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多系统萎缩 Multiple System Atrophy 病因 病因不明 。 1989年发现 少突胶质细胞包涵体 在 发病过程中起重要作用 ,它的分布、密度与病 变的严重程度呈正相关。 少突胶质细胞包涵体在 MSA的不同亚型中均有 发现,具有较强的特异性,它从病理学上证实 了 SND, OPCA及 SDS 是具有不同临床表现的 同一组疾病, 现已成为 MSA的一个病理学指标 。 MSA还可能与神经元凋亡或酶代谢异常有关。 病因学研究目前已从细胞和分子水平探讨,期 望有所突破。 病理 是一组有特定临床和神经病理表现的少见神 经变性疾病 病理特征性的表现为病变部位残留神经元及 少突胶质细胞中可见嗜酸性胞质包涵体 Wenning对 203例 MSA 病理进行分析,发现运 动减少与黑质及壳核细胞减少有关;强直仅 与壳核病变有关;直立性低血压与脊髓中间 外侧柱细胞变性有关;骶髓 Onufs 核变性 导致尿便障碍及阳痿。 病理 基本病理表现主要是 神经元缺失 , 胶质细胞增 生 。主要发生在下橄榄核、脑桥、小脑、黑质、 纹状体和脊髓的中间外侧细胞柱和迷走神经核。 (autopsy) 少突胶质细胞包涵体是确诊多系统萎缩的病理 学指标。该包涵体的核心成分为 - synuclein(- 突触蛋白 )。 - synuclein也是 Lewy-body的主要成分,因此, MSA和 PD、 Lewy体痴呆、 Down综合症等病一 起被归为 突触核蛋白病 (-synucleinopathy).。 临床表现 成年期发病 , 50 60岁发病多见 , 平均 发病年龄为 54.2岁 ( 31 78岁 ) , 男性 发病率稍高 , 缓慢起病 , 逐渐进展 。 首发症状多为自主神经功能障碍 、 帕金 森综合征和小脑性共济失调 , 少数患者 也有以肌萎缩起病的 。 不论以何种神经 系统的症状群起病 , 当疾病进一步进展 都会出现两个或多个系统的神经症状群 。 临床表现 根据临床首发症状 , 主要受损表现不同 , 本 病可分为三个临床亚型 。 即纹状体黑质变性,橄榄桥脑小脑萎缩及自 主神经衰竭。 Adams和 Salam-Adam 认为这三种疾病具有异质性的同一种疾病, 故将其称为纹状体 -黑质 -小脑自主神经变性。 在多系统萎缩中,有 89%出现帕金森综合征, 78%出现自主神经功能衰竭, 50%出现小脑 性共济失调,少数出现锥体束征,眼外肌麻 痹和认知功能障碍。 自主神经功能衰竭( SDS) 自主神经功能障碍( autonomic dysfunction)往往是首发症状,也是最常见 的症状之一。是以进行性自主神经功能衰竭 为主要临床表现,常伴有锥体外系损害和小 脑、脑干损害症状,有时还伴有锥体束损害 的多系统变性病。又称为神经性直立性低血 压。疾病早期即出现植物神经功能障碍,卧 立血压可下降 30/20mmHg,而同时不伴有脉 率改变,常产生直立性晕厥,晕厥同时并无 恶心、多汗、面色苍白的表现。 自主神经功能衰竭( SDS) 常见的临床表现有:尿失禁、尿频、尿急 和尿潴留、男性勃起功能障碍、体位性低血压、 吞咽困难、瞳孔大小不等和 Horner综合征、哮 喘、呼吸暂停和呼吸困难,严重时需气管切开。 斑纹和手凉是自主神经功能障碍所致,有特征 性。男性最早出现的症状是勃起功能障碍,女 性为尿失禁。可伴有小脑及锥体外系统损害的 症状和体征。 纹状体黑质变( SND) 帕金森综合征( parkinsonism) 是 MSA-P亚型的突出症状,也是其他亚型 的常见症状之一。 