高危患者早期、强化他汀治疗的热点问题

高危患者早期、强化高危患者早期、强化他汀治疗的热点问题他汀治疗的热点问题哈医大二院哈医大二院 袁杰袁杰临床实际工作中高危人群临床实际工作中高危人群u高血压高血压+多个危险因素多个危险因素（年龄、吸烟、低年龄、吸烟、低HDLHDL、肥胖、早发心血管病家肥胖、早发心血管病家族史族史)u 冠心病等危症冠心病等危症 有临床表现的冠脉以外动有临床表现的冠脉以外动脉的动脉粥样硬化脉的动脉粥样硬化 糖尿病糖尿病 有多种危险因素其发生冠有多种危险因素其发生冠脉事件的危险相当于已确立的脉事件的危险相当于已确立的冠心病或冠心病死亡的冠心病或冠心病死亡的1010年危年危险大于险大于20%20%u 极高危患者仅包括：极高危患者仅包括：急性冠脉综合征急性冠脉综合征 缺血性心血管疾病缺血性心血管疾病+糖尿病糖尿病赵冬，第六届国际心脏病预防大会报告。反应出冠心病二级预防需要更积极、更持久反应出冠心病二级预防需要更积极、更持久斑块破裂引起急性严重事件斑块破裂引起急性严重事件不稳定斑块的进展过程不稳定斑块的进展过程稳定斑块的进展过程稳定斑块的进展过程Nissen SE.Am J Cardiol.2000;86(suppl):12H-17H不稳定斑块不稳定斑块斑块破裂斑块破裂血栓形成血栓形成稳定斑块稳定斑块斑块体积增加斑块体积增加管腔狭窄管腔狭窄Falk E,et al.Circulation.1995;92:657-671.Ambrose et al.1988Nobuyoshi et al.1991Giroud et al.199270%50 70%50%14%18%68%Stenosis prior to MIMI patients(n)MI patients(n)0102030405060708090100Little et al.198880%80%以上的以上的MIMI发生在不严重的狭窄发生在不严重的狭窄ACSACS患者常常有多个不稳定斑块患者常常有多个不稳定斑块血管造影和血管造影和IVUSIVUS显示的典型的多个不稳定斑块。显示的典型的多个不稳定斑块。罪犯血管为左前降支的堵塞部分（罪犯血管为左前降支的堵塞部分（A.A.箭头所指为管腔）；箭头所指为管腔）；IVUS IVUS 在（在（B B）和（和（C C）又发现又发现2 2个破裂斑块。个破裂斑块。Rioufol et al,Circulation 2002;106:804-808.ACSACS患者患者3030天死亡率、心梗复发或心绞痛天死亡率、心梗复发或心绞痛加重的发生率高加重的发生率高CCU=coronary care unit.Adapted from Perers E et al.Int J Cardiol.2005;103:120-127.ACSACS患者患者 30-30-天死亡率天死亡率10.06.04.02.00.0051015202530进入进入CCU后的天数后的天数累积死亡率累积死亡率(%)8.0男性男性 (n=1198)(n=1198)女性女性 (n=546)(n=546)ACS30ACS30天后高临床事件发生率天后高临床事件发生率Fox KAA et al.Eur Heart J.2000;21:1433-1439.ACS ACS患者需要更积极的药物治患者需要更积极的药物治疗，以疗，以“冷却斑块冷却斑块”，降低近期、，降低近期、长期的死亡率和事件复发率长期的死亡率和事件复发率 研究表明，早期、积极使用他汀研究表明，早期、积极使用他汀治疗，可以稳定、逆转斑块，降低治疗，可以稳定、逆转斑块，降低心血管事件和死亡心血管事件和死亡在动脉粥样硬化血管疾病的处理方面，他在动脉粥样硬化血管疾病的处理方面，他汀类药减少主要血管事件如死亡、心肌梗汀类药减少主要血管事件如死亡、心肌梗死和中风的疗效已超越所有其他类的药物。死和中风的疗效已超越所有其他类的药物。强化他汀治疗强化他汀治疗-心血管疾病防治的潮流变化心血管疾病防治的潮流变化（2004新英格兰医学杂志述评）高危患者需要早期、强化、长期他汀治疗高危患者需要早期、强化、长期他汀治疗！