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正性肌力药物新进展正性肌力药物新进展 左西孟旦注射液的临床应用左西孟旦注射液的临床应用山东大学齐鲁医院山东大学齐鲁医院张张 薇薇1 2 主要内容主要内容 中国心力衰竭诊断和治疗指南中国心力衰竭诊断和治疗指南2014 左西孟旦的作用机制左西孟旦的作用机制 左西孟旦的循证证据左西孟旦的循证证据 病例分享病例分享3 中国心力衰竭诊断和治疗指南中国心力衰竭诊断和治疗指南2014u 心衰诊断和检查心衰诊断和检查u 慢性心衰治疗慢性心衰治疗u 急性心衰治疗急性心衰治疗u 心衰综合治疗和随访管理心衰综合治疗和随访管理4 急性心衰的流行病学急性心衰的流行病学5 急性心衰处理流程急性心衰处理流程6 正性肌力药物的推荐正性肌力药物的推荐 适应症和作用机制适应症和作用机制适用于低心排血流综合适用于低心排血流综合症，如伴有症状性低血症，如伴有症状性低血压（压（85mmHg）或心）或心搏量降低伴循环淤血患搏量降低伴循环淤血患者，可缓解组织低灌注者，可缓解组织低灌注所致的症状，保证重要所致的症状，保证重要脏器血液供应脏器血液供应7 左西孟旦注射液可以增加左西孟旦注射液可以增加急性失代偿心力急性失代偿心力衰竭衰竭患者心输出量、每搏输出量，降低肺动患者心输出量、每搏输出量，降低肺动脉楔压、体循环阻力和肺循环阻力，其血流脉楔压、体循环阻力和肺循环阻力，其血流动力学反应可维持数日。左西孟旦亦可有效动力学反应可维持数日。左西孟旦亦可有效治疗治疗慢性失代偿性心力衰竭慢性失代偿性心力衰竭(a(a类建议，类建议，B B级证据级证据)2008年年ESC急性心衰指南建议急性心衰指南建议8 西溪湿地西溪湿地主要内容主要内容 中国心力衰竭诊断和治疗指南中国心力衰竭诊断和治疗指南2014 左西孟旦的作用机制左西孟旦的作用机制 左西孟旦的循证证据左西孟旦的循证证据 病例分享病例分享10 左西孟旦（悦文）左西孟旦（悦文）国外商品名：国外商品名：Simdax11 Ca2+增敏作用增敏作用-增加心肌收缩力增加心肌收缩力 ATP敏感性敏感性K+通道开放作用通道开放作用-血管扩张血管扩张 轻度抑制磷酸二酯酶作用轻度抑制磷酸二酯酶作用左西孟旦的作用机制左西孟旦的作用机制中国心力衰竭诊断和治疗指南中国心力衰竭诊断和治疗指南2014.中华心血管病杂志，中华心血管病杂志，2014，42（2）:9812 收缩蛋白：肌球蛋白和肌动蛋白收缩蛋白：肌球蛋白和肌动蛋白调节蛋白：原肌球蛋白调节蛋白：原肌球蛋白(Tm)和肌钙蛋白（和肌钙蛋白（Tnc：与：与钙离子结合；钙离子结合；TnI：抑制肌动：抑制肌动-肌球蛋白；肌球蛋白；TnT：起：起链接作用链接作用)正常心肌收缩和舒张的分子基础正常心肌收缩和舒张的分子基础肌球蛋白肌球蛋白肌动蛋白肌动蛋白原肌球蛋白原肌球蛋白横桥横桥肌钙蛋白肌钙蛋白13 肌球蛋白肌球蛋白肌动蛋白肌动蛋白肌钙蛋白肌钙蛋白14 正常心肌兴奋正常心肌兴奋-收缩偶联收缩偶联15 洋地黄洋地黄受体激动剂 磷酸二酯酶抑制剂16 Ca2+内流增加的结局内流增加的结局Ca2+内流增加内流增加增加死亡率增加死亡率增加心肌耗氧增加心肌耗氧诱发恶性心律失常诱发恶性心律失常影响心肌舒张影响心肌舒张17 磷酸二酯酶抑制剂磷酸二酯酶抑制剂米力农：米力农：OPTIME-CHF）试验）试验u恶化慢性心衰患者静脉应用米力农前瞻性研究试验恶化慢性心衰患者静脉应用米力农前瞻性研究试验u949例慢性心力衰竭急性加重患者接受米力农试验与安慰剂例慢性心力衰竭急性加重患者接受米力农试验与安慰剂 比较比较u结果：米力农组新发生房颤，持续低血压，全因死亡率并无结果：米力农组新发生房颤，持续低血压，全因死亡率并无 获益。米力农大于获益。