有机合成课件第5章缩合反应

l 一 概 述l 1.概 念 凡 两 个 或 两 个 以 上 有 机 化 合 物 分 子 之 间 相互 反 应 ， 形 成 一 个 新 链 ， 同 时 放 出 简 单 分子 ;(H2O,ROH,氨 ， HX等 )或 两 个 有 机 物 分 子通 过 加 成 形 成 较 大 分 子 的 反 应 均 称 为 缩 合反 应 （ Condensation Reaction） l 2.缩 合 反 应 的 催 化 剂 醛 酮 反 应 活 性 强 ， 可 在 NaOH（ KOH） 催 化 下 ， 于水 溶 液 中 发 生 缩 合 。 醛 酮 与 活 性 较 大 的 羧 酸 或 其 衍 生 物 反 应 用 弱 碱 催 化 ；与 活 性 较 大 的 羧 酸 衍 生 物 缩 合 ， 需 用 醇 盐 等 强 碱 于无 水 条 件 下 反 应 。 酯 缩 合 反 应 ， 酯 的 活 性 比 醛 酮 小 ， 易 水 解 ， 也 需 强碱 催 化 ， 于 无 水 条 件 下 反 应 。 缩 合 反 应 多 用 碱 性 催 化 剂 。 某 些 反 应 （ 如 曼 尼 希 反应 ） 也 用 酸 催 化 。 3.应 用 2CH 3CH2CHO 稀NaOH 催眠镇静药甲丙氨酯 （Meprobamate)中间体 a. CH3CH2CH CCHOCH3 b.CH 3COCH3 + 1.CH3ONa2.H2SO4 EtOH+磺胺类药(Sulfamethoxazale)中间体COOC2H5COOC2H5 CH3COCH2 C O CO OC 2H5 c.phCOCH 3 + HCHO HCl,EtOH+ + H2O(Mannich反应) 抗震颤麻痹药苯海索中间体（Trihexphendyl)哌啶苯丙酮盐酸盐 HN NPhCOCH2CH2HCl HCl 二 .醛 酮 化 合 物 之 间 的 缩 合(一 ） 自 身 缩 合 1.含 活 泼 氢 的 醛 或 酮 的 自 身 缩 合 羟 醛 缩 合（ Aldol Condensation） 通 式 : HA or B- -H2O2RCH2 CO R COHRCH2 C R H R C O R CRRCH2 CR CO R 式中：R=H，烃基；HA为酸性催化剂；B-为碱性催化剂 a. 反 应 机 理 ： 碱 催 化 + B- + + B-H2O RCH2 C OH C R C R O R RCH2 C OH H C R C R O R RCH2 C C R C R O RHB HB RCH2 C O H C R C R O RRCH2 CO CH R C R O R RCH2 C R O + B- RCH C R O + HB lb.主 要 影 响 因 素l （ 1） 催 化 剂l 碱 催 化 剂 ： l 弱 碱 (Na3PO4,NaAc,Na2CO3,K2CO3,NaHCO3,etc)l 强 碱 (NaOH,KOH,EtONa,Al(t-BuO)3,甚 至 更 强 碱(NaH,NaH2,etc)l 酸 催 化 剂 ：l HCl,H 2SO4,阳 离 子 交 换 树 脂 ， 三 氟 化 硼 等 路 易 斯酸 ， 应 用 不 如 碱 催 化 广 泛 。 （ 2） 醛 或 酮 的 结 构 含 一 个 活 泼 氢 的 醛 的 自 身 缩 合 ， 单 一 产 物 。 2(CH3)2CHCHO KOH (85%)(CH3)2CHCH OH C CH3 CHO CH3 2CH3CH2CH2CHO NaOH NaOH,80,1h （75%） （65-85%） CH3CH2CH2CH HCOH CHOCH 2CH3 CH3CH2CH2CH C CHOCH 2CH3或H2SO4 含 两 个 或 三 个 活 泼 氢 的 醛 ， 含 活 泼 氢 的 脂 肪 酮 自 身 缩 合 速 度 比 醛 慢 ，因 酮 羰 基 活 性 较 醛 低 。 采 用 碱 性 较 强 的 催 化剂 。 O O OH H OAl(t-BuO) 32 -H2O 50% l 不 对 称 酮 自 身 缩 合 ， 取 代 基 较 少 的 碳进 攻 羰 基 （ 即 取 代 基 较 少 的 碳 生 成 碳负 离 子 ） 2(CH3)2CHCOCH3 Al(t-BuO)370% COH(CH3)2CH CH 3 H2C CO CH(CH3)2 (CH3)2CH CCH 3 HC CO CH(CH3)2 2PhCOCH3 EtONa Ph C CH3H C COPh 2. 芳 醛 的 自 身 缩 合 ： 安 息 香 缩 合 （ Benzoin Condensation） Ar C O H KCN Ar C O CH OH Ar a.反 应 机 理 : C O H + CN- Ar C O H CN Ar C OH CN Ar C CN OH + CH O Ar slow C O ArAr C OH CN H C OH ArAr C O CN H CN- CHOH ArAr CO Ar b. 主 要 影 响 因 素 ：1)催 化 剂 ： 除 碱 金 属 氰 化 物 外 ， 镁 ， 汞 ，钡 的 氰 化 物 也 可 。 