哮喘的急救，还可制止鼻粘膜和牙龈出血。n与局部麻醉药合用可减少其毒副作用，可减少手术部位的出血。n因Adrenaline易被消化液分解，不宜口服。n常用剂型为盐酸肾上腺素和酒石酸肾上腺素注射液。肾上腺素的药理应用Adrenaline同时具有较强的受体和肾上腺素的理化性质n微溶于水，呈弱碱性。n易氧化变质。n邻苯二酚结构在中性或碱性液中与日光或空气接触，易自动氧化变质。二氢吲哚醌肾上腺素红多聚体（棕色）肾上腺素的理化性质微溶于水，呈弱碱性。二氢吲哚醌肾上腺素红多肾上腺素的理化性质n注射剂加入亚硫酸钠等抗氧剂，可防止氧化、储藏时应避免与空气接触。n易消旋化：Adrenaline水溶液加热或室温放置后，可消旋化而使活性降低，pH4以下时速度较快，应控制水溶液pH值。肾上腺素的理化性质注射剂加入亚硫酸钠等抗氧剂，可防止氧化、储3、化学合成活性比右旋体强12倍，消旋体的活性只有（-）的一半。3、化学合成活性比右旋体强12倍，消旋体的活性只有（-）的肾上腺素作用的构效关系n须有苯乙胺的基本骨架，苯基与胺之间以二碳链相连，碳链增长或缩短均使作用降低。n碳为R构型（左旋体）为最有效构型：n左旋体的活性比右旋体约强12倍，消旋体的活性只有左旋体的一半。肾上腺素作用的构效关系须有苯乙胺的基本骨架，苯基与胺之肾上腺素与受体结合示意图L(+)和 D(-)肾上腺素与受体结合示意图L(+)只有两个基团能与受体结合，因而生理作用很弱R构型形成氢键肾上腺素与受体结合示意图L(+)和D(-)肾上腺素与受体结肾上腺素作用的构效关系n苯环3,4-二羟基可显著增强、活性，但不能口服。n口服后其间位OH迅速被儿茶酚氧位甲基转移酶COMT甲基化而失活。COMTCOMT肾上腺素作用的构效关系苯环3,4-二羟基可显著增强、活性n如苯环上改为3,5-OH或保留4-OH,3-OCH3或3-Cl均能保持活性，且不易被COMT酶催化代谢而可口服，且长效。n如：克仑特罗（Clenbuterol）N-取代基叔丁基大，对受体的亲和力强。2受体选择性强，口服有效的平喘药。肾上腺素作用的构效关系如苯环上改为3,5-OH或保留4-OH,3-OCH3或3-C盐酸麻黄碱（Ephedrine Hydrochloride）化学名：（1R，2S）-2-甲氨基-苯丙烷-1-醇盐酸盐又名：麻黄素盐酸麻黄碱（EphedrineHydrochloride麻黄的使用历史n中药麻黄在中国使用有二千多年的历史。n麻黄是中国著名的中药材。n1887年，日本长井长义从麻黄草中分出了麻黄碱单体。n1929年，中国陈克恢研究阐明了它的药理作用和临床药效后，麻黄碱开始在世界范围内广泛应用。麻黄的使用历史中药麻黄在中国使用有二千多年的历史。n(-)Ephedrine，赤藓糖型，活性最强，临床主要药用。n(+)Ephedrine n(-)伪麻黄碱(Pseudoephedrine)n(+)Pseudoephedfine：没有直接作用，只有间接作用，但中枢副作用较小，有些复方感冒药中用其作鼻充血减轻剂。含两个手性中心，Ephedrine有四个异构体。(-)Ephedrine，赤藓糖型，活性最强，临床主要药用麻黄碱的药理作用特点（构效关系）nEphedrine属于混合作用型药物，对和受体均有激动作用，呈现出松弛支气管平滑肌、收缩血管、兴奋心脏等作用。主要用于支气管哮喘、过敏性反应、低血压及鼻粘膜出血肿胀引起的鼻塞等的治疗。n与肾上腺素类药物相比，Ephedrine具有如下特点：n苯环上不带有酚羟基，作用强度较肾上腺素低，但作用时间大大延长。n极性降低，中枢兴奋作用增强，易通过血脑屏障进入中枢神经系统。