热点问题一：热点问题一：高危患者强化他汀治疗更多高危患者强化他汀治疗更多获益，证据是否足够？获益，证据是否足够？越来越多的证据一致证实：越来越多的证据一致证实：IDEAL Cholesterol,Lower is BetterIDEAL Cholesterol,Lower is Better 斑块研究的证据斑块研究的证据延缓，阻断，逆转延缓，阻断，逆转 终点研究的证据终点研究的证据尤其是活性药物对照研究尤其是活性药物对照研究他汀与冠脉粥样硬化进展他汀与冠脉粥样硬化进展QCAQCA研究研究:LDL-CLDL-C降低降低30-40%30-40%可以延缓进展，但未阻断可以延缓进展，但未阻断或逆转进展或逆转进展00.010.020.030.040.050.06-40-30-20-10010MARSMAASCCAITPLAC IREGRESSLCASMARSMAASLCASCCAITPLAC ILDL-C reduction,%Progression(MLD decrease),mm/yrREGRESSDrugPlaceboBallantyne CM.Am J Cardiol.1998:82:5M-11M.冠造冠造“粥斑粥斑”消退消退 LDLLDL需下降多少？需下降多少？LDL-CLDL-C下降冠脉下降冠脉“粥斑粥斑”病变进展延缓、冠造已有病变病变进展延缓、冠造已有病变消退，临床事件下降约消退，临床事件下降约50%50%。荟萃分析，荟萃分析，LDL-CLDL-C下降下降%最大、下降后数值最低者，冠最大、下降后数值最低者，冠脉病变进展最少。脉病变进展最少。10年中冠心病患者冠造研究证明：Thompson GR etd.Curr Opon Lipidol 1995;6:386-8大量大量IVUSIVUS研究证实：立普妥研究证实：立普妥20-80mg,20-80mg,稳定、逆转斑块稳定、逆转斑块-REVERSAL:REVERSAL:第一个强化他汀治疗阻第一个强化他汀治疗阻断斑块进展的研究断斑块进展的研究-GAINGAIN：立普妥立普妥32.5mg/32.5mg/日稳定斑块日稳定斑块-ESTABLISH:ESTABLISH:立普妥立普妥20mg/20mg/日日6 6个月显个月显著逆转亚洲著逆转亚洲ACSACS患者冠脉斑块患者冠脉斑块REVERSAL试验设计试验设计阿托伐他汀阿托伐他汀 80mg入选患者：冠心病患者入选患者：冠心病患者655患者患者普伐他汀普伐他汀 40mg1818个月个月IVUS主要终点主要终点:通过通过IVUS测定的斑块体积变化的百分数测定的斑块体积变化的百分数IVUSSteven E.Nissen,et al.JAMA.2004;291:1071-1080REVERSALREVERSAL研究结果：研究结果：阿托伐他汀阻断动脉粥样硬化进展阿托伐他汀阻断动脉粥样硬化进展进展逆转2.7%*-0.4%#普伐他汀40mg阿托伐他汀80mg*与基线相比有显著进展与基线相比有显著进展P=0.001#与基线相比无显著差异与基线相比无显著差异P=0.95Steven E.Nissen,et al.JAMA.2004;291:1071-1080P=0.024GAIN:GAIN:冠心病患者立普妥冠心病患者立普妥32.5mg/32.5mg/日治疗稳定斑块日治疗稳定斑块Schartl M et al,Circulation 2001;104:387-392.GAINGAIN研究为多中心、研究为多中心、随机、开放研究，用随机、开放研究，用3D3D血管内超声血管内超声(IVUS)(IVUS)测定狭窄测定狭窄50%50%的斑块体积和斑块回声变化的斑块体积和斑块回声变化 131131名冠心病患者随机接受立普妥名冠心病患者随机接受立普妥20-80mg/20-80mg/日与常规治疗日与常规治疗1212个月个月 