米力农大于48小时的应用缺乏有效性和安全性证据，小时的应用缺乏有效性和安全性证据，冠心病患者有可能增加中期死亡率冠心病患者有可能增加中期死亡率u米力农禁忌证为急性心肌梗死、主动脉瓣狭窄和肥厚型梗阻米力农禁忌证为急性心肌梗死、主动脉瓣狭窄和肥厚型梗阻 型心肌病。常见不良反应：低血压和室性心律失常型心肌病。常见不良反应：低血压和室性心律失常18 左西孟旦机制左西孟旦机制-Ca2+增敏作用增敏作用左西孟旦属左西孟旦属型钙增敏剂，直接与肌动蛋白上的肌钙蛋白型钙增敏剂，直接与肌动蛋白上的肌钙蛋白C（(Tnc）的）的氨基酸氨基末端结合，增加氨基酸氨基末端结合，增加Tnc与与Ca2+复合物的构象稳定性，促进横桥复合物的构象稳定性，促进横桥与细肌丝的结合，增加心肌收缩力与细肌丝的结合，增加心肌收缩力19 当收缩期细胞内当收缩期细胞内Ca2+浓度升高时浓度升高时,此药与此药与cTnC结合结合,而当而当 舒张期舒张期Ca2+浓度下降时浓度下降时,药物从药物从cTnC上解离下来上解离下来,即所谓即所谓 “选择性收缩期选择性收缩期Ca2+增敏作用增敏作用”，因此，其在增加心肌，因此，其在增加心肌收收 缩力的同时缩力的同时不影响舒张功能不影响舒张功能 增加心肌收缩力的同时不影响细胞内增加心肌收缩力的同时不影响细胞内Ca2+浓度，因此，浓度，因此，左西孟旦不引起因左西孟旦不引起因细胞内细胞内Ca2+超载导致的心律失常超载导致的心律失常 不需要增加细胞内不需要增加细胞内Ca2+转运能，因而转运能，因而不引起心肌耗氧量不引起心肌耗氧量 增加和交感神经激活增加和交感神经激活左西孟旦左西孟旦Ca2+增敏作用为增敏作用为Ca2+浓度依赖性浓度依赖性20 Ca2+增敏作用增敏作用-增加心肌收缩力增加心肌收缩力 ATP敏感性敏感性K+通道开放作用通道开放作用-血管扩张血管扩张 轻度抑制磷酸二酯酶作用轻度抑制磷酸二酯酶作用左西孟旦的作用机制左西孟旦的作用机制中国心力衰竭诊断和治疗指南中国心力衰竭诊断和治疗指南2014.中华心血管病杂志，中华心血管病杂志，2014，42（2）:9821 ATP敏感性钾通道分类敏感性钾通道分类 细胞膜上的细胞膜上的 KATP(sarcolemmal KATP channel,sKATP)线粒体膜上的线粒体膜上的KATP(mitochondrial KATP,mitoKATP)22 血管平滑肌细胞膜血管平滑肌细胞膜KATP通道开放，通道开放，K+外流外流，使膜电位低于，使膜电位低于90mv，静息膜电位加大，呈超极化状态静息膜电位加大，呈超极化状态细胞膜超极化，电压依赖性钙通道（细胞膜超极化，电压依赖性钙通道（T型）难以激活，细胞外型）难以激活，细胞外Ca2+内内流减少流减少同时又通过同时又通过Na+-Ca2+交换机制促进细胞内交换机制促进细胞内Ca2+外流，增加细胞膜内外流，增加细胞膜内侧面储池中膜结合的侧面储池中膜结合的Ca2+增加增加最终使细胞内最终使细胞内Ca2+浓度降低，致使血管平滑肌松弛浓度降低，致使血管平滑肌松弛细胞膜上的细胞膜上的 KATPControlled hypotension drugs Qin Bangyong 2007,523 KATP其对微血管的扩张作用逐级增强，其对微血管的扩张作用逐级增强，左西孟旦扩张心外膜冠状左西孟旦扩张心外膜冠状动脉的同时也扩张心肌内阻力血管，增加冠脉血流量，降低冠脉动脉的同时也扩张心肌内阻力血管，增加冠脉血流量，降低冠脉循环阻力，循环阻力，这是这是KATP左独特的作用左独特的作用硝酸酯类：小血管内缺乏将硝酸盐类转化成有效代谢产物所必需硝酸酯类：小血管内缺乏将硝酸盐类转化成有效代谢产物所必需的酶的酶钙拮抗剂：微血管上缺乏钙拮抗剂：微血管上缺乏L型钙通道，主要为型钙通道，主要为T型钙通道型钙通道细胞膜上的细胞膜上的 