LAMALABA双重长效支气管舒张剂在慢阻肺治疗中的地位

LAMA/LABA双重长效支气管舒张剂在慢阻肺治疗中的地位CNRX/UCV/0016/18 EXP Date:2020.June 中国慢阻肺患者多，症状负担重2目录 指南变迁看肺功能在慢阻肺管理中的地位 肺功能（FEV1）与慢阻肺症状及生活质量的相关性 LAMA/LABA治疗推荐及欧乐欣（乌美溴铵/维兰特罗）主要临床研究数据3 最新数据显示，我国慢阻肺（COPD）患病人数已超1亿，发病率高达13.6%13.7%患者年龄越大，发病率越高；男性发病率高于女性；农村发病率高于城市中国40岁以上患者的慢阻肺发病率高达13.613.7%Wang C,et al.Lancet.2018 Apr 28;391(10131):1706-1717Fang L,et al.Lancet Respir Med，2018 Apr GOLD I72%GOLD II23.1%GOLD III4.4%GOLD IV0.5%4相比欧美国家中国慢阻肺患者的症状（CAT）更重Ding B,et al.Int J Chron Obstruct Pulmon Dis.2017 Feb 21;12:677-689一项欧美和中国呼吸系统疾病特定项目中，共有超过2,100例慢阻肺患者接受常规随访治疗。收集既往和当前疾病状况信息，以及医疗资源使用情况。欧洲20.5美国20.3中国患者平均24.4分基层医疗机构就诊次数,09,161基层医疗机构就诊次数,1019,481基层医疗机构就诊次数,2029,792呼吸专科就诊次数,09,167呼吸专科就诊次数,1019,471呼吸专科就诊次数,2029,675非计划性住院次数,09,164非计划性住院次数,1019,478非计划性住院次数,2029,757020040060080010000910192029过去12个月平均就诊次数CAT分值就诊次数与CAT分值的关系基层医疗机构就诊次数呼吸专科就诊次数非计划性住院次数5CAT评分越高，疾病负担越重Ding B,et al.Int J Chron Obstruct Pulmon Dis.2017 Feb 21;12:677-689 CAT评分越高，基层医疗机构（P0.001）、呼吸专科（P=0.007）就诊以及需住院治疗的急性加重（P0.001)）频率均显著增加 中国慢阻肺患者多，症状负担重6目录 指南变迁看肺功能在慢阻肺管理中的地位 肺功能（FEV1）与慢阻肺症状及生活质量的相关性 LAMA/LABA治疗推荐及欧乐欣（乌美溴铵/维兰特罗）主要临床研究数据7治疗推荐正在演变，以反映对合适患者进行合适治疗的需要1.Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease.Global Strategy for the Diagnosis,Management and Prevention of Chronic Obstructive Pulmonary Disease(Updated 2006).2.Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease(GOLD)2013.GOLD_Report_2017_Sept2.pdf).3.Agusti A.Thorax 2014;69:857-864.4.Miravitlles M et al.Arch Bronconeumol.2013;48:247-257.5.Koblizek V et al.Biomed Pap Med Fac Univ Palacky Olomouc Czech Repub.2013;157:189-201.GOLD 2011慢阻肺患者按气流受限、恶化病史和症状分层2GOLD 2006以FEV1为中心的方法到慢阻肺管理1GOLD 2017根据症状和恶化的风险而治疗个体化复合指标单一指标慢阻肺不同阶段的治疗I:轻度II:中度III:严重IV:非常严重 FEV1/FVC 0.70 预计FEV1 80%FEV1/FVC 0.70 预计50%FEV1 80%FEV1/FVC 0.70 预计30%FEV1 60%FEV1/FVC 0.70 预计30%FEV1 30%，或者预计FEV1 60%加上慢性呼吸衰竭风险因子活动减少：影响疫苗接种增加短效支气管扩张剂（需要时）增加一种或多种支气管扩张剂的常规治疗（需要时）：增加康复如反复恶化，增加糖皮质激素吸入剂如发生慢性呼吸衰竭，增加长期吸氧。