还 可 用 维 生 素 B代 替 剧毒 氰 化 物 ； 也 可 用 相 转 移 催 化 进 行 缩 合 ，时 间 短 ， 收 率 较 好 。2)作 用 物 结 构 ： 不 含 活 泼 氢 的 醛 也 可 发生 类 似 缩 合 。 CN-2CH3 CO CHO CH3 COHCHO CO CO CH3 2 O CN- O COH COCHO O 2C6H5CHO C6H5 C CH C6H5 O OH 抗癫痫药苯妥英中间体(phenytoin) NaCN,EtOH (二 )交 错 缩 合 1.含 活 泼 氢 的 醛 酮 交 错 缩 合 。 产 物 复 杂 ， 无 实 用 价值 。 2.甲 醛 与 含 活 泼 氢 的 醛 酮 缩 合 。 多 伦 斯 （ Tollens） 反 应 :在 碱（ NaOH,Ca(OH)2,K2CO3,NaHCO3,R3N等 ） 催 化 下 ，与 醛 酮 碳 上 引 入 羟 甲 基 （ CH2OH） 的 反 应 。 HCHO 1420K2CO3+ (CH3)2CHCHO (CH3)2C CHOCH 2OH HCHO 1420NaHCO3,EtOH+ 抗生素氯霉素（chloramphenicol)中间体CH2OH COCH2NHAcNO2 COCHNHAcNO2 HCHO 2)稀HCl1)K2CO3,EtOH+ 利尿酸(Eacrynic Acid) CCl Cl OCH2COOH CCl Cl OCH2COOH CH2CH2CH3O CCH2CH3O O 3.芳 醛 与 含 活 泼 氢 的 醛 酮 缩 合 . Claisen-Schmidt缩 合 ： 芳 醛 与 含 活 泼 氢 的脂 肪 醛 在 碱 性 催 化 剂 存 在 下 发 生 羟 醛 缩 合 ，脱 去 一 分 子 水 ， 生 成 ， 不 饱 和 醛 或 酮 。 phCHO CH3CHO phCHCH2CHO phCH=CHCHO + NaOH -H2O OH phCHO CH3COCH3(过量）10NaOH2531 phCH=CHCOCH3+ (6578%) 2phCHO(过量） CH3COCH3 NaOH,H2O,EtOH2025+ C C C O C C H Hph H ph H (9094%) （反式） + CH3CO-Ph NaOH,H2O,EtOH NO2 CHO NO2 HC CHCOPh phCHO + NaOH,EtOH 浓HClCH3CH2CH2 C O CH 3 PhCH HC CO CH2CH2CH3 PhCH CCH2CH3C CH3O phCHO + NaOH,ROH HCl 回流 63% 略 O CH 3 O CH 3PhCH O CH 3PhCH2 CHO CHO CH3O CH3H2C CH2C CH3 CH3 O+ EtONa ph C C phO O phH2C C CH2phO KOH,EtOH回流 phph phph O (9196%) O CH3CHO NaOH06 O 抗血吸虫药呋喃丙胺中间体（Furapromide) + CHO CH CHCHO 三 .醛 ， 酮 与 羧 酸 或 其 衍 生 物 之 间 的 缩 合1.克 脑 文 格 （ Knoevnagel） 缩 合 R C R O H2C X Y C C X Y R R 催化剂在 催 化 剂 存 在 下 ， 羰 基 化 合 物 与 含 活 泼 氢 化 合物 间 的 缩 合 反 应 ， 称 。 式 中 ： R= H,烃 基 ； X, Y为 硝 基 ， 氰 基 ， 酯 基 ， 酮 基 等 。 催 化剂 ： 氨 ， 胺 或 其 羧 酸 盐 。 a.主 要 影 响 因 素 (1)亚 甲 基 组 分 结 构 。 活 泼 亚 甲 基 化 合 物 一 般 含有 两 个 吸 电 子 基 。 常 见 活 泼 亚 甲 基 化 合 物 ：丙 二 酸 及 其 酯 ， 乙 酰 乙 酸 及 其 酯 类 ， 氰 乙 酸胺 类 ， 丙 二 腈 ， 丙 二 酸 胺 类 ， 苄 酮 ， 脂 肪 硝基 化 合 物 。(2)催 化 剂 。 常 见 催 化 剂 ： 氨 乙 醇 ， 丁 胺 ， 醋酸 铵 ， 吡 啶 ， 哌 啶 ， 甘 氨 酸 ， 氨 基 丙 酸 ，氢 氧 化 钠 ， 碳 酸 钠 ， 碱 性 离 子 交 换 树 脂 ， 羧酸 盐 。 活 性 较 大 的 化 合 物 也 可 不 用 催 化 剂 。 (3)溶 剂 。 常 用 苯 ， 甲 苯 等 有 机 溶 剂 共 沸 脱 水 ，促 使 反 应 完 全 ， 也 可 防 止 活 泼 亚 甲 基 酯 类的 水 解 。 当 用 吡 啶 作 溶 剂 和 催 化 剂 （ 有 时加 少 量 哌 啶 ） 时 ， 常 发 生 脱 羧 反 应 ， 生 成 ， 不 饱 和 酸 或 其 衍 生 物 。 CH2(COOEt)2 哌啶,+ PyCHOHO HCHO CHCOOEt + EtOH + CO2 (4)羰 基 组 分 的 结 构 。 芳 醛 和 脂 肪 醛 均 可 顺 利 反 应 ，但 前 者 效 果 更 好 。 