微量白蛋白尿的基础及临床

1.肾脏损伤（肾脏结构或功能异常）肾脏损伤（肾脏结构或功能异常）3个月，可有或无个月，可有或无GFR下降，下降，可表现为下面任意一条：可表现为下面任意一条：病理学检查异常病理学检查异常 肾损伤的指标：包括血、尿成分异常或影像学检查异常肾损伤的指标：包括血、尿成分异常或影像学检查异常2.2 3个月，有或无肾脏损伤证据个月，有或无肾脏损伤证据K/DOQI，2002慢性肾脏病临床行动计划（慢性肾脏病临床行动计划（K/DOQI）分期分期 临床情况临床情况 2)采取措施采取措施 1 1 肾损害肾损害 90 诊断和治疗诊断和治疗 GFR正常或升高正常或升高 合并症的治疗，延缓合并症的治疗，延缓 肾病进展，控制肾病进展，控制CVD 发生危险因素发生危险因素 2 2 肾损害，肾损害，GFR轻度轻度 6089 估计肾病进展的快慢估计肾病进展的快慢 3 3 肾损害，肾损害，GFR中度中度 3059 评估和治疗并发症评估和治疗并发症 4 4 GFR严重下降严重下降 1529 为肾脏替代治疗作准备为肾脏替代治疗作准备 5 5 肾功能衰竭肾功能衰竭 15或透析或透析 如果存在尿毒症，则如果存在尿毒症，则 进行肾脏替代治疗进行肾脏替代治疗筛查筛查CKD危险因素危险因素减少危险因减少危险因素素/筛查筛查CKD诊断诊断/治疗治疗延缓进展延缓进展评估进展评估进展治疗并发治疗并发症症/准备准备替代治疗替代治疗肾脏替肾脏替代治疗代治疗CKD发生发展及治疗策略发生发展及治疗策略正常正常危险性危险性肾损害肾损害GFR肾衰肾衰CKD死亡死亡并发症并发症可疑因素可疑因素起始因素起始因素进展因素进展因素终末期因素终末期因素蛋白尿的评价 尿蛋白排出持续尿蛋白排出持续通常提示肾脏损害通常提示肾脏损害 肾脏疾病的类型决定了尿蛋白排出的种类肾脏疾病的类型决定了尿蛋白排出的种类 Alb排泄排泄是是DM、肾小球疾病、肾小球疾病、HT造成的造成的CKD的敏的敏感指标感指标 低分子量蛋白排泄低分子量蛋白排泄是某些小管间质疾病的敏感指标是某些小管间质疾病的敏感指标 MAU的定义？发生机制如何？的定义？发生机制如何？MAU的发生率？如何进行诊断？的发生率？如何进行诊断？MAU人群有哪些潜在危险？发生人群有哪些潜在危险？发生MAU的危险因素？的危险因素？MAU相关的循证医学证据？相关的循证医学证据？MAU的防治策略？的防治策略？尿微量白蛋白尿微量白蛋白 DM/高血压（高血压（HT）/肾小球疾病所致肾小球疾病所致 1 评价运动后蛋白尿的指标评价运动后蛋白尿的指标 检测方法检测方法 尿尿Alb排泄率（排泄率（UAE）清洁中段晨尿清洁中段晨尿Alb/Cr比率（比率（ACR）24h尿尿Alb定量定量1 K/DOQI，2002正常正常显性蛋白尿显性蛋白尿24h尿尿ALBmg/d300UAEug/min200尿尿ALB/Cr mg/mmol2.5 男男25MAU：尿白蛋白的排泄率超过正常范围，但低于常规方法可检：尿白蛋白的排泄率超过正常范围，但低于常规方法可检测到的尿蛋白水平测到的尿蛋白水平 K/DOQI，2002 常合并心血管危险因子、心血管疾病、糖耐量异常、常合并心血管危险因子、心血管疾病、糖耐量异常、高胰岛素血症和高血压等高胰岛素血症和高血压等 反映肾脏受血流动力学反映肾脏受血流动力学/代谢因素影响的敏感指标代谢因素影响的敏感指标 反映血管内皮细胞损伤反映血管内皮细胞损伤 孔径屏障孔径屏障 正常滤过膜可通过正常滤过膜可通过70kD的分子的分子 电荷屏障（带阴电荷）电荷屏障（带阴电荷）GBM中的硫酸乙酰肝素糖蛋白中的硫酸乙酰肝素糖蛋白 足突表面的唾液酸糖蛋白足突表面的唾液酸糖蛋白肾脏生理肾脏生理肾脏与白蛋白肾脏与白蛋白 正常情况下：正常情况下：肾小球不易滤过肾小球不易滤过 可被近端肾小管以可被近端肾小管以重吸收重吸收 最终排出最终排出30mg/dMAU形成机制形成机制 肾小球内跨毛细血管压力过高肾小球内跨毛细血管压力过高 肾小球滤过屏障机制障碍，包括滤孔改肾小球滤过屏障机制障碍，包括滤孔改变或电荷改变变或电荷改变 肾小球上皮足突细胞代谢障碍肾小球上皮足突细胞代谢障碍 内皮细胞内皮细胞 足细胞足细胞 系膜细胞系膜细胞 肾小管上皮细胞肾小管上皮细胞MAU不仅是肾小球损伤的标志，也是肾损害机制的参与者不仅是肾小球损伤的标志，也是肾损害机制的参与者 MAU的定义？