立普妥组患者起始剂量立普妥组患者起始剂量20-40mg/20-40mg/日，为达到日，为达到LDL-C100mg/dLLDL-C150mg/dL，加用胆固醇吸收抑制剂）加用胆固醇吸收抑制剂）6 6个月个月IVUS主要终点主要终点:通过通过IVUS测定罪犯血管非测定罪犯血管非PCI部部位斑块体积变化的百分数位斑块体积变化的百分数IVUSOkazaki S,et al.Circulation.2004;110:1061-68ESTABLISH:ESTABLISH:立普妥立普妥20mg/20mg/天天6 6个月个月逆转亚洲逆转亚洲ACSACS患者冠脉斑块患者冠脉斑块Okazaki S,et al.Circulation.2004;110:1061-68p0.0001立普妥20mg常规治疗组斑块体积变化百分比(%)n=24n=24与基线相比与基线相比显著逆转显著逆转P0.0001与基线相比显与基线相比显著进展著进展P=0.0267PROVE IT结果结果:立普妥强化治疗组主要终点立普妥强化治疗组主要终点16%0死亡或主要心血管事件（）20253015105036912151821242730随访月数16P=0.005立普妥80mg 降至降至62 mg/dL 普伐他汀40mg 降至降至95mg/dL Christopher P.Cannon,et al.N ENGL J MED 350;15.曲线很早就分离，并且获益持续到研究结束曲线很早就分离，并且获益持续到研究结束TNT TNT 主要终点主要终点:进一步降低进一步降低22%22%主要心血管事件累积发生率相对危险降低22*主要心血管事件：CHD死亡，非致死性非手术相关性心梗，心脏骤停复苏，致死或非致死性脑卒中时间(年)LaRosa JC,et al.N Engl J Med.2005,352立普妥立普妥10mg立普妥立普妥80mgHR=0.78(95%CI 0.69,0.89)P80-100(n=256)60-80(n=576)40-60(n=631)40(n=193)治疗治疗4个月时的个月时的LDL-C(mg/dL)26.122.220.420.4治疗后治疗后 LDL-C(mg/dL)低些更好低些更好高些更好高些更好40(n=193)4060(n=631)6080(n=576)80100(n=256)HR参照组，设为参照组，设为10.80(0.59,1.07)0.67(0.50,0.92)0.61(0.40,0.91)012051015202530患者患者(%)4个月时不同个月时不同LDL-C 水平患者水平患者主要终点发生率主要终点发生率PROVE IT PROVE IT 亚组分析亚组分析:LDL-C:LDL-C更低的更低的患者死亡率和心梗发生率更低患者死亡率和心梗发生率更低Wiviott SD et al.J Am Coll Cardiol.2005;46:1411-1416.治疗治疗4个月时的个月时的LDL-C(mg/dL)1.11.41.30.580-100(n=256)60-80(n=576)40-60(n=631)40(n=193)治疗治疗4个月时的个月时的LDL-C(mg/dL)0.60.50.71.080-100(n=256)60-80(n=576)40-60(n=631)40(n=193)阿托伐他汀阿托伐他汀80mg80mg安全性证据安全性证据已积累了万例以上已积累了万例以上MIRACLn=3086REVERSALn=654PROVE ITn=4162TNTn=10001IDEALn=8888阿托伐阿托伐80mgvs安慰剂安慰剂阿托伐阿托伐80mgvs普伐他汀普伐他汀40mg阿托伐阿托伐80mgvs普伐他汀普伐他汀40mg阿托伐阿托伐80mgvs阿托伐阿托伐10mg阿托伐阿托伐80mgvs辛伐他汀辛伐他汀20-40mg没有发生与治疗相关的横纹肌溶解没有发生与治疗相关的横纹肌溶解肝酶升高大于肝酶升高大于3倍正常上限的比率倍正常上限的比率3 ULN的患者百分比的患者百分比氟伐他汀氟伐他汀(20-80 mg)洛伐他汀洛伐他汀(20-80 