phCHO CH2(COOC2H5)2 哌啶,苯苯甲酸 PhHC C(COOC2H5)2+ +O CHO O CH NC H2C COOH CHCN Py,NH4OAc苯 + CO2 + H2O 位 阻 小 的 酮 ,反 应 收 率 较 高 ,位 阻 大 的 酮 反 应 较困 难 ,收 率 较 低 。 (H3C)2C C(CN)2CH3COCH3 + CH2(CN)2 H2NCH2CH2COOH苯 (92%) (6576%) C CNCOOHO + NC H2C COOH 苯NH4OAc H2CCN COOC2H5 ph C CCH 3 CN COOC 2H5苯NH4OAc,HOAcphCOCH3+ (5258%) b.应 用 :用 于 合 成 ， 不 饱 和 羧 酸 及 其 衍生 物 ： ， 不 饱 和 腈 和 硝 基 化 合 物 。产 物 构 型 一 般 是 E式 。 Et C Me O H2C CN COOC2H5 Et C Me C COOEt CNNH4Ac,HOAc 苯+ 抗癫痫药乙琥胺(Ethosuximide)中间体(8187%) CH3CH CHCHO CH3CH CHCH CHCOOH CH2(COOH)2 Py100,1h+ 防腐防霉剂山梨酸(Sorbic Acid) NO2 CHO NO2 HC H2C COCH3COOCH2CH2OCH3 C COCH3COOCH2CH2OCH3 PyHOAc+ 血管扩张药尼莫地平(Nimodipine)中间体 CHO OCH3 HC OCH3CH 2COCH3 OCH3 H2C OCH3 H2C NO2CH 3 CCH 3 NOH C CH3NO2+ n-Bu-NH2 苯 Fe,HCl,FeCl3Tol, H2OH+ 平喘药甲氧那明中间体(Methoxyphenamine) CHOH3CO HO HCH 3CO HO CHNO2 + CH3NO2 盐酸甲胺,EtOHr.t,34h 升压药多巴胺(Dopamine)中间体 2.柏 琴 （ Perkin） 反 应 芳 香 醛 与 脂 肪 酸 酐 在 相 应 羧 酸 盐 或叔 胺 催 化 缩 合 ， 生 成 芳 基 丙 烯 酸 类 化合 物 的 反 应 ， 称 . ArCH C COOHR ArCHO + (RCH2CO)2O1)RCH 2COOK2)H 3O+ + RCH2COOH la.主 要 影 响 因 素l1） 催 化 剂 。 常 为 与 羧 酸 酐 相 应 的 羧 酸 钾 盐或 钠 盐 。 前 者 效 果 比 后 者 好 ， 速 度 快 ， 收率 也 高 。 叔 胺 也 可 催 化 本 反 应 。l2） 酸 酐 的 结 构 。 一 般 为 含 两 个 或 三 个 活 泼 氢 的 低 级 单 酸 酐 。 PhCH2COOH + PhCH2COOCOCH3( PhH2CC OO CO CH3 Et3N Ph COOH Ph H) (CH3CO)2O 1)PhCHO2)H3O+ (混合酸酐） 3） 芳 醛 的 结 构 。 芳 环 上 连 的 吸 电 子 基 越 多 ，反 应 越 易 进 行 ， 收 率 较 好 ； 芳 环 上 连 的 给电 子 基 使 反 应 困 难 ， 收 率 较 低 ， 甚 至 不 反应 。 但 醛 基 邻 位 又 OH或 OR时 ， 对 反应 有 利 。 杂 环 芳 醛 也 可 发 生 类 反 应 。 O CHO HC CHCOOH+ (CH3CO)2O 1)KOAc,1502)H 3O+ (6570%) 4） 温 度 及 其 他 ； 温 度 较 高 ： 150 200 。 因 COOH吸 电 子 能 力 不 强 ， 而 催 化 剂 羧 酸 盐碱 性 较 弱 。 Perkin反 应 需 要 在 无 水 条 件 下 进行 （ 苯 甲 醛 需 新 蒸 馏 ， 醋 酸 钾 要 焙 烧 后 研 细再 用 ）b.应 用 。 用 于 制 备 芳 基 丙 稀 酸 类 化 合 物 。与 克 脑 文 格 缩 合 制 备 芳 基 丙 稀 酸 方 法 相 比 ，一 般 收 率 较 低 ， 但 芳 环 上 有 吸 电 子 基 时 ， 两种 方 法 的 收 率 相 近 ， 而 Perkin反 应 的 原 料 易得 。 CHO NO2 HC NO2 C COOHEt(CH 3CH2CH2CO)2O+ 1)n-C3H7COONa2)H3O+,135140,7h 胆囊造影剂碘番酸中间体（Iopanic Acid) (7075%) O O O O HC CHCOOHCHO Ac2O,KOAc,140六氢吡啶，回流12h (48%) 3 达 参 反 应 （ Darzens） 反 应 醛 酮 与 卤 代 酸 酯 在 碱 催 化 下 缩 合 ， 生成 ， 环 氧 酸 酯 的 反 应 ， 称 ， 又 叫缩 水 甘 油 酸 酯 缩 合 反 应 。 C OR1R2 CH COORXR3 C CR2R1 O R3COOR+ RONa + NaX + ROH a.主 要 影 响 因 素1） 催 化 剂 。 常 用 的 有 醇 钠 ， 氨 基 钠 ， 叔 丁 醇钾 等 。 前 者 最 常 用 ， 后 者 效 果 最 好 。 