麻黄碱的药理作用特点（构效关系）Ephedrine属于混合作n碳上带有-CH3，因空间位阻不易被单胺氧化酶（MAO）代谢脱胺，故也使稳定性增加，作用时间延长。n但碳上烷基亦使活性降低，中枢毒性增大。若甲基换以更大的取代基，则活性更弱，毒性更大。nEphedrine口服后在肠内易吸收，并可进入脑脊液，吸收后极少量脱胺氧化或N-去甲基化，79以原形经尿排泄，代谢、排泄较慢，作用较持久，t1/2为3h。麻黄碱的药理作用特点（构效关系）碳上带有-CH3，因空间位阻不易被单胺氧化酶（MAO）代n盐酸麻黄碱 为白色针状结晶，无臭，味苦，在水中易溶，较稳定，遇光、空气、热不易被破坏。nEphedrine的特殊结构使其呈现出氨基羟基化合物的特征反应，能被氧化剂（KMnO4、K3Fe(CN)6）氧化，生成苯甲醛和甲胺。麻黄碱的理化性质盐酸麻黄碱为白色针状结晶，无臭，味苦，在水中易溶，较稳定，-受体激动剂异丙肾上腺素 Isoproterenol1，2兴奋心脏、松弛支气管平滑肌沙丁胺醇2松弛支气管平滑肌-受体激动剂异丙肾上腺素Isoproterenol1，沙丁胺醇（Salbutamol）n化学名：n1-（4-羟基-3-羟甲基苯基）-2-（叔丁氨基）乙醇n又名：舒喘灵，选择性2 受体激动剂。n常见的受体激动剂见P94。沙丁胺醇（Salbutamol）化学名：nSalbutamol为选择性2受体激动药，扩张支气管作用明显，较Isoproterenol（异丙肾上腺素）强十倍以上，且作用持久。n对心脏1受体激动作用较弱，增强心率的作用仅为Isoproterenol的1/7。n临床主要用于治疗支气管哮喘，哮喘型支气管炎和肺气肿患者的支气管痉挛等。nSalbutamol 结构中的叔丁胺基对其作用选择性至关重要，要求氨基上的取代基不可小于叔丁基（对2受体有选择性），取代基大于叔丁基，活性增强，作用时间可延长。沙丁胺醇（Salbutamol）药理作用特点Salbutamol为选择性2受体激动药，扩张支气管作用明沙甲胺醇（Salmefamol）沙美特罗（Salmeterol）治疗哮喘夜间发作和哮喘维持治疗的理想药物异丙肾上腺素（12）Isoprenaline沙丁胺醇（Salbutamol）沙甲胺醇（Salmefamol）沙美特罗（Salmetero拟肾上腺素药物的构效关系-苯乙胺的基本结构-碳上通常带有羟基，其绝对构型以R构型为活性体N上取代基对和受体效应的相对强弱有显著影响。取代基由甲基到叔丁基，受体效应减弱，受体效应增强，且对2受体的选择性也提高。碳上若有一个甲基，外周拟肾上腺素作用减弱，而中枢兴奋作用增强，作用时间延长以两个碳原子的长度为最佳，碳链延长或缩短均使作用降低以其他环状结构代替苯环，外周作用仍保留，但中枢兴奋作用降低苯环上酚羟基使作用增强，尤以3，4-位羟基最明显常见的肾上腺素受体激动剂 见P94页拟肾上腺素药物的构效关系-苯乙胺的基本结构-碳上通常带有第四节 组胺H1受体拮抗剂Histamine H1 Receptor Antagonists第四节组胺H1受体拮抗剂HistamineH1Rece一、组胺 Histaminen组胺（Histamine）广泛存在于自然界多种植物、动物和微生物体内。n在组氨酸脱羧酶（Histidine decarboxylase）催化下，由组氨酸（Histidine）脱羧形成的。n组胺是一种重要的化学递质，在细胞之间传递信息，参与一系列复杂的生理过程。组氨酸Histidine组胺Histamine组氨酸脱羧酶CO2一、组胺Histamine组胺（Histamine）广泛组胺的互变异构体和正离子组胺的互变异构体和正离子组织胺与受体结合n当初人们发现接触到组织胺时，会出现类似感冒和过敏的症状，这样知道了组织胺作用于组织胺受体，参与过敏反应。