考虑手术治疗(C)(D)(B)(A)风险（恶化病史）症状高恶化风险，症状较高恶化风险，症状较少少高恶化风险，症状较多低恶化风险，症状较少低恶化风险，症状较多2006201120172或1，导致住院0或1（未导致住院）8GOLD 2017关于慢阻肺评估参考标准的调整1.Gedebjerg A,et al.Lancet Respir Med.2018 Mar;6(3):204-2122.Sun L,et al.Int J Chron Obstruct Pulmon Dis.2017 Oct 20;12:3095-3102 评估气流受限程度：预测重要临床结果，指导非药物治疗评估症状和急性加重：指导治疗方案选择研究显示，GOLD 2017较之前版本的后续研究分析：1、GOLD 2017对全因死亡率的预测没有GOLD 2007和2011准确2、GOLD 2017对呼吸相关死亡率的预测没有GOLD 2007和2011准确3、GOLD 2017对急性加重的预测没有GOLD 2011准确那么，GOLD 2017在慢阻肺评估中将肺功能单独列出的原因是什么呢？9基于以下两点，GOLD2017在慢阻肺评估中将肺功能单独列出：2013年ABCD并不比按气流受限分级更好预测死亡率及其他重要健康指标 在“四宫格“中同时用FEV1及急性加重风险不利于临床医生应用较GOLD2013调整的原因及目标-为了更好的预测患者报告结局10GOLD2017强调肺功能是慢阻肺评估中的一个重要参考指标11肺功能检查是判断气流受限的重要客观指标慢性阻塞性肺疾病诊治指南(2013年修订版)慢性阻塞性肺疾病诊治指南（2013年修订版）将肺功能作为治疗方案选择的指标之一肺功能（FEV1）对慢阻肺诊断治疗的指导价值？12慢性阻塞性肺疾病诊治指南(2013年修订版)肺功能检查是诊断慢阻肺的金标准吸入支气管舒张剂后 FEV1/FVC70%即明确存在持续的气流受限，除外其他疾病后可确诊为慢阻肺肺功能分级是慢阻肺综合评估的重要参数之一是慢阻肺患者分组（A,B,C,D）评估的参考指标之一肺功能作为客观指标始终是慢阻肺诊断评估的金标准我国慢阻肺药物临床试验规范广医一院国家呼吸疾病临床医学研究中心与广医一院国家呼吸疾病临床医学研究中心与国家药监总局药物评审中心共同制定国家药监总局药物评审中心共同制定 中国慢阻肺患者多，症状负担重14目录 指南变迁看肺功能在慢阻肺管理中的地位 肺功能（FEV1）与慢阻肺症状及生活质量的相关性 LAMA/LABA治疗推荐及欧乐欣（乌美溴铵/维兰特罗）主要临床研究数据15呼吸困难程度与慢阻肺症状表现呈正相关Jones PW,et al.Eur Respir J.2013 Sep;42(3):647-54 CAT：慢阻肺评估测试 mMRC：改良英国医学研究学会呼吸困难指数TDI评分评分mMRC评分评分16肺过度充气导致呼吸做功增加是呼吸困难的重要发病机制Guenette JA,et al.Eur Respir J.2014 Nov;44(5):1177-87Diaphragmatic EMG慢阻肺患者慢阻肺患者对照组对照组一项临床研究共纳入16例轻度慢阻肺患者，以及年龄和性别相匹配的16位健康受试者，分为慢阻肺组和对照组。对所有患者进行详细的肺功能测试和症状限制性周期试验，测量感觉和呼吸机械反应。17肺功能（FEV1）改善与呼吸困难程度相关Adapted from Donohue JF et al.Pulm Pharmacol&Therapeutics.2018;49:11-19 TDI与与FEV1变化相关性变化相关性一项针对慢阻肺患者的汇总分析纳入23例随机、平行、安慰剂对照/活性药物对照的临床研究，总患者人数23123例，治疗方式包括LABA或LAMA单药及安慰剂和LABA/LAMA复合制剂，结局观察指标包括TDI（短暂呼吸困难指数）、SGRQ（圣乔治呼吸问卷）、急性加重频率和急救药物使用情况。采用模型分析和总结FEV1谷值较基线的变化与患者结局间的相关性。