mg)辛伐他汀辛伐他汀(40-80 mg)立普妥立普妥(10-80 mg)Jacobson TA.Am J Cardiol.2006;97:44C-51C ALT升高升高 和和 LDL-C 降低之间的关系降低之间的关系立普妥立普妥20mg20mg的安全性在中国患者得到证实的安全性在中国患者得到证实阿托伐他汀在中国冠心病患者中进行的多中心、随机、开放对照的阿托伐他汀在中国冠心病患者中进行的多中心、随机、开放对照的达标研究达标研究 (n=373)(n=373)两组肝酶和肌酶显著异常的比率两组肝酶和肌酶显著异常的比率立普妥立普妥10 mg立普妥立普妥20 mg指标指标4周周8周周4周周8周周ALT 3ULN 1（0.58%）1（0.58%）00AST 3ULN01（0.58%）00CPK 5ULN0000他汀的肌肉安全性他汀的肌肉安全性 肌溶解发生率：肌溶解发生率：1/1/百万处方百万处方 但与贝特合用时发生率显著增加但与贝特合用时发生率显著增加 尤其关注以下情况的肌肉安全性问尤其关注以下情况的肌肉安全性问题：题：年龄年龄7070岁岁肝、肾功能损害肝、肾功能损害药物合用，尤其是贝特药物合用，尤其是贝特合并其它疾病或手术合并其它疾病或手术热点三：热点三：高危患者强化他汀治疗，如何选高危患者强化他汀治疗，如何选择合适剂量？择合适剂量？JAMA 2002强化强化 =80mg=80mg阿托伐他汀阿托伐他汀强化强化=目标的强化目标的强化强化策略：达标策略强化策略：达标策略 治疗目标治疗目标LDL-C LDL-C 靶目标值靶目标值 LDL-C LDL-C 靶目标幅度靶目标幅度极高危患者极高危患者可选可选70mg/dL70mg/dL(1.8mmol/L)(1.8mmol/L)40%40%高危患者高危患者100mg/dL100mg/dL(2.6mmol/L)(2.6mmol/L)30-40%30-40%中等高危中等高危130mg/dL130mg/dL(3.4mmol/L)(3.4mmol/L)可选可选100mg/dL100mg/dL(2.6mmol/L)(2.6mmol/L)30-40%30-40%冠心病二级预防最新指南冠心病二级预防最新指南AHA/ACC 2006AHA/ACC 2006年年5 5 月月circulation 2006;113:2363-2372circulation 2006;113:2363-2372JACC 2006;47:2130-2139JACC 2006;47:2130-2139 所有病人均应检测空腹血脂，所有病人均应检测空腹血脂，ACSACS者在者在2424小时内检测。小时内检测。LDL-C LDL-C 目标目标:100mg/dl100mg/dl （2.6mmol/L2.6mmol/L)。进一步降低至进一步降低至 70mg/dl(1.8mmol/L)40%40%所需剂量所需剂量在在164164个临床试验中他汀类药物降脂疗效对比个临床试验中他汀类药物降脂疗效对比他汀他汀每日剂量每日剂量(mg)510204080阿托伐他汀阿托伐他汀1.51,31%1.79,37%2.07,43%2.36,49%2.64,55%氟伐他汀氟伐他汀0.46,10%0.74,15%1.02,21%1.30,27%1.58,33%洛伐他汀洛伐他汀-1.02,21%1.40,29%1.77,37%2.15,45%普伐他汀普伐他汀0.73,15%0.95,20%1.17,24%1.38,29%1.60,33%辛伐他汀辛伐他汀1.08,23%1.31,27%1.54,32%1.78,37%2.01,42%BMJ 2003:326;1-7降降LDL-C超过超过40（强化降脂）的他汀及其剂量（强化降脂）的他汀及其剂量药物治疗组药物治疗组2424，000000人人 安慰剂组安慰剂组 1414，000000人人2022-12-21The GREACE study was conducted independently of any funding or support