组织胺与受体结合当初人们发现接触到组织胺时，会出现类似感冒和组胺作用于不同的受体亚型n组胺作用于H1受体，引起肠道、子宫、支气管等器官的平滑肌收缩，严重时导致支气管平滑肌痉挛而呼吸困难。另外还引起毛细血管舒张，导致血管壁渗透性增加，产生水肿和痒感，参与变态反应的发生。n组胺作用于H2受体，引起胃酸和胃蛋白酶分泌增加，而胃酸分泌过多与消化性溃疡的形成有密切关系。n组胺作用于H3受体,可反馈抑制组胺的合成和释放,还抑制去甲肾上腺素、乙酰胆碱和神经肽的释放，从而调节中枢神经系统、消化道、呼吸道、血管和心脏等的活动。n2000年首次报道了H4受体，仅分布于小肠、脾、甲状腺和免疫活性细胞。组胺作用于不同的受体亚型组胺作用于H1受体，引起肠道、子宫、抗组胺药的发展历史n从1933年在研究抗疟作用时，发现哌罗克生（Piperoxan）对由吸入组胺气雾剂引发的支气管痉挛有保护作用，从此，开始了组胺受体拮抗剂研究。n1942年，首个组胺受体拮抗剂药物应用。n1980年以前上市的抗组胺药，为第一代抗组胺药。脂溶性较高，易进入中枢，产生中枢抑制和镇静副作用。H1受体拮抗选择性不强，易产生抗肾上腺素、抗5-羟色胺、抗胆碱、镇痛和局部麻醉等副作用。n1980年后上市的H1受体拮抗剂为第二代抗组胺药，进入中枢少，选择性高，为非镇静型H1受体拮抗剂。抗组胺药的发展历史从1933年在研究抗疟作用时，发现哌罗克生H1受体拮抗剂结构类型n目前临床应用的H1受体拮抗剂品种较多，按化学结构可大致分成六大类：n乙二胺类n氨基醚类n丙胺类n三环类n哌嗪类n哌啶类H1受体拮抗剂结构类型目前临床应用的H1受体拮抗剂品种较多，乙二胺类的基本结构乙二胺的两个氮原子，分别构成杂环，仍为有效的抗组胺药，如克立咪唑等。此类药物有曲吡那敏、芬苯扎胺、美吡拉敏、美沙芬林、美沙吡林、西尼二胺乙二胺类的基本结构乙二胺的两个氮原子，分别构成杂环，仍为有效乙二胺类典型药物芬苯扎胺 Phenbenzamine1942年首次上市的H1受体拮抗剂曲吡那敏 tripelenamine乙二胺类典型药物芬苯扎胺Phenbenzamine194盐酸曲吡那敏别名：去敏灵 为乙二胺类抗组胺药，对H1受体拮抗作用较强而持久，具一定的抗M胆碱和镇静作用。盐酸曲吡那敏 Tripelennamine Hydrochloride盐酸曲吡那敏别名：去敏灵盐酸曲吡那敏Tri氨基醚类的基本结构苯海拉明与氨茶碱成盐，得到茶苯海明，为乘晕宁，抗晕动病药。常见药物有：苯海拉明、甲氧拉敏、氯苯海拉明、溴苯海拉明、多西拉敏、卡比拉敏氨基醚类的基本结构苯海拉明与氨茶碱成盐，得到茶苯海明，为乘晕盐酸苯海拉明Diphenhydramine 为氨基醚类抗组胺药。盐酸苯海拉明 Diphenhydramine盐酸苯海拉明Diphenhydramine为氨基醚类抗组胺盐酸苯海拉明 Diphenhydramine Hydrochloride（1）化学名：N，N二甲基-2（二苯基甲氧基）-乙胺盐酸盐（2）白色结晶性粉末；无臭，味苦，随后有麻痹感。（3）本品水溶液中呈中性，遇酸易水解，生成二苯甲醇和 二甲氨基乙醇。（4）有叔胺结构，显生物碱的颜色和沉淀反应。（甲醛-硫 酸、I-KI、苦味酸阳性）。（5）氨基醚类H1受体拮抗剂，具抗过敏、镇静和抗晕动作用。盐酸苯海拉明DiphenhydramineHydroc丙胺类的基本结构此类药物有氯苯那敏、吡咯他敏、曲普利啶、阿伐斯汀丙胺类的基本结构此类药物有氯苯那敏、吡咯他敏、曲普利啶、阿伐马来酸氯苯那敏Chlorphenamine Maleate又名：扑尔敏，为丙胺类抗组胺药化学名：N,N-二甲基-（4-氯苯基）-2-吡啶丙胺顺丁烯二酸盐马来酸氯苯那敏ChlorphenamineMaleate氯苯那敏（扑尔敏）特点是抗组胺作用较强，用量少，副作用小，适用于小儿。