MSA的帕金森综合征 的特点是主要表现为运动迟缓,伴肌强 直和震颤,双侧同时受累,但可轻重不 同。抗胆碱能药物可缓解部分症状,多 数对左旋多巴( L-dopa)治疗反应不佳, 1/3患者有效,但维持时间不长,且易出 现异动症( dyskinesias)等不良反应。 橄榄桥小脑萎缩( OPCA) 小脑性共济失调( cerebellar ataxia) 是 MSA-C亚型的突出症状,也是其他 MSA 亚型的常见症状之一。临床表现为进行 性步态和肢体共济失调,从下肢开始, 以下肢的表现为突出,并有明显的构音 障碍和眼球震颤等小脑性共济失调。检 查可发现下肢受累较重的小脑病损体征。 当合并皮质脊髓束和锥体外系症状时常 掩盖小脑体征的发现。 其他症状 ( 1) 20%的患者出现轻度认知功能损害。 ( 2)常见吞咽困难、发音障碍等症状。 ( 3)睡眠障碍,包括睡眠呼吸暂停、睡眠结构异 常和 REM睡眠行为异常等。 ( 4)其他锥体外系症状:肌张力障碍、腭阵挛和 肌阵挛皆可见,手和面部刺激敏感的肌阵挛是 MSA 的特征性表现。 ( 5)部分患者出现肌肉萎缩,后期出现肌张力增 高、腱反射亢进和巴宾斯基征,视神经萎缩。少数 有眼肌麻痹、眼球向上或向下凝视麻痹。 实验室检查 直立试验 :分别测量平卧位、坐位和直立位血 压,站立 2 3 min内血压下降大于 30 20mm Hg,心率无变化者为阳性。 血液生化 :血浆去甲肾上腺素含量测定、 24 h 尿儿茶酚胺含量测定,均明显降低。 EEG:背景多为慢渡节律。 EMG:肛门和尿道括约肌肌电图异常率为 82%- 93%,可出现纤颤电位。 BAEP: 发现潜伏期及 v I波幅比例异常 尿动力学: 早期出现异常 实验室检查 神经心理 :轻度认知功能障碍、抑郁和焦虑因子 分增高。 头颅 CT和 MRI:可见脑干、小脑萎缩,环池及第 四脑室扩大; MRI有相对特征的表现: T1像壳核、小脑、脑干萎缩,呈稍低信号; T2像壳核、小脑、脑干萎缩,呈稍高信号; 脑桥十字征:是在 T2WI上脑桥十字形异常高信 号影,其出现机制可能与脑桥核及脑桥横行纤维 变性,胶质增生致含水量增加,而由齿状核发出 构成小脑上脚的纤维和锥体束未损害有关。不具 有特征性。 “Hot cross bun” sign 机制是脑挢核及桥横纤维变性,胶质增生致含水量增加,而由齿状核 发出构成小脑上脚的纤维和锥体束未受损害,从而形成 MR上 T2加权像 上脑桥的十字形高信号影。 壳核裂隙征为 MRI冠状位 T2加权像所显示的壳核 背外侧面线性高信号影,多见于 MSA-P型患者。 壳核裂隙征改变很可能由于壳核神经细胞丢失、 胶质细胞增生造成壳核萎缩,壳核和外囊间的间 隙增大,或者由铁沉积和反应性小胶质细胞增生 和星形胶质细胞增生导致。 MRI还可反映 MSA患者小脑的病理特点。 MSA患 者小脑白质萎缩较皮质明显,小脑白质病理学检 查示神经纤维脱髓鞘及胶质细胞增生,小脑白质 MRT2呈长信号。小脑病理学检查示齿状核及其 周围白质弥漫的铁沉积,小脑齿状核 MRT2呈短 信号。 表现为壳核外侧边缘高信号,这与壳核低信号、萎 缩有关,结合临床考虑多系统萎缩 MSA-P 型。 小脑中脚高信号者多见于 MSA-C 亚型 MSA-C 型主要为下橄榄核、脑桥核、小脑半球和小脑蚓部的神经细胞的脱失和胶质 增生所致 , 在 T2WI 和 FLAIR 图像上呈十字型高信号表现,称为脑桥“十字征” 实验室检查 PET 以 18氟代脱氧葡萄糖 (FDG)作为 示踪剂,发现额叶、颞叶、顶叶、纹 状体、小脑、脑干等处葡萄糖代谢率 降低,并与这些部位的萎缩程度密切 相关。壳核代谢率降低, D2受体减 少。 SPECT 可显示突触前、后多巴胺能 受体的改变。 