对 于活 性 低 的 反 应 物 ， 用 后 二 者 较 好 。2） 卤 代 酸 酯 的 结 构 。 氯 代 酸 酯 最 合 适 ， 溴 代 酸 酯 ， 碘 代 酸 酯 活 性 较 大 ， 但易 发 生 烃 化 反 应 ， 产 物 复 杂 而 不 常 采 用 。 卤 代 酸 酯 和 催 化 剂 均 易 水 解 ， 反 应 需 在无 水 条 件 下 进 行 ， 反 应 温 度 不 高 。 3） 羰 基 化 合 物 的 结 构 。 脂 肪 醛 反 应 收 率 不高 。 脂 肪 酮 ， 芳 香 酮 ， 芳 脂 酮 ， 脂 环 酮 ，不 饱 和 酮 及 芳 香 醛 等 均 可 获 较 好 收 率 。 (H3CO)HCH2C C O CH3 + ClCH2CHOOCH3 MeONaEt 2O C CH3C (H3CO)HCH2C O COOCH3 H (7780%) PhCOCH2 + ClCH2COOC2H5 NaNH21520,4h C CHCH 3 Ph O COOC2H5 (6264%) O O COOC2H5+ ClCH2COOC2H5t-BuOH,t-BuOK 1015,3h (8395%) lb.应 用l 合 成 ， 环 氧 酸 酯 ， 有 顺 反 二 构 型 ，以 酯 基 与 邻 位 碳 原 子 上 大 的 基 团 处 于 反 式 的异 构 体 占 优 势 。l 缩 合 产 物 经 水 解 ， 脱 羧 等 反 应 ， 可 转 化成 比 原 反 应 物 醛 或 酮 至 少 多 一 个 碳 原 子 的 醛或 酮 。 CC O R3COORR1R 2 CC O R3CR1R 2 CC O R3CR1R 2 CC R3OR1R 2 CC R3OHR1R 2 CHCR1R 2 R3 O OO O OH 碱水解 CO2 H+ H+ CO2 Eg.非 甾 体 消 炎 药 布 洛 芬 （ Ibuprofen） 的 合 成 。 i-Bu i-Bu C CH3O i-Bu C O HC COONaMe i-Bu CHCH3CHO i-Bu CH COOHCH3 i-Bu C O C COOCH(CH 3)2CH3 CH3COCl,AlCl 320,33.5h ClCH2COOCH(CH 3)2(CH 3)2CHONa35,3h,回流,1h NaOH,H 2O20,2h HCl回流 Na2Cr2O7,H2SO4H 2O (90%) 达 参 反 应 中 ， 还 可 以 用 卤 代 酮 ， 对 硝 基 氯 苄 ， 卤 代 酰 胺 等 代 替 卤 代 酸 酯 与 醛 （ 酮 ）反 应 ， 生 成 相 应 的 ， 环 氧 取 代 物 。 HCHC OPhHC COPhPhCHO + ClCH2COPh NaOH,H2OO O ,0 (95%) HCHCOPh NO2ClH2C NO2PhCHO + NaOH,EtOH (94%) 4 瑞 福 尔 马 斯 基 （ Reformatskey） 反 应 醛 或 酮 和 卤 代 酸 酯 在 金 属 锌 催 化 下 ，于 惰 性 溶 剂 中 缩 合 ， 得 羧 基 酸 酯 或 脱水 得 ， 不 饱 和 酸 酯 的 反 应 ， 称 为 R1 C R2 O R1 C R2 CH2COOROHR 1 CR 2 HC COOR 1)Zn2)H 3O+-H 2O + XCH2COOR a.主 要 影 响 因 素1） 羰 基 化 合 物 的 结 构 。 各 种 醛 酮 均 可 ， 前 者 活 性 较大 ， 但 活 性 大 的 脂 肪 醛 在 反 应 条 件 下 易 发 生 自 身 缩合 副 反 应 。2） 卤 代 酸 酯 的 结 构 。 卤 代 酸 酯 的 活 性 顺 序 : XCH2COOEt X CR COOC2H5 X CR COOEtR (1) (2) (3) ICH2COOEt BrCH2COOEt ClCH2COOEt 3)催 化 剂 。 主 要 式 金 属 锌 ， 金 属 镁 ， 锂 ， 铝也 很 催 化 该 反 应 。 用 金 属 钾 与 无 水 氯 化 锌 在 四氢 呋 喃 溶 剂 中 直 接 反 应 生 成 锌 粉 ， 该 锌 粉 活 性高 ， 可 使 反 应 在 室 温 下 进 行 ， 收 率 良 好 。 ZnCl2 + 2K THF,N2 Zn + 2KCl O CH2COOEtOH+ BrCH2COOC2H51)ZnCl2,K,THF2)H3O+ 1)Zn,Tol2)H3O+ l 缩 合 产 物 脱 水 剂 ： Ac2O， CH3COCl， KHSO4,，85%HCOOH， 无 水 HCOOH， ZnCl-HOAc，2065%H2SO4,， SOCl2,， PCl5， POCl3， etc.l4） 溶 剂 。 反 应 需 无 水 操 作 。 常 用 溶 剂 ： 乙 醚 ，苯 ， 二 甲 苯 ， 四 氢 呋 喃 ， 二 钾 氧 基 甲 （ 乙 ） 烷 ，二 甲 基 亚 砜 等 。l5） 温 度 及 其 他 ； 最 适 合 温 度 为 90105 。 一般 在 回 流 条 件 下 进 行 。 b.应 用 ； 用 于 制 备 羟 基 羧 酸 酯 和 ， 不 饱 和羧 酸 酯 。 