临床主要用于过敏性鼻炎，皮肤粘膜的过敏，荨麻疹，血管舒张性鼻炎，枯草热，接触性皮炎以及药物和食物引起的过敏性疾病。副作用有嗜睡、口渴、多尿等。常用剂型为片剂和注射液。氯苯那敏的药理作用特点氯苯那敏（扑尔敏）特点是抗组胺作用较强，用量少，副作用小，适由丙胺类成功改造例子n成功例子，引入不饱和键。n吡咯他敏，曲普利啶，阿伐斯汀等。吡咯他敏 Pyrrobutamine曲普利啶 Triprolidine阿伐斯汀Acrivastine结构中引入双键，成为丙稀胺基具有相当的亲水性而难于进入中枢神经系统，故无镇静作用，也无抗M胆碱作用。由丙胺类成功改造例子成功例子，引入不饱和键。吡咯他敏曲普利三环类抗组胺药通式通式与前三种有相似之处，X为氮原子，Y为硫原子时，即成为吩噻嗪类，这是第一种三环类抗组胺药，如异丙嗪。三环类抗组胺药通式通式与前三种有相似之处，X为氮原子，Y为硫盐酸赛庚啶Cyproheptadine Hydrochloride为三环类抗组胺药，与前三种仍有相似之处。盐酸赛庚啶CyproheptadineHydrochlo赛庚啶的药物作用特点nCyproheptadine具有较强的H1受体拮抗作用，并具有轻、中度的抗5-羟色胺及抗胆碱作用。n适用于荨麻疹、湿疹、皮肤骚痒症及其它皮肤过敏症。赛庚啶的药物作用特点Cyproheptadine具有较强的H其它三环类药物异丙嗪 Promtehazine美喹他嗪 Mequitazine阿扎他定 Azatadine氯雷他定 Loratadine重磅炸弹药物，与同类药物结构有所区别酮替芬 Ketotifen赛庚啶 Cyproheptadine其它三环类药物异丙嗪美喹他嗪阿扎他定氯雷他定Lora氯雷他定 loratadine赛庚啶氯雷他定 loratadine为重磅炸弹药物nN原子碱性降低，被认为导致中枢镇静作用的降低N原子偏碱性氯雷他定loratadine赛庚啶氯雷他定loratad哌嗪类抗组织胺药基本结构去氯羟嗪Decloxizine赛克力嗪Cyclizine氯环力嗪Chlorcyclizine美克力嗪Meclizine布克力嗪Buclizine奥沙米特Oxatomide其它药物见P106主要药物 西替利嗪哌嗪类抗组织胺药基本结构去氯羟嗪赛克力嗪氯环力嗪美克力嗪布克盐酸西替利嗪 Cetirizine HydrochlorideCetirizine 属哌嗪类抗组胺药，将两个氮原子组成一个哌嗪环，就构成了哌嗪类抗组胺药。1987年比利时UCB公司以商品名 zyrtec将西替利嗪在比利时上市，此药即以其高效、长效、低毒、非镇静型等特点成为哌嗪类抗组胺药的代表药物。盐酸西替利嗪CetirizineHydrochlori哌嗪类抗组胺药特点n西替利嗪选择性作用于H1受体，作用强而持久，对M胆碱受体和5HT受体受体的作用极小。n西替利嗪易离子化，不易透过血脑屏障，进入中枢神经系统的药物极少，属于非镇静型抗组胺药。n哌嗪类（极性大）引入不易透过血脑屏障，只作用于外周的H1受体拮抗剂，为非镇静型抗组胺药。哌嗪类抗组胺药特点西替利嗪选择性作用于H1受体，作用强而持久哌啶类抗组胺药哌啶的结构咪唑斯汀 Mizolastine主要代表药物Mizolastine是法国Syntelabo公司研发，1998年欧洲首次上市，国内商品名为皿治林（Mizollen）哌啶类抗组胺药哌啶的结构咪唑斯汀Mizolastine主要咪唑斯汀 MizolastineMizolastine 的化学结构是由一个芳环、三个含氮杂环以碳氮键的方式连接起来，分子中有两个胍基掺入在杂环中。