43210FEV1 自基线的变化自基线的变化(L)TDI-0.4-0.2-0.00.20.40.6r=-0.16 P0.001100 mL18Adapted from Donohue JF et al.Pulm Pharmacol&Therapeutics.2018;49:11-19 汇总分析显示FEV1改善与患者报告结局具有相关性FEV1 较基线的变化较基线的变化(L)FEV1 较基线的变化较基线的变化(L)FEV1 较基线的变化较基线的变化(L)FEV1较基线的较基线的变化与预后的相关性变化与预后的相关性SGRQ与与FEV1TDI与与FEV1急性加重与急性加重与FEV1急救药物使用与急救药物使用与FEV1FEV1 较基线的变化较基线的变化(L)SGRQ较基线的变化较基线的变化急性加重发生率急性加重发生率(1年年)急救药物的使用情况较基线的变化急救药物的使用情况较基线的变化P0.001,r=-0.16P0.001,r=-0.16P0.001,r=-0.11P0.001,r=-0.05MCID=-4.0 unit score changeLowest decileHighest decile0-5-10-15-0.4-0.20.20.40.6-0.043210呼吸困难（呼吸困难（TDI）-0.4-0.2-0.00.20.40.6100 mL0.0-0.5-2.0-2.5-0.4-0.2-0.0 0.20.40.6-1.0-1.5100 mLImprovement 100 mL Improvement of 100-500 ml(linear relationship)100 ml0.80.7-0.4-0.2-0.0 0.20.40.60.60.50.4 中国慢阻肺患者多，症状负担重19目录 指南变迁看肺功能在慢阻肺管理中的地位 肺功能（FEV1）与慢阻肺症状及生活质量的相关性 LAMA/LABA治疗推荐及欧乐欣（乌美溴铵/维兰特罗）主要临床研究数据20单一长效支气管舒张剂治疗仍然有超过50%的患者持续存在较重的症状1.Adapted from Dransfield MT et al.Prim Care Respir J.2011;20:46-53.2.GOLD.Global Strategy for the Diagnosis,Management and Prevention of COPD.2018.Available from:http:/goldcopd.org.在美国56个中心进行的横断面研究。所有患者（n=689）接受长效支气管扩张剂（76噻托溴铵）单药治疗;所有患者均通过肺量测定确诊为慢阻肺1 mMRC-改良版医学研究委员会。评分2表明患者更加呼吸困难（即呼吸停止至呼吸困难，以至于无法离开房屋）评分2 50%中度慢阻肺患者FEV1%预计值50%mMRC呼吸困难评分评分 2 59%重度-极重度慢阻肺患者FEV1%预计值 LAMA LAMA/LABA提供两者的最佳效果Improvement急救药物使用（周）急救药物使用（周）LABA LAMA LAMA/LABA 提供两者的最佳效果-1.50-1.25-1.00-0.75-1.75-250PlaceboFEV1,CFB(mL)Rescue medication,CFBLAMALAMA/LABALABAImprovement0250500Improvement生活质量评分（生活质量评分（SGRQ）LABA LAMA LAMA/LABA提供两者的最佳效果-9-6-30-12-250FEV1,CFB(mL)SGRQ,CFBImprovement0250500ImprovementPlaceboLAMALAMA/LABALABA慢阻肺受试者(n=23,213)中23次试验的汇总分析COPD-慢性阻塞性肺病；CFB-自基线的变化；FEV1-1秒用力呼气量；LAMA-长效毒蕈碱拮抗剂；LABA-长效2激动剂；RCT-随机对照试验；MCID-临床上最小重要差异；SABA-短效2-激动剂；SGRQ-圣乔治呼吸问卷；TDI-转换呼吸困难指数急性加重率急性加重率LABA LAMA LAMA/LABA提供两者的最佳效果0.250.300.350.400.20-250PlaceboFEV1,CFB(mL)Rescue medication,CFBLAMALAMA/LABALABAImprovement0250500Improvement23对于症状型慢阻肺患者LAMA/LABA显著优于LAMA单药治疗 Oba Y et al.Thorax.2016;71:1525.vs LABA0.10(0.07,0.12)vs LAMA0.06(0.05,0.08)vs LABA1.1(0.4,2.5)vs LAMA1.6(0.5,2.8)一项网络荟萃分析，纳入了一项网络荟萃分析，纳入了23项为期项为期12周以上的随机对照试验，周以上的随机对照试验，27,172名慢阻肺患者名慢阻肺患者0.0500.10.15201-13有利于对照药有利于LAMA/LABA合并用药肺功能(FEV1谷值,L)健康状况(SGRQ)vs LABA0.40(0.26,0.53)vs