发生机制如何？的定义？发生机制如何？MAU人群有哪些潜在危险？发生人群有哪些潜在危险？发生MAU的危险因素？的危险因素？MAU相关的循证医学证据？相关的循证医学证据？MAU的防治策略？的防治策略？MAU在在DM中的发病率中的发病率 DM调查，调查，MAU发生率发生率 1832%AusDiab研究研究 NGT 4.7%IFG level 8.8%IGT 7.6%NDM 10.6%KDM 23.2%MAP研究研究 在中国人占在中国人占64%的总体中，的总体中，MAU发生率高达发生率高达AJKD,2004;44(5):792-8Kid Int,2004;66:S38-92型型DM与与MAUn=214例例宁光等宁光等.中华肾脏病杂志中华肾脏病杂志 1995；11：23920ug/min200ug/min200ug/min67.8%8.8%2型型DMMAU在在HT中的发病率中的发病率 原发性高血压调查，原发性高血压调查，MAU发生率发生率20-30%最大组最大组11343例高血压非例高血压非DM患者患者 MAU发生率为男性发生率为男性 32%，女性，女性 28%J Hypertens,1996;14:180-4n=40,856青、中年人群青、中年人群MAUMAU患病率调查患病率调查 19982000年，上海年，上海 779例，例，2050y 结果：结果：MAU患病率患病率 女女 5.8%男男 2.8%（p0.002）DM 22.2%正常血糖正常血糖 5.2%（p0.002）高血压高血压 8.9%正常正常BP 5.3%（p 0.05）高高TG/低低HDL 8.3%正常血脂正常血脂 4.3%（p=0.012）李青等，上海医学，李青等，上海医学，2003；26(1)：7 UAE 20-200 ug/min 或或 ACR 10-25 mg/mmol 影响因素：尿路感染、运动、发热、充影响因素：尿路感染、运动、发热、充 血性心衰、妊娠、饮食血性心衰、妊娠、饮食K/DOQI，2002 尿白蛋白尿白蛋白/肌酐比肌酐比 清晨第一次尿比较好清晨第一次尿比较好，随意尿样也可以，随意尿样也可以 与与Cr比值校正了脱水引起的尿液浓度变化比值校正了脱水引起的尿液浓度变化 缺点：女性、老年人缺点：女性、老年人Cr排泄低，结果偏高排泄低，结果偏高 UAE检测检测 24h尿标本尿标本 一夜尿标本（一夜尿标本（12h）优点：排除日间活动对尿白蛋白排泄的影响优点：排除日间活动对尿白蛋白排泄的影响K/DOQI，2002MAU人群有哪些潜在危险性？人群有哪些潜在危险性？心血管疾病心血管疾病 总死亡率总死亡率 中风中风 肾脏疾病进展肾脏疾病进展 其它其它HOPE研究研究 n=3577 MAU发生率：发生率：DM 33%非非DM 15%MAU vs 非非MAU 总死亡率总死亡率 相对危险度）相对危险度）主要心血管事件主要心血管事件 相对危险度倍相对危险度倍 因心衰入院因心衰入院 相对危险度倍（）相对危险度倍（）NEJM 2000;342(3):145Dinneen SF,et al.Arch Intern Med.1997;157:1413-1418.Niskanen et al,1993Neil et al,1993Stehouwer et al,1990Stiegler et al,1992Patrick et al,1990SubtotalMacleod et al,1995Total0.51251020501002型型DM患者患者MAU vs 非非MAU心血管发病率及死亡率的比数比心血管发病率及死亡率的比数比0 05 5101015152020252530303535404045455050随访8年(N=216)随访8年(N=216)微量白蛋白尿微量白蛋白尿白蛋白尿白蛋白尿0 05 510101515202025253030随访3.4年(N=141)随访3.4年(N=141)微量白蛋白尿微量白蛋白尿白蛋白尿白蛋白尿Mattock MB et al.Diabetes 1992;41:736Ritchie CM et al.Diabetes Med 