18F-dopa positron emission tomography (PET) in a normal subject, a patient with idiopathic Parkinsons disease (PD), and a patient with multiple system atrophy (MSA). The idiopathic PD case shows relative sparing of caudate dopamine storage compared with the MSA case. Picture courtesy of Alex Gerhard. 诊 断 美国神经病学会和自主神经协会 1、震颤麻痹症状,长期左旋多巴治疗无效 或疗效不佳。 2、小脑症状或皮质束征 3、直立性低血压、阳痿、大小便失禁等。 常于运动系统症状或体征后七年内出现。 以上述症状、体征为主要表现的常诊断为 MSA 的 SND、 OPCA、 SDS型。 诊 断 Quina等的 MSA诊断标准 可疑的 (possible)MSA:散在发病,表现为震 颤麻痹症状,左旋多巴疗效差,或同时表 现有小脑症状。 可能的 (probable)MSA:在可疑 MSA表现的 基础上,出现下列表现之一:自主神经功 能衰竭,表现为体位性晕厥和或大小便 失禁 (除外其他原因 );尿道括约肌 EMG异 常;锥体柬征、小脑症状。如果再加上锥 体束征或震颤麻痹症状,则 OPCA型可近 似确诊; 确诊的 (definite)MSA:需病理检查。 诊 断 Gilman等的 MSA诊断标准 (1999年 ) 临床特征 : (1)自主神经衰竭和 (或 )排尿功能障碍:姿 位性低血压、尿失禁或不完全膀胱排空。 (2)帕金森综合征 :运动徐缓、强直、姿势不 稳、震颤。 (3)小脑性共济失调 :步态性共济失调、共济 性构音障碍、肢体共济失调、持续的侧视 诱发的眼震。 (4)锥体束损害:巴宾斯基征阳性和腱反射 高。 诊断标准 : (1)可能 MSA:一个功能障碍并有其他功能 障碍的两个特征; (2)很可能 MSA:发生自主神经功能障碍和 或排尿功能障碍,伴有左旋多巴反应差的 帕金森综合征或小脑功能障碍; (3)确定诊断 MSA:病理上见到广泛分布的 少突胶质细胞包涵体,并伴黑质纹状体和 橄榄桥脑小脑通路的变性改变。 鉴别诊断 PD(原发性帕金森病) Wenning报道英国帕金森脑库中 370侧生前 有帕金森综合征临床表现的脑标本中,经 神经病理学检查 35例符合 MSA的病理诊断 (9 5 ),这些患者的平均发病年龄为 55 岁,生前均表现为帕金森综合征;自主神 经受累者占 97;小脑性共济失调者占 34 ;有锥体束征者占 54;平均存活 7.3 年 (2.1 11.5年 )。提示在临床诊断为特发 性帕金森病的患者中,有将近 10的患者 病理学检查结果证实符合 MSA的诊断标准。 伴有自主神经功能不全的帕金森病的特点为 严重的直立性低血压 ,餐后低血压 ,对去甲肾 上腺素很敏感 ,为节后交感神经病变 ,常在疾 病的中晚期出现; MSA虽有帕金森样症状 ,但 以肢体僵直为主而少有震颤; MSA对多巴胺 制剂反应差。 血管性帕金森综合征( vascular parkinsonism , VP):双下肢症状突出的帕金森综合征, 表现为步态紊乱,并有锥体束征和假性球麻 痹。 鉴别诊断 直立性低血压 血压在直立后 7 min内突然下降,大于 15mmHg, 伴有脑供血不足的症状。直立性低血压的发病 率占总人口的 4老年患者的 33。主要分 为特发性、继发性、体位调节障碍。