LAMA0.35(0.24,0.47)0.200.40.6呼吸困难(TDI)Mean difference(95%credible interval).SGRQ,St.Georges Respiratory QuestionnaireFigure adapted from Thorax,Oba Y et al.,copyright 2016,with permission from BMJ Publishing Group Ltd.24对于症状型慢阻肺患者LAMA/LABA显著优于ICS/LABARodrigo GJ,et al.Int J Chron Obstruct Pulmon Dis 2017;12:90722.0.100.20.14(0.11,0.16)0.12(0.09,0.15)0.09(0.06,0.12)肺功能(FEV1谷值,L)vs.ICS/LABA健康状况健康状况(SGRQ)vs.ICS/LABA-1.13(-1.78,-0.48)-40-2急救药物使用-0.20(-0.40,-0.00)-0.17(-0.30,-0.04)-0.18(-0.28,-0.07)-40-2呼吸困难呼吸困难(TDI)*0.33(-0.28,0.95)1021020.37(-0.17,0.91)0.20(-0.03,0.42)0.18(-0.14,0.49)有利于ICS/LABA有利于LABA/LAMA有利于LABA/LAMA有利于ICS/LABA有利于LABA/LAMA有利于ICS/LABAvs.ICS/LABAvs.ICS/LABA有利于LABA/LAMA有利于ICS/LABA*TDI：短暂呼吸困难指数25双重支气管舒张剂欧乐欣（乌美溴铵/维兰特罗）References:1.Anoro SmPC 2014LABA：长效2受体激动剂；LAMA：长效抗胆碱能药物。乌美溴铵的化学结构维兰特罗的化学结构LABA 维兰特罗（VI）双重支气管舒张作用LAMA 乌美溴铵（UMEC）激动人气道平滑肌上的2受体抑制M3受体气道收缩作用欧乐欣-全新双重支气管舒张剂 26【通用名通用名】乌美溴铵维兰特罗吸入粉雾剂乌美溴铵维兰特罗吸入粉雾剂【适应症】【适应症】本品具有长效支气管扩张作用，适用于慢性阻塞性肺病（COPD）的长期维持治疗，一日一次用于缓解COPD患者的症状。【规格】【规格】乌美溴铵（以乌美铵计）62.5g与三苯乙酸维兰特罗（以维兰特罗计）25g。【用法用量】【用法用量】推荐剂量是每次吸入本品62.5g/25g，每日一次。本品应在每天同一时间给药，每日一次，以维持支气管扩张作用。最大剂量是每次吸入本品62.5g/25g，每日一次。通过通过“易纳器易纳器”吸入装置给药吸入装置给药27三期临床研究显示，欧乐欣（乌美溴铵/维兰特罗）均较基线改善FEV1谷值 200mL，较噻托溴铵进一步改善肺功能1.Adapted from Maleki-Yazdi M et al.Respir Med.2014;108:17521760;2.Adapted from Decramer et al.Lancet Resp Med.2014;2:472486.ZEP1171151DB21133602主要终点：第169天FEV1谷值 较基线的变化FEV1谷值较基线的变化（mL）最小二乘平均值噻托溴铵 18g乌美溴铵乌美溴铵/维兰特罗维兰特罗 62.5/25g28对于初始治疗*的患者，欧乐欣（乌美溴铵/维兰特罗）较噻托溴铵改善FEV1谷值的获益更多Maleki Yazdi MR.Adv Ther.2017 Jan;33(12):2188-2199.初始治疗的患者亚组：n=258 n=275*初始治疗：未经慢阻肺维持治疗主要终点：第169天FEV1谷值较基线的变化(95%CI 102,189)p0.001146ml最小二乘平均值较基线的变化（mL）146mL三项为期24周、随机、活性对照、双盲双模拟、多中心、平行研究的事后、汇总分析结果，比较了欧乐欣与噻托溴铵治疗慢阻肺患者的疗效和安全性。Maleki-Yazdi RM et al.Adv Ther 2016,;33:2188-99.