为第二代组胺H1受体拮抗剂，对H1受体有高度选择性和特异性，起效快、强效且长效（持续有效24小时），同时有效抑制其它炎性介质的释放，抑制炎症细胞的移行、减少嗜酸性粒细胞和中性粒细胞浸润，表现强效和持久的抗炎作用。咪唑斯汀MizolastineMizolastine的化阿司咪唑 Astemizolep Astemizole 是由Janssen公司开发，国内商品名为息斯敏（Hismana），在研究安定药物时发现的。曾经的重要药物阿司咪唑AstemizoleAstemizole是Astemizole的药理特点n此药为强效Hl受体拮抗剂，作用持续时间长，不具抗胆碱和局麻作用。因其不易穿过血脑屏障而不具中枢抑制作用。适用于过敏性鼻炎、过敏性结膜炎、慢性荨麻疹和其他过敏反应症状。n不良反应较少，长期使用可引起食欲和体重增加。n因为心脏毒性于1999年由FDA决定撤出。Astemizole的药理特点此药为强效Hl受体拮抗剂，作用其它哌啶类药物特非那定 Tefenadine氮卓斯汀 Azelastine贝托斯汀 Betotastine依巴斯汀 Ebastine其它哌啶类药物特非那定Tefenadine氮卓斯汀Aze抗组胺药总结n抗组胺药使用历史悠久，80年代以后也是重点开发的药物，因为设计的许多受体的复合作用，此类药物的开发注重药物作用的同时，尽量提高其选择性，降低副作用。n具有过敏性体质的人群较多，开发出好的药物也是容易进入到重磅炸弹行列，所以，国外制药企业重点开发的领域。n问题：抗组胺药有哪些结构类型，各举一药物名称为例？抗组胺药总结抗组胺药使用历史悠久，80年代以后也是重点开发的第五节 局部麻醉药Local Anesthetic Agents第五节局部麻醉药LocalAnestheticAg麻醉药全身麻醉药局部麻醉药Anesthetic Agents麻醉药全身麻醉药局部麻醉药AnestheticAgents全身麻醉药（General Anesthetic Agents）n是一类能抑制中枢神经系统功能的药物，使意识、感觉和反射暂时消失，骨骼肌松弛，主要用于外科手术前麻醉。n吸入性麻醉药（Inhalation Anesthetic）：一类化学性质不活泼的气体或易挥发液体。如：乙醚、氟烷、甲氧氟烷。n静脉麻醉药（Intravenous Anesthetics）：静脉注射后能产生全身麻醉作用的药物。如：盐酸氯胺酮、羟丁酸钠。n全麻药在本教材中未编入。全身麻醉药（GeneralAnestheticAgen局部麻醉药（Local Anesthetic Agents）n当局部使用时能够可逆性阻断周围神经冲动从局部向大脑传递的药物。n应用局部麻醉药时，病人可在意识清醒但无痛感的情况下接受外科手术，方法简便易行，且无全身麻醉药的不良反应。n局麻药具有普遍的临床应用，局麻药注入腰椎蛛网膜下腔可取得下半身一些部位的麻醉，在清醒状态下进行一些下腹部手术。局部麻醉药（LocalAnestheticAgents局麻药的作用机理作用机理：通过钠离子通道的某个（些）位点结合而阻断钠离子传导来发挥作用。理想的局部麻醉药为：（1）麻醉作用强，吸收快，作用时间长。（2）毒性小，安全范围大。（3）穿透组织能力强。（4）性质较稳定，可制成水溶液。局麻药的作用机理作用机理：通过钠离子通道的某个（些）位点结合局麻药的结构类型有：n氨基苯甲酸酯类：盐酸普鲁卡因n酰胺类：盐酸利多卡因n其他类：氨基醚类、氨基酮类等，如达克罗宁局麻药的结构类型有：氨基苯甲酸酯类：盐酸普鲁卡因局麻药的发展历史n1532年，秘鲁人嚼古柯树叶，消除疲劳和减轻饥饿，中枢神经兴奋，后传入欧洲。