1995;12(3):261死亡率死亡率死亡率死亡率28%21%非非DM高血压患者横断面团体研究高血压患者横断面团体研究 11,343例，德国例，德国 平均年龄平均年龄57y，高血压病史平均，高血压病史平均69月月 MAU vs 非非 冠状动脉疾病发病率冠状动脉疾病发病率 31%vs 22%LVH 24%vs 14%脑卒中脑卒中 6%vs 4%外周动脉疾病外周动脉疾病 7%vs 5%肾脏预后较差：肾脏预后较差：5年后年后Ccr为非为非MAU患者的患者的2倍倍J Hypertens 1996;14:223潘长玉，中华内科杂志潘长玉，中华内科杂志2004；43（3）：）：161高血糖、高血压是高血糖、高血压是MAU危险因子危险因子 与与MAU的发生率呈的发生率呈正相关正相关 高龄高龄 DM病程病程 血糖控制水平血糖控制水平 HT病程病程 HT严重程度严重程度J Hypertens 1996;14:223MAU与与2型型DM患者动态血压患者动态血压 32名正常或名正常或MAU的的2型型DM患者（正常患者（正常BP）24小时动态血压及小时动态血压及MAU 结果：结果：MAU组组 vs 正常对照正常对照 均伴有自主神经功能异常均伴有自主神经功能异常 收缩压较对照组及非收缩压较对照组及非MAU组显著组显著宁光等，上海瑞金医院内分泌科，宁光等，上海瑞金医院内分泌科，1996Verhave J.C.et al for the PREVEND study group尿钠排泄、尿钠排泄、BMI与与UAE尿钠排泄尿钠排泄(mmol/24h)50100150200250300UAE(mg/24h)5678910111213BMI 高高BMI 中中BMI 低低01234MAU不吸烟不吸烟吸烟吸烟20支支/d20戒烟戒烟比数比比数比(95%CI)正常高限白蛋白尿正常高限白蛋白尿不吸烟不吸烟吸烟吸烟2020戒烟戒烟口服避孕药口服避孕药 第二代第二代 第三代第三代激素替代治疗激素替代治疗 使用使用 5 年年 使用使用 5 年年绝经前绝经前1.90（1.23-2.93）2.04（1.28-3.25）1.39（0.63-3.06）绝经后绝经后2.05 （1.12-3.77）1.28 （0.37-4.50）2.56 （1.32-4.97）MAU与代谢综合征（与代谢综合征（1）澳大利亚，澳大利亚，1075例代谢综合征患者：例代谢综合征患者：MAU危险性为普通人群的危险性为普通人群的 MAU发生率：男性发生率：男性 22.2%，女性，女性 26.9%34%女性和女性和42%男性男性MAU患者伴代谢综合征患者伴代谢综合征Am J Hypertens 2003;16(11 pt 1):952Diabetologia;2000;43(11):1397MAU与代谢综合征（与代谢综合征（2）美国，美国，6217例，例，20y 肾脏损害机制：可能肾脏损害机制：可能 高胰岛素血症高胰岛素血症 RAS 肥胖肥胖 高血压高血压 高瘦素血症高瘦素血症 脂代谢紊乱脂代谢紊乱 微炎症状态微炎症状态Ann Intern Med 2004;140(3):167循循 证证 医医 学学 ARB 研究人群研究人群 例数例数 发表杂志发表杂志/时间时间MARVAL 缬沙坦缬沙坦 2型型DM/MAU 332 Circulation 2002IRMA2 伊贝沙坦伊贝沙坦 HT/2型型DM/MAU 590 N Engl J Med 2001CALM 赖诺普利赖诺普利/坎地沙坦坎地沙坦 2型型DM/HT/MAU 199 J Human Hyper 2004 ACEICALM 赖诺普利赖诺普利/坎地沙坦坎地沙坦 2型型DM/HT/MAU 199 J Human Hyper 2004PREVEND IT 福辛普利福辛普利 MAU 854 AHA 2003 英国，英国，332名名2型型 DM/MAU Wheeldon et al.Data presented at ASH 2001Valsartan 80mg/dAmlodipine 5mg/d*020406080100120140160180020406080100120140160180SBP(mm Hg)AER(g/min)DBP(mm Hg)SBP(mm Hg)AER(g/min)DBP(mm