初始初始治疗治疗*的患者的患者FEV1谷值谷值较较基线基线的的变化变化最小二乘最小二乘平均值平均值+标准差较标准差较基线基线的变化的变化（mL）时间（天）时间（天）*初始治疗：未经慢阻肺维持治疗欧乐欣（乌美溴铵/维兰特罗）-持续、稳定显著改善FEV1谷值噻托溴铵 18g乌美溴铵乌美溴铵/维兰特罗维兰特罗 62.5/25g30欧乐欣（乌美溴铵/维兰特罗）替换噻托溴铵TDI改善 1的患者比例显著增加Kerwin E M,et al.International Journal of Chronic Obstructive Pulmonary Disease,2017,12:745-755.OR=1.78(1.21-2.64)P=0.004治疗第84天TDI 响应率*TDI响应定义为患者TDI1分,即临床有意义的呼吸困难改善31欧乐欣（乌美溴铵/维兰特罗）较噻托溴铵显著提高生活质量Maleki-Yazdi M et al.Respir Med 2014;108:17521760.第第24周周SGRQ总分较的基线的平均变化总分较的基线的平均变化1-2.1 分分p=0.00632欧乐欣（乌美溴铵/维兰特罗）较噻托溴铵显著降低CID各项指标风险Singh D,et al.International Journal of Chronic Obstructive Pulmonary Disease,2016,11(1):1413-1424.发生任何一项终点事件即被定义为首次CID：1)FEV1谷值自基线下降100mL2)健康状况恶化，即SGRQ自基线上升4.0分3)治疗过程中发生的中/重度急性加重CID：clinical important deterioration，重要临床恶化；RR：Cox比例风险模型相对风险；CI：置信区间噻托溴铵 18g（n=451）乌美溴铵/维兰特罗 62.5/25g（n=454）RR:43%(95%CI 31-53;p0.001)RR:47%(95%CI 2-71;p=0.044)RR:26%(95%CI 4-42;p=0.025)RR:53%(95%CI 40-64;p0.001)发生首次CID的患者比例欧乐欣（乌美溴铵/维兰特罗）亚洲（中国为主）III期临床研究结果研究设计：一项为期24周的，多中心、随机、双盲、安慰剂对照、平行试验，纳入亚洲慢阻肺II期-IV期人群，随机1:1:1分配至乌美溴铵/维兰特罗 125/25g、乌美溴铵/维兰特罗 62.5/25g及安慰剂组，主要临床终点：169天时FEV1谷值的变化纳入人群：共纳入580名中-重度慢阻肺患者，中国大陆（n=385），中国台湾（n=82），韩国（n=51），菲律宾（n=33），泰国（n=29）FEV1TDISGRQ欧乐欣（乌美溴铵/维兰特罗）显著改善肺功能、呼吸困难以及生活质量达到主要终点，乌美溴铵/维兰特罗较安慰剂达到临床有意义的肺功能、呼吸困难以及生活质量的改善Zheng JP,Zhong NS,et al.International Journal of COPD 2015:10 111安全性：欧乐欣（乌美溴铵/维兰特罗）安全性耐受性良好为期1年的安全性研究结果3552周乌美溴铵/维兰特罗 的长期安全性研究*(n=562)Rodrigo GJ,et al.Int J Chron Obstruct Pulmon Dis.2017 Mar 17;12:907-922.乌美溴铵/维兰特罗安全性事件汇总患者数（%）安慰剂N=109乌美溴铵 125gn=227乌美溴铵/维兰特罗125/25gn=226任何治疗中AEs57（52）132（58）120（53）任何治疗后AEs2（2）5（2）5（2）任何治疗中用药相关AEs14（13）28（12）26（12）任何因AE导致的永久中断试验药物或撤出研究13（12）21（9）17（18）任何治疗过程中发生的SAE7（6）17（7）14（6）任何治疗后发生的SAE1（1）3（2）0*本研究中乌美溴铵/维兰特罗的剂量为125/25ug乌美溴铵单药、乌美溴铵/维兰特罗 125/25ug未在中国获批36欧乐欣（乌美溴铵/维兰特罗）不显著增加心血管不良事件发生率1Reference:1.Data on file.RF-UCV-0110-15.维兰特罗、乌美溴铵单药未在中国获批报告的不良事件分类,n(%)安慰剂n=555乌美溴铵/维兰特罗62.5/25gn=842乌美溴铵/维兰特罗 125/25gn=832乌美溴铵 62.5gn=418乌美溴铵 125gn=629维兰特罗 25gn=1034噻托溴铵18gn=423 