from the pharmaceutical industry40GREekAtorvastatin and Coronary heart diseaseEvaluation:The GREACE Study在高胆固醇血症患者在高胆固醇血症患者,比较比较达标治疗达标治疗 (阿托伐他汀阿托伐他汀治疗以达到治疗以达到NCEPNCEP的目标的目标)和和 “常规常规”治疗治疗在冠心在冠心病二级预防中的作用病二级预防中的作用开始入选开始入选 1998年年1月月停止入选停止入选 1999年年11月月研究结束研究结束 2001年年12月月达标治疗达标治疗(n=800)阿托伐他汀阿托伐他汀 10-80 mg/d目标目标:LDL-C 100 mg/dL 常规治疗常规治疗(n=800)thyros VG et al.Curr Med Res Opin.2002;18:220-228,and data on file,VG Athyros.1600 名伴有冠心病的高名伴有冠心病的高胆固醇血症患者胆固醇血症患者(经过经过6周低脂饮食周低脂饮食LDL-C 100mg/dL2.59 mmol/L)达标治疗组达标治疗组:n95%患者达到患者达到NCEP LDL-C目标目标n97%达到达到 NCEP 非非HDL-C目标目标n98%在整个研究过程中坚持降脂治疗在整个研究过程中坚持降脂治疗常规治疗组常规治疗组:n3%患者达到患者达到NCEP LDL-C目标目标n无患者达到无患者达到NCEP 非非HDL-C目标目标n14%在整个研究过程中坚持降脂治疗在整个研究过程中坚持降脂治疗thyros VG et al.Curr Med Res Opin.2002;18:220-228.阿托伐他汀阿托伐他汀24mg/24mg/日日,LDL-CLDL-C降低降低46%46%*P0.0001,P=0.0028.Mean atorvastatin dose,24 mg/d.thyros VG et al.Curr Med Res Opin.2002;18:220-228.与基线相比的平均变化与基线相比的平均变化%thyros VG et al.Curr Med Res Opin.2002;18:220-228.%降低降低P=0.0021 P=0.0017P=0.0011P=0.034P=0.0001 P=0.0032P=0.021总死亡率冠脉死亡率非致死性心梗不稳定心绞痛PTCA/CABG充血性心力衰竭脑卒中研究结果和意义研究结果和意义 坚持长期坚持长期达标治疗达标治疗（阿托伐他汀的平均剂量（阿托伐他汀的平均剂量为为24mg/日日,95%达标），达标），可显著降低总死亡可显著降低总死亡率、心血管死亡率、各主要心血管事件率、心血管死亡率、各主要心血管事件（4359%）中国冠心病患者二级预防中国冠心病患者二级预防,LDL-C治疗达标率治疗达标率仅为仅为1/6。提示临床医生应对冠心病患者进行。提示临床医生应对冠心病患者进行积极降脂干预，并应达到治疗目标。积极降脂干预，并应达到治疗目标。thyros VG et al.Curr Med Res Opin.2002;18:220-228.高胆固醇血症临床控制状况多中心协作研究。高胆固醇血症临床控制状况多中心协作研究。中华心血管病杂志中华心血管病杂志 20022002年年2 2月月;30(2):109-114;30(2):109-114。长期长期强化降脂给病人带来更大的获强化降脂给病人带来更大的获益益5858项他汀临床试验（治疗者项他汀临床试验（治疗者7635976359；安慰者；安慰者7196271962）显示：）显示：LDL-CLDL-C降低幅度越大，时间越长、心脏事件减少（降低幅度越大，时间越长、心脏事件减少（%）越多）越多Law MR.BMJ,2003;326:1423高危患者早期强化他汀治疗高危患者早期强化他汀治疗早治疗，早获益！早治疗，早获益！积极治疗，更多获益！积极治疗，更多获益！坚持治疗，持续获益！坚持治疗，持续获益！