中药单体及有效部位新药研发的思路

中药单体及有效部位新药研发 的思路、技术要求及有关问题 周 俊 （中国科学院昆明植物研究所） 二 六年九月 一、 广义中药（传统中药、民族药、 民间药）单体的研发 (一 ） 天然药物单体 （ Natural pure compound drug） 与一般纯化合物 或新化合物不同 ， 是指一类有治疗作用或有益健康的单体 ， 根据单体的 重要程度 ， 可分为三类： 1.先导化合物： 这是研发新药的主要追求 。 它本身已可作药用 ， 但有某 些不足 ， 如毒副作用稍大 、 作用强度不够 、 物理和化学性能欠佳等 。 但 是它通过合成 （ 手性碳 2， 合成难度中等 ） 、 结构修饰与简化形成 一类新的疗效更好的药物 。 先导化合物能治疗重大疾病则更有价值 。 N N O O O O H R R = H R = O H 例 1：喜树碱（ camptothecine） 10羟基喜树碱 Irinotecan Topotecan camptothecine 例 2：青蒿素 （ arteannuin） 二氢青蒿素 蒿甲醚或蒿酯钠 新过氧化合物：金刚烷过氧化合物 （ 美 ） 双过氧化合物 （ 日 ） arteannuin huperzine A 有些先导化合物如石杉碱甲（ huperzine A）也有较小的修饰空 间。有时可考虑放弃化合物大部分结构，只合成部分功能结构。 O H O O O H N O H N H 2 2候选化合物： 重要性逊于先导化合物， 有成药的可能性，也有通过修饰成药的空 间，甚至修饰成新的拥有知识产权物质， 如某些黄酮苷是已知化合物，可利用羟基 修饰，又如联苯双酯（ bifendate）。 3生物活性化合物： 对疾病的某一靶点 如酶、细胞、或适宜实验动物的某一器 官或行为模型，显示了一定作用，不优 于对照药物。但如化合物较对照药物易 得（如资源丰富），也可用作药物或功 能食品。 （ 二 ） 药用单体的研发思路 1 一般思路 （ 1） 建立提取物库 ， 分传统中药库 、 民族药库 、 民 间药库 、 无使用背景生物库 ， 有药用背景的药物 库机率较大 。 （ 2） 筛选：大通量筛选 （ 适用大的研发机构 ） ， 针 对某一疾病建立筛选模型 （ 适用中小企业或课题 组 ） 。 （ 3） 筛选模型：酶 （ 如 HIV-RT酶 、 肝 、 心 ） 、 细胞 （ 如肿瘤 ） 、 组织 （ 如血管条 、 子宫条 ） 、 小鼠 等实验动物 。 （ 4） 药理和毒理研究 。 （ 5） 申请专利 。 （ 6） 申报药物 。 2 创新药物思路 （ 1） 发现先导化合物 ， 认真研究作用机理 ， 组织有活力的专家扩大战果 ， 坚持不懈 ， 不断申请专利保护 ， 我国这方面教训较多 。 （ 2） 提升候选化合物至先导化合物和药物 也有潜力 。 （ 3） 对临床长期应用的单体药物通过结构修饰 ， 形成 更好的有知识产权的新药 。 众所周知抗菌素有耐药性 ， 国 际通用做法是推出第一代时就已有研出第二代 ， 同时研发 第三代 。 抗生素是医院用药的大头 。 可惜我国此领域很弱 。 植物抗菌药黄连素 （ berberine） 在我国已使用近三十年 ， 无抗药性 ， 近已发表无抗药性的机理 ， 我国应立即加速进 行结构修饰 ， 增加抗菌谱 ， 增加疗效 。 我希望我国企业家 重视我的建议 。 berberine palmatine N O O O C H 3 O C H 3 + C l - N H 3 C O H O O C H 3 O C H 3 + （ 三 ） 技术要求 1 化合物的纯度最好在 99 %以上 （ 应按 SFDA要求 ） ， 杂质的结构要基本清楚并证明无害 。 2 手性化合物要拆分 ， 并经药理和毒理证明 ， 二者相 同或相似后 ， 可用消旋体 。 3 重金属不超标 。 4 微生物指标达标 。 5 制剂要方便使用 。 3. 重大疾病与常见病、多发病药物并举 二、广义中药有效部位的研发 （ 一 ） 广义中药有效部位 ：应根据原料药的使用历 史或药效成分组研发有效部位 。 1. 总提取物：如人参 、 大蒜 。 我以为药用乙醇提取物即可 ， 不必 分有效部位 。 我研究过三七和人参皂苷 ， 我从不认为非皂苷部位 为无效成分 ， 最近新研究结果证明非皂苷部位也有活性 。 2. 总提取物简单分离 （ 如大孔树脂 ， 可药用且经处理 ） 即得有 效部位 ， 如黄芪提取物去糖 。 又如水煮醇沉也非完全落后 。 3. 溶剂划分：常规做法是依次石油醚 、 乙酸乙酯 、 正丁醇提取得到有效部位 （ 经筛选和药理证明 ） 。 4. 总生物碱：有时可用总碱 ， 有时要控制毒性成分含 量 ， 如附子 ， 去酯二萜生物碱的毒性仅为带酯二萜 生物碱的千分之一 ， 应控制后者含量 。 5. 经各种柱层析得有效部位 。 6. 超临界提取 （ 一般用于脂溶部位 ） 得到有效部位 。 （ 二 ） 有效部位研发思路 1 用有效部位单独成药：如三七皂苷形成的 血塞通 。 2 用有效部位组成复方 ， 根据古方或验方组 成复方 。 据我提出的多靶作用机理组成复方 。 有效复方的二次开发 。 3. 加入和有效部位药效相同或相似的具有物 质专利单体的新复方 ， 使复方有专利 。 （ 三 ） 技术要求 1 有效部位所含化合物要含有多少 ？ 这是有 争议的问题 ， 我认为视情况而定 。 2 传统中药或法定药物应从宽要求 ， 不应要 求大白鼠和长毒 。 3 增加禁忌症或慎用疾病 。 4.有效部位以 HPLC测定较好 。 （ 四 ） 注意问题 1. 药材原料是关键：药典一药有多种植物 ， 研制单味药应选同一产地的一种植物 ， 复方 中单味药有效部位应本此原则 。 药材炮制中 问题很多 ， 如铅 、 砷 、 镉 、 SO2超标 ， 能不 炮制就不炮制 。 2.根据原料资源量决定 GAP。 （本讲稿根据 SFDA研讨培训班要求的 提纲写成，错误之处请指正，谢谢 ! ）