O COOEt O COOC2H5 CH2OH CHO 1)Zn,BrCH2COOEt2)H+(-H2O) 1)LiAlH42)CrO3,Py CH3COCH3Al(i-PrO)3 1)Zn,BrCH2COOEt2)H+(-H2O) LiAlH4 (维生素A） -紫罗兰酮 （99） （96） （75） 四 .酯 缩 合 反 应 1.酯 酯 缩 合 三 类 ： 同 酯 缩 合 ， 异 酯 缩 合 ， 二 元 羧 酸 酯 分 子内 缩 合 （ Dieckman反 应 ）(1)同 酯 缩 合 ： 在 无 水 条 件 下 ， 使 用 活 性 更 强 的碱 (eg.RONa,NaNH)作 催 化 剂 ， 反 应 即 发 生 。 R H2C C OEtO H2CR CO OEt CRH2C O HCR COOEt + 1)EtONa 2)H+ + EtOH l 主 要 影 响 因 素 :l 1.分 馏 去 醇 ： 采 用 蒸 馏 或 分 馏 的 方 法 ， 去 除 生 成 的低 沸 点 醇 ， 以 提 高 产 率 。l 2.催 化 剂 ： 常 用 醇 钠 ， 氨 基 钠 ， 氢 化 钠 和 三 苯 甲 基钠 等 。 一 般 为 强 碱 。l 3.酯 的 结 构 ： 必 须 具 有 活 泼 氢 。 催 化 剂 用 量 是 关键 ， 一 般 生 成 一 摩 尔 酮 酸 酯 需 用 一 摩 尔 以 上 的醇 钠 催 化 。 乙 酰 乙 酸 乙 酯 的 合 成 ： 2CH3COOEt 1)EtONa2)HAc CH3COCH2COOEt (75%) （Claisen酯缩合） l 4.溶 剂 及 其 他 ： 常 在 非 质 子 溶 剂 中 进 行 。 如 乙醚 ， 四 氢 呋 喃 ， 乙 二 醇 二 甲 醚 ， 苯 及 其 同 系 物 ，二 甲 基 亚 砜 ， 二 甲 基 甲 酰 胺 等 。l 酯 缩 合 反 应 需 在 无 水 条 件 下 完 成 ， 因 催化 剂 遇 水 分 解 ， 并 有 NaOH（ 又 称 游 离 碱 ）生 成 ， 后 者 可 使 酯 皂 化 ， 从 而 影 响 反 应正 常 进 行 。 l （ 2） 异 酯 缩 合 ：l 若 两 种 酯 均 含 活 泼 氢 且 活 性 差 别 较 小 ，的 四 种 不 同 产 物 ， 主 产 物 收 率 低 ， 难 纯 化 ，缺 少 实 用 价 值 。l 若 两 种 酯 均 含 活 泼 氢 且 活 性 差 别 较 大 ，可 设 法 尽 量 避 免 同 酯 缩 合 副 反 应 ， 以 提 高主 反 应 （ 异 酯 缩 合 ） 的 收 率 。 l 异 酯 缩 合 中 应 用 最 多 的 是 含 活 泼 氢 的 酯 与 不 含 活 泼 氢 的 酯 在 碱 催 化 下 缩 合 ， 生 成 酮 酸 酯 ，收 率 较 高 ， 不 含 活 泼 氢 的 酯 有 ： 甲 酸 甲 酯 ， 甲酸 乙 酯 ， 草 酸 二 甲 酯 ， 碳 酸 二 乙 酯 ， 芳 香 羧 酸 酯 等 。 H CO OC2H5 H2CF COOEt C CH ONaF COOEtMeONa1030+ 抗肿瘤药氟尿嘧啶中间体（Fluorouracil) + EtOH CHCOOEtC6H5 H COEtO OEt C6H5HCCOOEtCOOEt+ (碳酸二乙酯）1)NaNH22)H+ 催眠镇静药巴比妥中间体(Phenobarbital) （60） (3)分 子 内 的 酯 缩 合 （ Dieckman） : (CH 2)n CH 2 C COOR ORO (CH2)n C C O COORH 碱狄 克 曼 反 应 主 要 用 于 合 成 五 元 ， 六 元 或 七 元 酮酯 类 衍 生 物 ， 后 者 再 经 过 水 解 及 加 热 脱 羧 反 应 ， 生成 五 元 ， 六 元 或 七 元 环 酮 。 CH2 HC H2CCH2 CH2 COOEt CH3COOEt COOEt CH3 ONaHPhH (90%) H3CO H3COCH2CH2COOCH3 C OCH3O O COOCH3MeONa CH2CH2COOCH3 CH2CH2COOCH3Ph(CH 2)2N Ph(CH2)2N O COOCH3Ph(CH 2)2N O NaMe,phCH3,phH回流,3h 1)H2O,HCl,回流3h2)NaOH,PH12 芬太尼(Fentanyl)中间体 CH2CH2COOCH3 CH2CH2COOCH3NH 3C NH3C O (57%) 1)Na,二甲苯,回流34h2)HCl,pH34,回流4h 3)NaOH,pH10 镇痛药哌替啶(Pethidine)中间体 2.酯 酮 缩 合 CH3OCH2 CO OCH3 CH3OCH2 CO CH2COCH3+ CH3COCH3 1)MeONa2)H+ CH3CH2 CO OC2H5 CH3CH2 CO CH2OCH2CH3+ CH3COCH2CH31)NaH2)H+ H CO OC2H5 + CH3CO(CH2)8CH3 1)Na2)H+ H CO CH2CO(CH2)8CH3 PhCOOEt + CH3COPh 1)EtONa2)H+ PhCOCH2COPh (6271%) 分 子 内 酯 酮 缩 合 ， 生 成 环 二 酮 CH2 C CH CH2 CH2 O HEtO O Ph O O Ph MeONa (80%) 3.