任何心血管事件40(7)70(8)55(7)41(10)52(8)95(9)27(6)缺血性心脏病5(1)11(1)12(1)7(2)5(1)12(1)4(1)心率失常18(3)24(3)19(2)20(5)20(3)46(4)9(2)高血压11(2)25(3)17(2)12(3)21(3)29(3)11(3)心力衰竭6(1)11(1)11(1)7(2)7(1)12(1)5(1)中风2(1)1(1)1(1)1(1)1(1)3(1)1(1)获得性QT间期延长002(1)1(1)000猝死000001(1)0亚洲（中国为主）慢阻肺患者的研究数据亚洲（中国为主）慢阻肺患者的研究数据显示其安全性与全球数据一致显示其安全性与全球数据一致37Zheng JP,Zhong NS,et al.International Journal of COPD 2015:10 111总结总结38 中国慢阻肺患者多，症状负担重中国慢阻肺患者多，症状负担重 肺功能检测是慢阻肺诊断及长期管理中的重要客观指标肺功能检测是慢阻肺诊断及长期管理中的重要客观指标 肺功能（肺功能（FEV1）改善，与患者报告结局（）改善，与患者报告结局（TDI、SGRQ、急性加重风险、急性加重风险、急救药物使用）具有相关性急救药物使用）具有相关性 欧乐欣（乌美溴铵欧乐欣（乌美溴铵/维兰特罗）能够较噻托溴铵显著改善肺功能、生活维兰特罗）能够较噻托溴铵显著改善肺功能、生活质量、质量、TDI、CID各项指标风险，且不显著增加额外安全风险各项指标风险，且不显著增加额外安全风险乌美溴铵维兰特罗吸入粉雾剂简短说明书【药品名称】通用名称：乌美溴铵维兰特罗吸入粉雾剂商品名称：欧乐欣/ANORO【成份】本品为复方制剂，其活性成份为乌美溴铵和三苯乙酸维兰特罗。【适应症】本品具有长效支气管扩张作用，适用于慢性阻塞性肺病（COPD）的长期维持治疗，一日一次用于缓解COPD患者的症状。【规格】乌美溴铵（以乌美铵计）62.5g与三苯乙酸维兰特罗（以维兰特罗计）25g。【用法用量】用法 本品仅用于经口吸入。用量 成人 推荐剂量是每次吸入本品62.5g/25g，每日一次。本品应在每天同一时间给药，每日一次，以维持支气管扩张作用。最大剂量是每次吸入本品62.5g/25g，每日一次。【不良反应】感染与侵染 常见：尿道感染、鼻窦炎、鼻咽炎、咽炎、上呼吸道感染。免疫系统疾病 不常见：皮疹。罕见：速发过敏反应、血管性水肿、荨麻疹。神经系统：常：头痛。不常见：震颤、味觉障碍。眼部疾病 罕见：视力模糊、青光眼、眼内压升高。心血管系统 不常见：心动过速、心房颤动、室上性心动过速、心室自主节律、室上性期外收缩、心悸。呼吸系统、胸廓和纵隔 常见：咳嗽、口咽疼痛、矛盾性支气管痉挛。胃肠道 常见：便秘、口干。皮肤和皮下组织 不常见：皮疹。肾和泌尿系统疾病 罕见：尿潴留、排尿困难、膀胱出口梗阻。【禁忌】对本品中活性成分或任一辅料过敏的患者禁用。严重乳蛋白过敏的患者禁用。【注意事项】哮喘 尚未在哮喘患者中建立本品的安全性和疗效。本品禁用于治疗哮喘。疾病恶化和急性发作 在COPD急速恶化或出现可能危及生命的发作期间不得启用本品。尚未在COPD急速恶化的受试者中研究本品，此类患者不适于使用本品。本品禁用于缓解急性症状，即作为支气管痉挛急性发作的补救治疗。本品尚无用于缓解急性症状的相关研究，且该情况下不得使用额外的剂量。如出现急性症状，应给予吸入性短效2-激动剂进行治疗。曾定期（如一日四次）口服或吸入短效2-激动剂的患者在开始接受本品治疗时，应停用这些药物，仅在需要缓解急性呼吸道症状时方可使用。当开处本品时，医疗保健提供者应同时向患者开处一种吸入性短效2-激动剂并指导其用药。如果患者使用吸入性短效2-激动剂的次数增加可能意味着疾病恶化，需及时进行医药治疗。COPD可在数小时内急速恶化，或在数日内甚至更长时间内缓慢恶化。如果本品无法继续控制支气管狭窄症状；患者的吸入性短效2-激动剂失效；或患者使用短效2-激动剂的次数多于以往，这均可能意味着疾病恶化。此时应立即重新评估患者并开始COPD治疗。此情况下不适宜将本品的日剂量增至推荐剂量以上。过量使用本品及与其它长效2 激动剂合用 本品的用药频率和剂量不得超过推荐值，本品不得与其它含LABA的药物（可能导致药物过量）合用。曾有关于过度使用吸入性拟交感神经药物所致的临床显著的心血管影响和死亡的报告。使用本品的患者不得出于任何原因合用另一种含LABA的药物（如沙美特罗、富马酸福莫特罗、酒石酸阿福特罗、茚达特罗）。与强效细胞色素P450 3A4抑制剂的相互作用 本品与长期使用的酮康唑和其它已知的强效细胞色素P450 3A4（CYP3A4）抑制剂（如利托那韦、克拉霉素、考尼伐坦、茚地那韦、伊曲康唑、洛匹那韦、奈法唑酮、奈非那韦、沙奎那韦、泰利霉素、醋竹桃霉素、伏立康唑）合用时需谨慎，因为可能会增加心血管不良反应（参见【药物相互作用】）。矛盾性支气管痉挛与其它吸入性药物相同，本品能够引起矛盾性支气管痉挛，从而危及生命。