Corey-有机合成路线设计的五大策略.ppt

Corey 有机合成路线设计的五大策略 关于有机合成路线设计大致可分成两类： 一类是有机合成的具体技术，有氧化反应，还原反应， 环化反应，杂原子和杂环化合物的合成，磷、硫、硅化合 物在有机合成中的应用等章； 另一类是有机合成路线设计的策略，即思维方法，有 绪论，有机合成与路线设计的基础知识，分子的拆开，导 向基，基团的保护等章。 Corey 有机合成路线设计的五大策略 现代有机合成路线设计的著名专家 E. J. Corey 的一本专著 化学合成的逻辑学 （ The Logic of Chemical Synthesis） ， 其中重点介绍了有机合成路线设计的五大 策略 ， 使我们对有关路线设计的策略思想 有更高的提高 。 1990 Nobel Prize Corey 有机合成路线设计的五大策略 Corey 根据他的极为丰富的有机合成路线设计经验 ， 将有关有机合成路线设计的总的策略分为五个方面 ， 被 称为 “ 五大策略 ” 。 这就是： 1. 基于转化方式的策略 （ Transform-based strategies） 2. 基于结构目标的策略 （ Structural-goal strategies） 3. 拓扑学的策略 （ Topological strategies） 4. 立体化学的策略 （ Stereochemical strategies） 5. 基于官能团的策略 （ Functional group-based strategies） Corey 有机合成路线设计的五大策略 无论是何种策略 ， Corey在反合成思考中是很重视对 目标物 “ 分子复杂度 （ molecular complexity） ” 的逐步减 小 。 所谓分子复杂度是由分子的大小 （ molecular size） 、 所有的元素和官能团 、 环的结构和数量 （ Corey 把这种 cyclic connection 就称为 topology） 、 立体中心的数目或 密度 、 化学活泼性与结构稳定性 （ 即动力学和热力学稳定 性 ） 等各种因素综合组成的 。 一个复杂分子的成功的合成 就在于对其进行反合成分析时 ， 正确的逻辑推导以逐步减 少分子复杂度 。 Corey 有机合成路线设计的五大策略 1. 基于转化方式的策略 （ Transform-based strategies） 选择有高效的 ， 简化的转化方式 ， 以列出一条起自 目标物 （ TGT或 goal） 的反合成路线 ， 也可以分成多个 反合成步骤 （ antisynthetic steps） ， 而有多个亚目标物 （ sub-goals） 。 基于转化方式的策略就是在合成的几个关键反应上 选择最佳的单元合成反应 。 Corey 有机合成路线设计的五大策略 目标物结构 反合成子 P h C O 2 B u O H M e t H O C C C O M e C O 2 B u tP h C H O + 转 化 方 式 E 式 - Enolate Aldol 反应 Corey 有机合成路线设计的五大策略 目标物结构 反合成 M e O M e转化方式 烯丙基的氧化 （ 由 CH2 到 C=O） 前体 : Corey 有机合成路线设计的五大策略 O H O H O O M e a bc d e f H O O H O O H H O O O H B r H O B r H O R * O C O O c d e f B r a b R * O C O + Corey 有机合成路线设计的五大策略 O P P h 2 M e + O O H O wittig reaction 接下去带另一个环氧丙烷的二烯化合物的反合成。 Corey 有机合成路线设计的五大策略 2. 基于结构目标的策略 （ Structural-goal strategies） 从目标物的分子结构出发考虑引向一个有效 的前体 ， 可以是中间体 ， 逐步反推到合成的起始 物 。 也可以有多条反合成路线而再加以比较 。 也 可以双向探索 （ bidirectional search） ， 即从目 标物反推到某中间体 ， 再由已有的原料出发列出 合成此中间体的路线 。 Corey 有机合成路线设计的五大策略 在目标物分子结构已知的前提下 ， 可以探索是由哪 些部分联结起来组成目标物的 ， 也就是在反合成中目标 物分子可拆成哪些部分使合成能有效地 ， 简化地进行 。 此时 ， 应考虑：根据目标分子的结构 ， 可分成不变 的主体结构 （ 也可以将主体结构分成几个部分 ， Corey 都称它们为 building blocks） 和含有反合成子的亚结构 （ retron-containing subunits， 反合成中要变化的 ） 。 这 步探索就是为了找到目标结构 （ S-goal） ， 并由此找到 目标起始物 ， 即原料 （ SM-goal） 。 Corey 有机合成路线设计的五大策略 O H A B C C e d r o l+( ) E t O 2 C C O 2 E t O B N O O (C H 2 ) 4 N N N N C O O H C O O H N H 3 Br C l N HH N N N X+ + + + Corey 有机合成路线设计的五大策略 3. 拓扑学的策略 （ Topological strategies） 这里应用了数学上的名词 “ 拓扑学 ” ， 其化学含义就 是从目标分子的键的联结 （ connection） 方式出发 ， 考虑 一个或几个断键 （ disconnections） 的地方 ， 着手反合成 的思路 。 它有一整套断开位置规律的总结 ， 可分成无环键和环 键 ， 环键又可分成孤立环 、 螺环 、 稠环 、 桥环等体系 。 当然 ， 反合成分析时 ， 有一些环可以保持的 ， 即作为不 变的主体结构 （ building blocks） 对待 。 反合成中 ， 这些 环保持不变 。 合成时 ， 他们直接来自原料 。 Corey 有机合成路线设计的五大策略 非环键的断开可有如下规律： （ 1） 确定可保持的主体结构 。 芳环 、 芳烷 、 烷基可属于此类 结构 。 