酯 腈 缩 合 CH3CH2 CO OEt H2C Cl CN Cl CHCN CO CH2CH3+ 1)EtONa2)H2SO4 (7475%) 抗结核药乙胺嘧啶（Pyrimethamine)中间体 H2CC6H5 CN COEtO OEt C6H5HCCNCOOEt+ (碳酸二乙酯） 1)EtONa,Tol2)HOAc 苯巴比妥中间体（7678） 五 .其 他 类 型 的 缩 合 反 应 1.曼 尼 希 （ Mannich） 反 应 : 在 酸 性 条 件 下 ， 含 活 泼 氢 原 子 化 合 物 与 甲醛 （ 或 其 他 醛 ） 和 具 有 氢 原 子 的 伯 胺 ， 仲胺 或 仲 胺 的 盐 酸 盐 脱 水 缩 合 ， 结 果 含 活 泼氢 原 子 化 合 物 中 的 氢 原 子 被 氨 甲 基 取 代 。该 反 应 称 为 氨 甲 基 化 反 应 ， 又 称 。 其 产物 叫 曼 尼 希 碱 或 盐 。 RH + HCHO + R2NH H+ RCH2NR2 + H2O a.反 应 机 理 ：酸 性 环 境 中 R2NH + H+ R2NH2 H CH O R2N CH2OH R2NH + (A)若 反 应 在 醇 溶 液 中 进 行 ， 则 ： R2N CH2OH ROH R2N CH2OR(B) + H2O (N-烷氧甲基胺) R2N CH2OH R2N CH2NR2(C) + H2O (亚甲基双胺)R2NH+ 中 间 产 物 (A),(B),(C)在 质 子 作 用 下 ， 形 成 氨 甲 基 碳正 离 子 （ D） 或 亚 甲 基 季 铵 正 离 子 （ E） ， 再 与 活泼 氢 原 子 化 合 物 发 生 亲 电 取 代 ， 得 氨 甲 基 化 产 物 。 R2NCH2OH R2NCH2OR R2NCH2NR2 R2NCH2OH2 R2NCH2OR R2NCH2NR2 H H R2NCH2 R2N=CH2(D) (E) + H2O R2O R2NH RH + RCH2NR2 + HCH2NR2(D) l 含 活 泼 氢 的 酮 再 质 子 存 在 下 ， 首 先 烯 醇 化 ，然 后 亚 甲 基 氨 正 离 子 （ E） 向 该 烯 醇 式 进 行 亲 电加 成 ， 消 除 质 子 后 的 曼 尼 希 碱 （ 氨 基 酮 ） 。 R C CH3 O R C CH2 OH CH2 NR2 R C CH3 OH H+ -H+ R C CH2 OH + (E) R C CH2CH2NR2OH -H+ R C CH2CH2NR2 O氨基酮(Mannich碱) lb.主 要 影 响 因 素 ：l1)含 活 泼 氢 化 物 的 结 构l 可 以 是 酮 醛 羧 酸 及 其 酯 类 ， 腈 ， 硝 基 烷 ， 炔 ， 酚 类及 某 些 杂 环 化 合 物 ， 其 中 酮 研 究 较 多 ， 应 用 较 广 泛 。l 含 活 泼 氢 化 合 物 仅 有 一 个 活 泼 氢 是 ， 产 物 较 单 一 ；若 含 有 两 个 或 多 个 活 泼 氢 时 ， 在 一 定 条 件 下 ， 这 些氢 可 以 逐 渐 被 氨 甲 基 取 代 。 RCOCH3 HCHONH4Cl RCOCH2CH2NH2HCl HCHONH4Cl RCOCH(CH2NH2)22HClHCHONH4Cl RCOC(CH2NH2)33HCl l2） 胺 的 结 构l 反 应 中 的 甲 醛 是 亲 电 性 的 ， 而 胺 和 含 活 泼 氢的 化 合 物 均 为 亲 核 性 。l 正 常 的 曼 尼 希 反 应 应 该 是 ：l 胺 类 的 亲 核 性 含 活 泼 氢 化 合 物 的 亲 核 性 ，这 样 才 可 形 成 氨 甲 基 碳 正 离 子 ， 否 则 ， 反 应失 败 。l 因 此 ， 一 般 使 用 碱 性 较 强 的 脂 肪 胺 ， 当 胺 的碱 性 很 强 时 ， 可 以 用 其 盐 酸 盐 。 芳 胺 的 碱 性较 弱 ， 亲 核 活 性 小 ， 产 率 低 ， 一 般 不 采 用 。 l 不 同 种 类 的 胺 对 反 应 产 物 有 影 响 。 仲 胺 N上仅 含 有 一 个 H， 产 物 单 一 ， 常 采 用 ； 伯 胺 N上 仅 含 有 两 个 H， 若 酮 核 甲 醛 过 量 ， 可 生 成叔 胺 的 曼 尼 希 盐 。 2PhCOCH3 + 2HCHO + CH3NH2HCl EtOH8085,23h PChOCH2CH2 N CH2CH2COPhHClCH 3抗组胺药苯茚胺(phenindamine)中间体 (58%) 1896年,R.Willstatter合成颠茄酮,17步反应,总收率0.75% O NMe O 着眼于分子骨架,依靠变换官能团达到目的 NH3HCl RCOCH3HCHO RCOCH2CH2NH2HCl RCOCH3HCHO (RCOCH2CH2)2NHHCl RCOCH3HCHO (RCOCH2CH2)3NHCl l 可 见 ， 曼 尼 希 反 应 必 须 杨 控 制 配 料 比 核 反应 条 件 。 