如果在吸入本品后出现矛盾性支气管痉挛，应立即使用吸入性短效支气管扩张剂治疗；立即停用本品并采取其它疗法。过敏反应 在吸入本品后可能会发生过敏反应，如速发过敏反应、血管性水肿、皮疹和荨麻疹。如果出现上述症状，应停用本品。重度牛奶蛋白过敏患者在吸入其它含乳糖的粉剂后曾报告了过敏反应；因此，重度牛奶蛋白过敏者禁用本品。心血管影响 与其它2-激动剂一样，维兰特罗可引起部分患者出现临床显著的心血管影响，测量表现为脉率、舒张压和收缩压增加，或症状加重。如果出现此类影响，应停用本品。此外，曾有关于-激动剂引起心电图变化（如T波扁平、QTc间期延长、ST段下移）的报告，但尚不清楚这些影响的临床意义。故心血管疾病（尤其是有冠状动脉功能不全、心律失常和高血压）的患者应慎用本品。合并疾病 本品有拟交感胺类药物样作用，故有惊厥性疾病、甲状腺功能亢进以及对拟交感胺类药物反应敏感的患者应慎用本品。曾在静脉注射相关2-肾上腺素受体激动剂沙丁胺醇后报告了既存糖尿病和酮酸中毒加重。闭角型青光眼恶化 闭角型青光眼患者应慎用本品。医师和患者均应警惕急性闭角型青光眼的体征和症状（如眼睛疼痛或不适、视物模糊、与结膜充血所致红眼病相关的视物光晕或有色影像、角膜水肿）。如果患者出现上述任一体征或症状，应立即咨询医师。尿潴留恶化 尿潴留患者应慎用本品。医师和患者均应警惕尿潴留的体征和症状（如排尿困难、排尿疼痛），尤其是有前列腺肥大或膀胱颈梗阻的患者。如果患者出现上述任一体征或症状，应立即咨询医师。血钾过少和高血糖症-肾上腺素能激动剂可能通过细胞内分流引起部分患者出现显著的血钾过少，从而产生潜在的不良心血管影响。血清钾离子的减少通常为一过性的，无需给予补充剂。-激动剂可能会使某些患者出现一过性的高血糖症。在4项为期6个月的临床试验中对本品进行了评估，未发现本品对COPD受试者血糖或血钾的治疗作用。对驾驶和机械操作能力的影响 乌美溴铵/维兰特罗对驾驶或机械操作能力没有影响或其影响可以忽略。葛兰素史克北京办事处北京市朝阳区东四环中路56号远洋国际中心A座9层邮编：100025电话：+86 10 5925 2888传真：+86 10 5925 2999葛兰素史克上海办事处上海市西藏中路168号都市总部大楼6楼邮编：200001电话：+86 21 2301 9800传真：+86 21 2301 9801葛兰素史克广州办事处广州市中山六路218222号捷泰广场1501室邮编：510180电话：+86 20 2833 9666传真：+86 20 2833 9699详细处方资料备索。处方前请参阅详细处方资料。本资料并非广告。本资料旨在向且仅向医疗保健专业人士提供科学信息。如果您不是医疗保健专业人士，请勿阅读或传播其中的内容为了帮助我们监测GSK药品的安全性，如您发现在使用GSK药品过程中发生任何人类安全性信息（不良事件或特殊情形如用药过量，用药错误等），请与我们联系。（请拨打葛兰素史克服务热线：800 820 3383或400 183 3383）【孕妇及哺乳期妇女用药】孕妇 尚无孕妇使用乌美溴铵/维兰特罗的数据。动物研究表明，给予维兰特罗暴露后的生殖毒性没有临床相关性（参见【药理毒理】）。妊娠期内不宜使用乌美溴铵/维兰特罗，除非药物对母亲的预期获益超过对胎儿的潜在危险。哺乳 未知乌美溴铵或维兰特罗是否在人乳汁中分泌。然而，在人乳汁中可以检测到其他2肾上腺素受体激动剂。不能排除其对新生儿/婴儿的风险。决定是否停止哺乳或者停用乌美溴铵/维兰特罗治疗时，必须考虑哺乳对婴儿的获益以及治疗对母亲的获益。生育力 尚无乌美溴铵/维兰特罗对人生育力影响的数据。动物研究表明，乌美溴铵或维兰特罗对生育力没有影响。【儿童用药】儿童禁用本品。尚未在儿科患者中建立本品的安全性和疗效。【老年用药】参见【用法用量】。【药物相互作用】肾上腺素受体阻滞剂肾上腺素受体阻滞剂含有肾上腺素受体阻滞剂的药品可能减弱或拮抗2肾上腺素受体激动剂（如维兰特罗）的作用。应避免同时使用非选择性或选择性肾上腺素受体阻滞剂，除非有强有力的合并用药理由。基于代谢和转运体的相互作用基于代谢和转运体的相互作用维兰特罗是细胞色素P450 3A4（CYP3A4）的底物。合并使用强效CYP3A4抑制剂（如，酮康唑、克拉霉素、伊曲康唑、利托那韦、泰利霉素）也许会抑制维兰特罗的代谢并增加其全身暴露量。健康受试者合用酮康唑（400 mg）可使维兰特罗的平均AUC(0-t)和Cmax分别增加65%和22%。维兰特罗暴露量的增加与-肾上腺素受体激动剂相关的对心率、血钾或QT间期（用Fridericia法校正）的全身作用增加无关。