一般不合 并膀胱和直肠功能障碍。 老年人常见 ,为单纯的自主神经系统功能障碍 , 不伴有帕金森样症状和小脑症状。常见于药物 性 (三环类抗抑郁药、降压药、利尿药、氯丙嗪 等镇静药 );贫血及血容量不足;老年人长期卧 床后突然起立和排尿性等低血压反应诱发。 鉴别诊断 进行性核上性麻痹( PSP) 肢体僵硬,活动减少,肢体及躯干的肌张力增高, 站立及行走易摔倒; 双眼注视性麻痹 ,以下视麻 痹多见;语言含糊 ,吞咽困难 ,可合并 认知功能障 碍 。 PSP的病理基础是“中脑被盖部萎缩”,垂直注 视中枢也因此受累。这样一来,在 MR正中矢状 位上形如蜂鸟蜂鸟征( hummingbird sign)。中 脑被盖部嘴缘的萎缩看起来就像是蜂鸟的嘴,在 影像上自然就表现为蜂鸟细长、尖锐的鸟嘴的特 征性形态。脑桥不常受累,小脑不受累。 MRI:中脑顶盖和四叠体区明显萎缩。 “蜂鸟征”不应该只看“鸟嘴”,因此仅称为“鸟嘴征”严格说来是错误的,而应该 把整个“蜂鸟”当作一个整体来看!即: PSP患者的中脑嘴、中脑被盖部、脑桥基底 部、小脑在 MRI正中矢状位上看起来分别与蜂鸟的鸟嘴、鸟颈、鸟身、鸟翼相似。 PD PSP 鉴别诊断 皮质基底节变性( corticobasal degeneration, CBD) 好发于 60-80岁。不对称性的帕金森样表现、构音 障碍和智能减退;失用、异己手(肢)综合征,肌 张力不全、肌阵挛、强握反射等。 头颅 CT或 MRI:非对称性的皮层萎缩。 鉴别诊断 伴有 Lewy小体的痴呆 特征为波动性的认知功能障碍,特发 性的帕金森综合征,以及反复出现的 生动具体的视幻觉。神经病理诊断标 准为每个高倍视野内出现 5个以上 Lewy小体。免疫组织化学染色泛素 阳性, tau蛋白阴性,突触核蛋白阳 性。 治 疗 无特效治疗方法 ,主要对症治疗 。 运动障碍的治疗: 左旋多巴 (美多芭 /息宁 ); 多巴胺受体激动剂 (吡呗地尓 ); 单胺氧化酶抑制剂 (司来吉林 )。 自主神经功能障碍的治疗 : 直立性低血压的治疗 :口服 盐酸米多君 ( a- 受体激动剂) ,通过提高外周阻力升高血压 ,改 善头晕,每次 2.5 mg,一日 2-3 次; 穿高筒弹力裤,紧身衣,倾斜台面练习; 适当高盐饮食,多饮水增加血容量;避免快速 体位变动,避免久站不动。 由于直立性低血压,可反复发生晕厥,导 致头及四肢的外伤和骨折; 由于肢体僵硬,活动受限,生活不能自理; 后期睡眠呼吸暂停,导致突发呼吸、心跳 骤停,危及生命; 平均存活时间 5-6年( 3-9年); MSA对自主神经系统的损害越重,对黒质 纹状体系统的损害越轻,患者的预后越差。 预 后 (1)MSA患者在病程中因反复发生晕厥,使头 部和四肢发生多处外伤或骨折; (2)病程进展过程中因帕金森综合征导致肢体 活动受限,日常生活不能自理; (3)因饮水呛咳和吞咽困难发生误吸或吸人性 肺炎,长期卧床者合并褥疮、肺部感染和泌 尿系统感染; (4)疾病晚期随时可发生睡眠呼吸暂停,导致 呼吸道阻塞,可突发中枢性呼吸、心跳骤停, 累及生命; (5)截止 1995年国外文献共报道 300例经神经 病理学检查证实的 MSA患者,其中 200例的 平均存话时间为 5-6年,最长生存 7-l0年。 小 结 1.成年期缓慢起病,没有家族史,临床表 现为进展的小脑性的共济失调,自主神经 功能不全和帕金森样症状及体征。 2.少突胶质细胞包涵体是确诊多系统萎缩 的病理学指标。 3.临床上分为三个亚型。 4.没有特效的治疗方法,目前只能对症治 疗,预后不良。
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