要考虑到它们应达到最大利用效率 。 如能保持一 个芳烷基要比保持一个芳基为好 。 这样才能是合成达到 较高的简化 。 （ 2） 如环直接嵌入骨架中 ， 不要在环旁切断 ， 而应在离环 1- 3个碳原子处 。 有立体中心时 ， 也在离该中心 1-3个原子 处切断 。 在两个官能团之间 ， 也在其中 1-3个碳原子处断 开 。 （ 3） 碳原子和杂原子的连接处是切开的地方 。 （ 4） 如一个分子切开后 ， 能出现两个相同的部分 ， 这是切开 的好地方 ， 会引来合成的简化 。 Corey 有机合成路线设计的五大策略 孤立环的断开 （ 1） 不属于要保持的 ， 又处于分子骨架中间的单个的环 可以考虑断一个或两个键 。 此是可考虑在杂原子旁 断开 ， 能导致产生对称结构处更应断开 。 （ 2） 环中应断开那些容易合成的键 ， 如内酯 、 半缩醛 、 半缩酮等 。 Corey 有机合成路线设计的五大策略 （ 1）为了使稠环简化，当然应该断开稠合处 O O O O O O M e H H M e a a O O O O O O M e M e O O O H M e 2 Corey 有机合成路线设计的五大策略 （ 2） 三员环断开时 ， 当然是 2+1 拆开；四员环断开时应 是 2+2。 （ 3） 有些环是优先考虑拆开的 ， 如内酯 、 缩酮 、 内酰胺 、 半缩酮等 。 （ 4） 有些多核稠环 ， 如甾体化合物有特殊的断开方法 。 Corey 有机合成路线设计的五大策略 4. 立体化学的策略 （ Stereochemical strategies） 针对有立体结构的目标物 ， 用立体化学的 方法 ， 即考虑到立体的关联性 ， 逐个地去除 （ remove） 立体中心 。 在多个立体中心中要 选择暂时保留 ， 还是首先去除 。 Corey 有机合成路线设计的五大策略 在这一策略中 ， 反合成时要考虑的是：立体复杂性的 减小 ， 即通过反合成逐步减小立体中心 （ 注意：这里是立 体中心 ， stereocenter， 其含义的包括手性中心 、 有 E 与 Z 二式的双键 、 还有像环己烷一样的立体构象等各种立体关 系 ） 的数目和密度 ， 将它们进行选择性的移去 。 为此目的 ， 就必须考虑立体简化转化方式 （ stereosimplifying transform） 的选择 ， 所需反合成子的建立 ， 前体所有的 空间环境等 。 这种前体也就是合成反应时试剂所作用的底 物 （ substracts） 。 Corey 有机合成路线设计的五大策略 这种简化 -转化方式是多种多样的 ， 因而有各种不同 的控制方法 。 有所谓 “ 底物控制 ” 的方法 。 见下一反合 成： H O H H M e H M e O O M e L iB H E t 3 L i N H 3 O H O O H A r C O 3 H Corey 有机合成路线设计的五大策略 5. 基于官能团的策略 （ Functional group-based strategies） 根据目标物分子所有的各官能团选择适当的官 能团变化方式 。 官能团按它们在有机合成中的作用可分成三类： Corey 有机合成路线设计的五大策略 在合成起最重要作用的官能团 。 常见的有 C=C， C=O， C=C， C OH， (CO)O ， NH2， NO2， CN等 ； 有一些官能团在合成中 ， 其作用要差一些 ， 如 N=N ， S S ， R3P 等 ， 但在某些场合下仍然起较好作用； 有些官能团不在分子的重要部位 ， 而在周围 （ peripheral ） ， 但在合成中起活化或控制作用 ， 因而在目标分子中可 能没有 ， 而是在合成过程中再出现的 。 如 Hal， P ， SO2 ， Me3Si 以及各种硼烷等 。 这些周围的官能 团还包括连接在基本基团上的另一些基团 ， 如烯胺 ， 邻二 羟基 ， 亚硝基脲 ， -羟基 - , -烯酮 ， 胍等 。 Corey 有机合成路线设计的五大策略 官能团决定骨架的断开 O H H H O H O O H H O OF G I H B ( O A c ) 3 _ G P2 O O H 2 G P + O 2 NO M e M e M e O O M e + M e C O O RO N O M e M e M e H Corey 有机合成路线设计的五大策略 O _ E t C C + O C C E t O + E t C C _ O O H E t S iM e 3 S e P h N O N C H O C E t E t C C L i B r N H O H S i E t S e P h O M e 3 O a b + a b + Corey 有机合成路线设计的五大策略 在反合成分析中 ， 有几个重要的方法要注意： 很重要的一条是关于联结转化 （ connective transforms） 方式 ， 也即断裂方式的选择 。 例如环中双键的断裂就是常遇到的问题 。 一般可 以采取两种方法：一是用臭氧化 ， 一步就可 完成；另一要两步才能完成 ， 如 OsO4- Pb(OAc)4法等 。 见下面两个反应 。 Corey 有机合成路线设计的五大策略 M e O T M S C H O H O OM eO 3 M e 2 S 1) 2) O M e H O H C H O 2 C M e H O O M e H O s O 4 P b ( O A c ) 4 1) 2) N a B H 4 H + 1) 2) Corey 有机合成路线设计的五大策略 有时 ， 为了合成一个较大的环 ， 往往先有一个较小 的环 ， 通过开环与闭环 ， 再形成较大的环 。 这里仍 会涉及附加物的参加 。 见下面几个例子： O H O H C O 2 H O H C O 2 H C H O H H O S iR 3 H O C u L i C N + Corey 有机合成路线设计的五大策略 H M e B zN N O B z C H O B z H O M e N N O B z C H O N C H O M e C H O O B z N H B z N H N B z O B z M e