Hg)BaselineEnd of studyWheeldon et al.Data presented at ASH 2001332名名2型型DM/MAU 在血压降低相同程度情况下，在血压降低相同程度情况下，Valsartan比比Amlodipine在减少在减少2型型DM患者的患者的UAE方面更有效方面更有效14.90%9.70%5.20%7.50%0%0%4%4%8%8%12%12%16%16%安慰剂安慰剂Irb 150mgIrb 300mgIrb 150+300mg主主要要事事件件比比例例进展至进展至DNParving,Data presented at ASH 2001IRMA II多个国家，多个国家，590例例2型型DM/MAU/正常肾功能正常肾功能/HT随访随访2年年-50-50-40-40-30-30-20-20-10-100 0101020200 03 36 61212181824249%-6%-46%安慰剂安慰剂Irbesartan 300mgIrbesartan 150mg白蛋白排泄率白蛋白排泄率Parving,Data presented at ASH 2001 IRMA IIn=590，随访，随访2年年CANDESARTAN,FELODIPINE单用及联用作用于微量白蛋白尿单用及联用作用于微量白蛋白尿双盲、安慰剂对照双盲、安慰剂对照、交叉试验（治疗、交叉试验（治疗4周）周）n=31Candesartan 16mgFelodipine 5mgCandesartan+Felodipine尿白蛋白排泄变化尿白蛋白排泄变化(mg/ml)Morgan et al.Am J Hypertens 2002;15:544-549-100-80-60-40-200多中心、双盲、前瞻性、随机对照多中心、双盲、前瞻性、随机对照199患者患者2型糖尿病型糖尿病/高血压高血压/微量白蛋白尿微量白蛋白尿比较赖诺普利和坎地沙坦的肾脏保护作用比较赖诺普利和坎地沙坦的肾脏保护作用CALM 研究研究CALM 研究研究170165160155150145140135130100959085807504-48121620 24DBPSBP坎地沙坦坎地沙坦赖诺普利赖诺普利联合用药联合用药血压血压(mm Hg)时间时间(周周)CALM 研究研究坎地沙坦坎地沙坦16 mgn=42赖诺普利赖诺普利20 mg n=43坎地沙坦坎地沙坦+赖诺普利赖诺普利n=46坎地沙坦坎地沙坦16 mg n=49赖诺普利赖诺普利20 mg n=46坎地沙坦坎地沙坦+赖诺普利赖诺普利n=490-10-20-30-40-50-60ACR%DBP0-5-10-15-20治疗治疗24周后尿白蛋白周后尿白蛋白/肌酐比（肌酐比（ACR）及舒张压（）及舒张压（DBP）尿蛋白尿蛋白(%)-31.43*-29.5*0-10-20-303月月 4年年*vsAHA 2003 Scientific SessionsMAU的筛查的筛查2004年，美国糖尿病学会年，美国糖尿病学会DM治疗指南：治疗指南：MAU是是DN的最早期临床表现，保护肾脏切实可行的最早期临床表现，保护肾脏切实可行的措施就是密切监测的措施就是密切监测MAU的发生的发生 之后仍需之后仍需复查，以早期发现复查，以早期发现DN 发现发现MAU，应进行积极干预，应进行积极干预 早发现、早干预早发现、早干预MAU的防治策略的防治策略 限制蛋白饮食限制蛋白饮食 DM出现肾损伤，蛋白摄入即应出现肾损伤，蛋白摄入即应 50%50%ACEI/ARBACEI/ARB剂量调整剂量调整 不需不需 不需不需 减量减量 停药停药 建议监测建议监测GFRGFR 频率频率 常规常规 1010-1414 天后复查，天后复查，如仍在如仍在 1515-30%30%值值内，继常规监测内，继常规监测 每每 5 5-7 7 天复天复查直至恢复查直至恢复至至 30%30%以内以内 每每 5 5-7 7 天复天复查直至恢复查直至恢复至至 15%15%以内以内 评估评估 GFRGFR 下下降原因降原因 不需不需 不需不需 需要需要 需要需要 K/DOQI，2004ACEI/ARB使用后使用后GFR急剧下降急剧下降时需考虑的可能原因时需考虑的可能原因 