n1860年，Niemann从树叶中提取到生物碱可卡因（古柯碱 Cocain）n1879年，俄国人安利泼发现其麻醉作用。n1884年，Koller也发现此作用并用于眼科手术，后广泛使用，但可卡因毒性大，易成瘾，水溶液不稳定，易分解，资源有限等缺点。（古柯碱 Cocain）局麻药的发展历史1532年，秘鲁人嚼古柯树叶，消除疲劳和减轻 用其它羧酸代替苯甲酸与爱康宁成酯后，麻醉作用降低或完全消失说明苯甲酸酯在Cocaine的局麻作用中占重要地位。而由莨菪酮还原再酯化所得的托哌卡因具有局麻作用。表明可卡因甲氧羰基并非活性必须基团。Cociane 爱康宁（Ecgonine）三者均无麻醉作用可卡因结构改造的研究用其它羧酸代替苯甲酸与爱康宁成酯后，麻醉作用降低 Cocaine结构改造的第二方面是简化爱康宁的结构，去除莨菪碱的双环结构，合成了优卡因（Eucaine）和优卡因（Eucaine），他们都具有局麻作用。说明莨菪烷双环结构并不是必须的。TropacocaineEucaine Eucaine Cocaine结构改造的第二方面是简化局麻药的有机化学发展途径n1904年，开发出了普鲁卡因（Procaine），芳酸酯类药物的成功，使氨代烷基侧链的重要性得到进一步认识，可卡因分子中有部分结构相当于氨代烷基侧链的作用。n1890年，偶然发现苯佐卡因n（Benzocaine）n普鲁卡因成为最常用的局麻药n苯佐卡因局麻药的有机化学发展途径1904年，开发出了普鲁卡因（Pro盐酸普鲁卡因 Procaine Hydrochloriden化学名：n4-氨基苯甲酸-2-（二乙氨基）乙酯盐酸盐n又名奴佛卡因盐酸普鲁卡因ProcaineHydrochlorid普鲁卡因的性质n本品为白色结晶或结晶性粉末，无臭，味微苦，随后有麻痹感。熔点为154157。易溶于水，略溶于乙醇，能制成针剂。n对光线敏感，需避光保存。由于芳伯氨基遇光、遇热易氧化成醌，所以要避光保存。普鲁卡因的性质本品为白色结晶或结晶性粉末，无臭，味微苦，随后 本品分子中含芳伯氨基，在稀盐酸中，与亚硝酸钠生成重氮盐，加碱性-苯酚发生偶合反应，生成红色的偶氮化合物。猩红色本品分子中含芳伯氨基，在稀盐酸中，与亚硝酸钠生n易水解，本品在水溶液中酯键可发生水解，生成对氨基苯甲酸和二乙氨基乙醇。n水解随碱的浓度的增大而加速。n在一定条件下，对氨基苯甲酸可进一步脱羧生成有毒的苯胺。易水解，本品在水溶液中酯键可发生水解，生成对氨基苯甲酸和二乙普鲁卡因的代谢及药用特点nProcaine在体内的代谢过程也主要是水解生成对氨基苯甲酸和二乙氨基乙醇，前者80%可随尿排出或形成结合物后排出，后者30%随尿排出，其余继续脱氨，脱羟和氧化后排出。n本品局部麻醉作用强，毒性小且无成瘾性，临床上广泛用于浸润麻醉，传导麻醉，腰麻，硬膜外麻醉等。普鲁卡因的代谢及药用特点Procaine在体内的代谢过程也主普鲁卡因的化学合成 以对硝基苯为原料，经氧化、酯化得硝基卡因，再经还原、成盐即制得Procaine Hydrochloride。普鲁卡因的化学合成以对硝基苯为原料，经氧化、酯化得硝普鲁卡因的稳定性及结构改造nProcaine易水解失效是造成其局麻作用持续时间较短的原因之一，结构改造可获得一系列局麻药。n苯环酯键的部位有取代基时由于空间位阻作用而使酯基水解速度减慢，局麻作用增强。n如氯普鲁卡因（Chloroprocaine）的局麻作用强 Procaine 2倍，毒性降低，作用迅速，持久。氯的存在，使得酯键不易水解普鲁卡因的稳定性及结构改造Procaine易水解失效是造成其普鲁卡因的稳定性及结构改造n苯 环 氨 基 烷 基 化 可 增 强 局 麻 作 用，如 丁 卡