乌美溴铵/维兰特罗与酮康唑或其他已知的强效CYP3A4抑制剂合用时应谨慎，因为有可能增加维兰特罗的全身暴露量，使得发生不良反应的可能性增加。维拉帕米（一种中效CYP3A4抑制剂）对维兰特罗的药代动力学没有显著影响。乌美溴铵是细胞色素P450 2D6（CYP2D6）的底物。在缺乏CYP2D6的健康受试者（弱代谢者）中评估了乌美溴铵的稳态药代动力学。在4倍剂量水平，未见其对乌美溴铵 AUC或Cmax的影响。在8倍剂量水平，观察到乌美溴铵 AUC大约增加1.3倍，对乌美溴铵 Cmax没有影响。基于这些数据的变化程度，乌美溴铵/维兰特罗与CYP2D6抑制剂合用或在遗传上缺乏CYP2D6活性（弱新陈代谢者）的患者中给予乌美溴铵/维兰特罗时，无预期的临床相关的药物相互作用。乌美溴铵和维兰特罗均是P-糖蛋白转运体（P gp）的底物。在健康受试者中评估了中效P-gp抑制剂维拉帕米（240 mg，每日一次）对乌美溴铵和维兰特罗的稳态药代动力学的作用。没有观察到维拉帕米对乌美溴铵或维兰特罗Cmax的影响。观察到乌美溴铵 AUC增加大约1.4倍，对维兰特罗AUC没有影响。基于这些数据的变化程度，乌美溴铵/维兰特罗与P gp抑制剂合用时，无预期的临床相关的药物相互作用。其他抗毒蕈碱或拟交感药其他抗毒蕈碱或拟交感药尚未研究并且不推荐乌美溴铵/维兰特罗与其他长效毒蕈碱拮抗剂、长效2肾上腺素激动剂或含有其中一种制剂合用，因为可能增加已知的吸入性毒蕈碱受体拮抗剂或2肾上腺素受体激动剂的不良反应（参见【注意事项】和【药物过量】）。低钾血症低钾血症与甲基黄嘌呤衍生物、类固醇或非保钾利尿剂合用治疗低钾血症可能增强2肾上腺素受体激动剂的可能的低血钾作用，因此应慎用（参见【注意事项】）。COPD的其他治疗药物的其他治疗药物尽管尚未进行正式的体内药物相互作用研究，但乌美溴铵/维兰特罗已与其他COPD药物（包括短效拟交感支气管扩张剂）和吸入性糖皮质激素合用，没有药物相互作用的临床证据。【药物过量】【药物过量】乌美溴铵/维兰特罗过量可能产生单一成分作用引起的症状和体征，与已知的吸入性毒蕈碱受体拮抗剂的不良反应（如，口干、视觉调节障碍和心动过速）或者其他2肾上腺素受体激动剂过量的不良反应（如，心律不齐、震颤、头痛、心悸、恶心、高血糖和低钾血症）相符。如果发生药物过量，必要时应对患者进行支持性治疗和适当的监护。【贮藏】【贮藏】密封，不超过30干燥处保存。将吸入器保存在密封盒内，以免受潮，仅在开始使用前取出。如果冷藏，则至少在首次使用前1小时将吸入器恢复至室温，使用后不超过30干燥处保存。【有效期】【有效期】24个月。本品开启密封盒后6周或计数器示数为“0”（所有泡罩均已使用）时丢弃本品，以时间较早者为准。易纳器不得重复使用且不得拆卸。【执行标准】【执行标准】进口药品注册标准：JX20160112【批准文号】【批准文号】进口药品注册证号：H20180005【生产企业】【生产企业】公司名称：Glaxo Group Limited 公司地址：980 Great West Road,Brentford,Middlesex TW8 9GS,United Kingdom(英国)生产厂：Glaxo Operations UK Ltd 生产地址：Priory Street,Ware,Hertfordshire SG12 0DJ,United Kingdom（英国）GSK服务热线:800-820-3383/400-183-3383葛兰素史克北京办事处北京市朝阳区东四环中路56号远洋国际中心A座9层邮编：100025电话：+86 10 5925 2888传真：+86 10 5925 2999葛兰素史克上海办事处上海市西藏中路168号都市总部大楼6楼邮编：200001电话：+86 21 2301 9800传真：+86 21 2301 9801葛兰素史克广州办事处广州市中山六路218222号捷泰广场1501室邮编：510180电话：+86 20 2833 9666传真：+86 20 2833 9699资料并非广告。本资料旨在向且仅向医疗保健专业人士提供学信息。如果您不是医疗保健专业人士，请勿阅读或传播其中的内容为了帮助我们监测GSK药品的安全性，如您发现在使用GSK药品过程中发生任何人类安全性信息（不良事件或特殊情形如用药过量，用药错误等），请与我们联系。（请拨打葛兰素史克服务热线：800 820 3383或400 183 3383）乌美溴铵维兰特罗吸入粉雾剂简短说明书详细处方资料备索。处方前请参阅详细处方资料。谢谢！谢谢！