药物性损害：药物性损害：血液动力学效应（血液动力学效应（ACEIACEI，ARBARB等）等）过敏反应过敏反应 肾毒性作用肾毒性作用 快速进展的肾脏病：快速进展的肾脏病：肾小球肾炎肾小球肾炎 系统性血管炎系统性血管炎 多发性骨髓瘤多发性骨髓瘤 肾灌注减少（肾前性）：肾灌注减少（肾前性）：低血压低血压 细胞外液减少细胞外液减少 心衰心衰 肝脏疾病肝脏疾病泌尿道梗阻：泌尿道梗阻：尿路结石尿路结石 盆腔肿瘤盆腔肿瘤 前列腺增生前列腺增生 后腹膜纤维化后腹膜纤维化 肾动脉疾病肾动脉疾病 高血压危象高血压危象 K/DOQI，2004 除降压外，更重要是除降压外，更重要是 ACEI/ARB单药翻倍或两者联用的肾保护作用单药翻倍或两者联用的肾保护作用得到循证医学证实得到循证医学证实 使用中注意监测肾功能及血钾水平使用中注意监测肾功能及血钾水平 BP下降不宜过快，尤其对于下降不宜过快，尤其对于DM患者患者 使用后注意测立卧位使用后注意测立卧位BPK/DOQI，2004Acta endocronol,1982;100:555Diabetes Care,2001,24:1972 386例持续例持续MAU 1型型DM，随访随访6年年 进展至显性蛋白尿进展至显性蛋白尿19%6年累积年累积MAU消退发生率消退发生率 58%MAU消退标准：连续两个消退标准：连续两个2年期之间，年期之间，UAE50%与与MAU消退相关因素：消退相关因素：-MAU持续时间短持续时间短 -糖化血红蛋白糖化血红蛋白8%-SBP115mmHg -TG、TchNEJM,2003.348(23)：2285小小 结结 反映早期慢性肾功能损伤指标：反映早期慢性肾功能损伤指标：缺乏理想的指标缺乏理想的指标 肾功能指标：肾功能指标：经典、常用：同位素经典、常用：同位素GFR、Scr、Ccr 公式计算公式计算Ccr：Cockcroft-Gault公式公式 MDRD公式公式 新建指标：新建指标：Iohexol-GFR、血、血Cystatin C浓度测定浓度测定肾小球滤过率（GFR）同位素法同位素法 检测检测GFR的金标准的金标准 放射性污染、价格、设备等因素限制了临床应用放射性污染、价格、设备等因素限制了临床应用 血清肌酐（血清肌酐（Scr）受多因素决定及影响受多因素决定及影响 单纯单纯Scr指标不能用来评价肾功能指标不能用来评价肾功能 (K/DOQI)内生肌酐清除率（内生肌酐清除率（Ccr）Ccr过高估算了过高估算了GFR,随肾功能随肾功能这种偏差这种偏差 需留取需留取24h尿，病人依从性差，样本误差大尿，病人依从性差，样本误差大公式法校正GFR 通过建立数学模型，从通过建立数学模型，从Scr推算推算GFR或或Ccr MDRD公式公式 考虑年龄、性别、种族等因素及部分血清指标考虑年龄、性别、种族等因素及部分血清指标 模型建立于肾病患者人群，不一定适用于所有人群模型建立于肾病患者人群，不一定适用于所有人群 不同实验室检测指标检测差异影响公式结果不同实验室检测指标检测差异影响公式结果 Cockroft-Gault（CG）方程）方程 缺点：建立于肾功能正常者，评价缺点：建立于肾功能正常者，评价CRF时可能高估时可能高估 MDRD公式 2）=170（Scr）（年龄）（年龄）（白蛋白）（白蛋白）女性黑人）女性黑人）CockcroftGault方程方程 Ccr（ml/min）=(140-年龄年龄)体重女性）体重女性）/（72Scr）网上计算网上计算GFR:Cockcroft-Gault 公式公式女性，女性，47岁，岁，62kg，Scr115umol/L 简化简化MDRD公式公式 估计估计2)186 (SCr)(Age)(0.742，女性，女性)(1.210，美国黑人，美国黑人)Units:Scr mg/dl,BUN mg/dl,Alb g/dl女性，女性，47岁，岁，62kg，Scr115umol/L，BUN6.0mmol/L,Alb34g/L 年龄或身材大小极端情况年龄或身材大小极端情况 严重营养不良或肥胖严重营养不良或肥胖 骨骼肌疾病骨骼肌疾病 截瘫或四肢瘫痪截瘫或四肢瘫痪 素食素食 肾功能快速变化，如肾功能快速变化，如ARF 对经肾排泄有毒性药物进行剂量调整对经肾排泄有毒性药物进行剂量调整谢谢 谢谢 ！