一 般 配 比 为 ： 一 摩 尔 的 羰 基 化 合物 ， 用 1 1.1摩 尔 胺 盐 和 1.52摩 尔 的 甲 醛 。l3） 醛 的 结 构l 主 要 用 甲 醛 ， 单 体 和 多 聚 体 均 可 。 此 外 ，活 性 较 大 的 脂 肪 醛 和 芳 香 醛 亦 采 用 ， 但 活性 比 甲 醛 小 。 (1917年 ,R.Robinson合 成 颠 茄酮 ,仅 用 两 步 ,总 收 率 90%) CH2 CH2 CHO CHO N CH3 H H C O CH2COO CH2COO+ + PH5 N-CH3 COO COO O H+5560 N-CH3 O (颠茄酮) CH2 CH2 CHO CHO N CH3 H H C O CH2COOCH3 CH2COO + + 1)H+2)-CO2 N-CH3 COOCH3 O 1)H2)C6H5COCl N-CH3COOCH3OCOC6H5 (古柯碱) l4） 催 化 剂l 常 在 酸 性 （ PH 3 7） 条 件 下 进 行 。 常 用 算为 HCl,一 般 与 碱 性 较 强 的 胺 （ 或 氨 ） 成 盐后 参 与 反 应 ， 必 要 时 候 加 HCl或 HOAc。l 酸 的 作 用 有 三 ：l 1.催 化 。 反 应 液 的 PH一 般 不 小 于 3， 否 则 对 反 应有 抑 制 ；l 2.解 聚 。 使 用 三 聚 或 多 聚 甲 醛 时 ， 在 酸 性 条 件 下加 热 使 之 解 聚 ， 使 反 应 正 常 进 行 ；l 3.稳 定 作 用 。 在 酸 性 条 件 下 ， 生 产 的 曼 尼 希 碱 成盐 ， 增 加 稳 定 性 。 n-Buo COCH3 NHHCl n-Buo COCH2CH2 + (HCHO)n + EtOH回流,8h N HCl 局麻药盐酸达克罗宁(Dyclonine Hydrochlorid) N N HN OH N N HN OH H2C H2C N N 2HN+ 2HCHO + 抗疟药常咯啉(Pyrozoline) l5） 溶 剂 及 其 他 。 溶 剂 通 常 是 H2O或 EtOH,一 般在 回 流 状 态 下 进 行 ， 条 件 温 和 ， 操 作 简 便 。l2.维 蒂 希 （ Wittig） 反 应l 羰 基 化 合 物 与 烃 代 亚 甲 基 三 苯 基 膦 （ Wittig reagent） 作 用 ， 生 成 烯 类 化 合 物 以 及 氧 化 三苯 基 膦 的 反 应 ， 称 为 ， 又 称 羰 基 烯 化 反 应 。 R3R 4 C O C R2 R1Ph3P R3 R4 C C R2R1 Ph3P O+ +(triphenyl phosphine oxide) a.维 蒂 希 试 剂 的 制 备 ： 烃 代 亚 甲 基 三 苯 基 膦 称为 Wittig reagent. X CH R2R1 Ph3P CH R2R1Ph3P + + X Ph3P C R2R1 Ph3P C R2R1 (烃代三苯基卤化膦盐)碱 (Wittig Reagent )常 用 的 碱 ： 正 丁 基 锂 ， 苯 基 锂 ， 乙 醇 锂 ， 甲 醇 钠 ， 乙醇 钠 ， 氢 氧 化 钠 ， 氨 基 钠 ， 氢 化 钠 ， 叔 丁 基 钾 ， 叔 胺等 。 反 应 溶 剂 为 非 质 子 溶 剂 ， 如 THF， DMF， DMSO，Et2O等 。 lWittig试 剂 很 活 泼 ， 对 水 ， 空 气 等 都 不 稳 定 ，需 在 无 水 和 氦 气 流 下 操 作 。 得 到 的 Wittig试剂 不 需 分 离 ， 直 接 与 醛 酮 反 应 。C O C C Ph3P CCOPh3P CCO Ph3P C+ Ph3PO+反应机理: lb.主 要 影 响 因 素 1)Wittig试 剂 的 活 性 。 维 蒂 希 试 剂 的 -C上 带 负 电 荷 ，且 存 在 d-P共 轭 时 ， 性 质 较 碳 负 离 子 稳 定 。 HCPh3P HCPh3P Ph3P CH2 活 性 大 的 维 蒂 希 试 剂 对 反 应 有 利 ， 但 不 稳 定 制 备 条 件要 求 较 高 。 需 用 强 碱 作 催 化 剂 ， 并 在 非 质 子 溶 剂 ， 无水 条 件 及 氦 气 流 搅 拌 下 操 作 。稳 定 性 大 的 Wittig试 剂 活 性 虽 小 ， 但 制 备 容 易 ， 可 在水 溶 液 中 加 碱 制 得 。 l2） 羰 基 化 合 物 结 构 反 应 速 度 及 收 率 ：l 醛 酮 酯l 芳 香 醛 活 性 ：l 环 上 有 吸 电 子 基 环 上 有 给 电 子 基XCH2 NO2 H2C NO2Ph3PHC NO2Ph3P+Ph3P XNaCO3H2O lc. Wittig反 应 特 点 。 与 烯 烃 的 一 般 合 成 相 比 ，有 如 下 特 点 ：CH3CH CHCHO Ph3P CHCOOEt CH3CH HC HC CHCOOEtPhH+ (80%)O Ph3P CHCOOEt CHCOOEtC6H6 (25%)+ l1 确 切 的 知 道 合 成 的 烯 键 在 产 物 中 的 位 置l2 反 应 条 件 一 般 较 温 和 ， 收 率 较 好 ， 若 控制 反 应 条 件 ， 可 合 成 立 体 选 择 性 产 物l3 改 变 Wittig试 剂 中 的 取 代 基 可 制 备 通 常 很难 合 成 的 烯 类 化 合 物 。l4 Wittig试 剂 制 备 较 麻 烦 ， 操 作 费 用 高 。l5 Wittig反 应 后 处 理 麻 烦 ， 这 是 由 于 产 物 烯烃 常 和 反 应 伴 生 的 氧 化 三 苯 基 膦 混 杂 ， 较 难纯 化 。 l3.麦 克 尔 （ Micheal） 加 成l 活 泼 亚 甲 基 化 合 物 与 ， 不 饱 和 羰 基 化合 物 的 1， 4 加 成 反 应 ， 称 为 。 HC HC C O HC H2C C CH(COOEt)2 OCH2(COOEt)2+ Py CH2 HC CO CH3 CH3 CO H2C H2C CH(COOEt)2 CH2(COOEt)2+ EtONaEtOH O O CH(COOEt)2 + CH2(COOEt)2 EtONaEtOH C2H5ONa C2H5O + Na CH2(COOEt)2 + C2H5O CH(COOEt)2 EtOH+ a.反应机理: CH(COOEt)2 + CH3CH HC CO CH3 (EtOOC)2CH CHCH3 HC CO CH3 (EtOOC)2CH HCCH 3 HC C OH CH3 (EtOOC)2CH HC CH3 HC C O CH3 H3C CO H2C HCCH 3 CH(COOEt)2 EtOH1,4加成 lb.主 要 影 响 因 素 :l 1.麦 克 尔 供 电 体 ：l 麦 克 尔 加 成 中 ， 在 碱 催 化 下 能 形 成 碳 负 离 子 的 活 泼亚 甲 基 化 合 物 ， 称 为 麦 克 尔 供 电 体 。 常 见 的 有 ： 丙二 酸 酯 ， 氰 乙 酸 酯 ， 乙 酰 乙 酸 酯 ， 二 酮 ， 脂 肪 族硝 基 化 合 物 。l 2.麦 克 尔 受 电 体 ：l ， 不 饱 和 羰 基 化 合 物 称 为 麦 克 尔 受 电 体 。 常 见的 有 ： ， 烯 醛 ， ， 烯 酮 ， ， 烯 酯 ， ， 炔 酮 ， ， 烯 腈 ， ， 烯 酰 胺 类 ， ， 不 饱 和 硝 基 化 合 物 。 l 3.催 化 剂 ：l 种 类 多 。 如 醇 钠 ， 氢 氧 化 钠 ， 氨 基 钠 ， 氢 化 钠 ，哌 啶 ， 吡 啶 ， 三 乙 胺 和 季 铵 碱 。 供 电 体 中 亚 甲基 越 活 泼 ， 或 受 电 体 的 活 性 强 时 ， 可 用 弱 碱 催化 ， 否 则 ， 需 用 强 碱 催 化 。 强 碱 催 化 时 ， 用 量喂 0.10.3摩 尔 。 过 多 导 致 副 反 应 。l 4.反 应 温 度 :l 该 反 应 可 逆 ， 且 大 多 为 放 热 反 应 ， 故 一 般 在 较低 温 度 下 进 行 。 若 用 弱 碱 催 化 ， 反 应 温 度 可 适当 提 高 。 c.应 用 .（ 生 成 1,5二 酮 化 合 物 ）1.增 长 碳 链Ph HCCN COOEt CH2 HC CN CCNPh CH2CH2CNCOOEt+ KOH,t-BuOH4045 (6983%) Ph HCCN Et CH2 HC CN CCNPh CH2CH2CNEt+ KOH,MeOH9095 (100%) 催眠药格鲁米特(Glutethimide)中间体 EtONaEtOHCN H2C COOEt CH2 HC COOEt HCCN CH2CH2COOEt COOEt+ O CH3 CO H2C CO OEt O CH COOEt COCH3+ EtONa EtOH O O CH2 HC CO OEt O O CH2CH2COOEt+ EtONa,EtOH 0 l 麦 克 尔 供 电 体 若 为 不 对 称 酮 时 ,主 要 在 含 取代 基 较 多 的 C上 引 入 侧 链 。 O O CH3 O O CH2CH2COCH3CH 3 CH3O CH 3 CH2CH2COOEtOCH2 CHCOOEt+ t-BuOKt-BuOH CH2 HC CO CH3+ KOH l2.鲁 宾 逊 （ Robinson） 增 环 反 应l 环 酮 与 ， 不 饱 和 酮 在 碱 催 化 下 发 生 麦 克 尔 加成 ， 接 着 发 生 分 子 内 的 羟 醛 缩 合 ， 闭 环 产 生 一 个新 的 六 元 环 ， 然 后 继 续 脱 水 ， 生 成 二 环 （ 或 多 环 ）不 饱 和 酮 的 反 应 ， 称 为 。 O CH3O O O O OH O O O O CH2 HC CO CH3+ KOHMeOH, 1)吡咯,苯带水2)H+ (6365%)