KATP24 左西孟旦对人冠状动脉、左室壁张力和心肌氧摄取的作用左西孟旦对人冠状动脉、左室壁张力和心肌氧摄取的作用25 研究方法研究方法 10例冠心病患者进行左、右心导管检查例冠心病患者进行左、右心导管检查 左西孟旦左西孟旦24ug/kg 10分钟内静脉注射分钟内静脉注射 定量冠脉造影定量冠脉造影 基线和用药基线和用药30分钟后检测冠脉血流（冠脉内多普分钟后检测冠脉血流（冠脉内多普 勒导丝）、血流动力学和超声心动图勒导丝）、血流动力学和超声心动图Michaels AD,et al.Circulation,.2005,111:1504-150926 超声心动图指标改变超声心动图指标改变左室射血分数增加左室射血分数增加20%，收缩期室壁应力减低，收缩期室壁应力减低48%Michaels AD,et al.Circulation,.2005,111:1504-150927 冠脉血流增加冠脉血流增加45%冠脉阻力减低冠脉阻力减低36%冠脉内径增加冠脉内径增加10%-11%对冠脉的影响对冠脉的影响心肌氧摄取减低心肌氧摄取减低9%28 ATP敏感性钾通道分类敏感性钾通道分类 细胞膜上的细胞膜上的 KATP(sarcolemmal KATP channel,sKATP)线粒体膜上的线粒体膜上的KATP(mitochondrial KATP,mitoKATP)29心肌缺血预处理样的保护作用心肌缺血预处理样的保护作用抑制心肌细胞凋亡抑制心肌细胞凋亡线粒体线粒体KATP通道开放具有心肌保护作用通道开放具有心肌保护作用30左西孟旦可激活线粒体左西孟旦可激活线粒体KATP通道，使线粒体内膜对通道，使线粒体内膜对K+通透性增加，通透性增加，线粒体上线粒体上KATP电流增加，可防止线粒体基质挛缩和膜间隙扩张，促电流增加，可防止线粒体基质挛缩和膜间隙扩张，促进线粒体基质膨胀。线粒体基质膨胀可刺激电子转换、脂肪酸氧化及进线粒体基质膨胀。线粒体基质膨胀可刺激电子转换、脂肪酸氧化及增加增加ATP的合成，从而改善细胞的氧化代谢，抵抗心肌缺血的合成，从而改善细胞的氧化代谢，抵抗心肌缺血/再灌注损再灌注损伤。左西孟旦可通过开放伤。左西孟旦可通过开放KATP通道，预防钙超载，稳定细胞膜和线通道，预防钙超载，稳定细胞膜和线粒体膜结构，减少氧自由基的产生粒体膜结构，减少氧自由基的产生 姜慧芳，连燕虹，方军，张永强，高春霖，吕国义姜慧芳，连燕虹，方军，张永强，高春霖，吕国义 心脑血管病防治，心脑血管病防治，2009年年10月月9卷卷5期期31 左西孟旦的作用左西孟旦的作用European Heart Journal(2006)27,19081920 双重机制双重机制显著改善心衰患者血流动力学和缓解临床症状显著改善心衰患者血流动力学和缓解临床症状不影响细胞内不影响细胞内Ca2+浓度浓度不影响心脏舒张功能不影响心脏舒张功能不激活交感神经系统不激活交感神经系统不增加心肌耗氧量不增加心肌耗氧量开放平滑肌细胞膜开放平滑肌细胞膜ATP敏感性敏感性K通道而扩张血管，减轻心脏的前通道而扩张血管，减轻心脏的前后负荷，扩张微血管，降低冠脉后负荷，扩张微血管，降低冠脉循环阻力，增加冠脉血流量循环阻力，增加冠脉血流量开放线粒体膜开放线粒体膜ATP敏感性敏感性K通道通道保护心肌保护心肌Ca2+浓度依赖性结合浓度依赖性结合TnC 增强心肌收缩增强心肌收缩激活激活ATP敏感性敏感性K+通道通道 32 三潭映月三潭映月 主要内容主要内容 中国心力衰竭诊断和治疗指南中国心力衰竭诊断和治疗指南2014 左西孟旦的作用机制左西孟旦的作用机制 左西孟旦的循证证据左西孟旦的循证证据 病例分享病例分享34 PORTLAND左西孟旦的临床研究左西孟旦的临床研究SURVIVEREVIVE-1 REVIVE-2RUSSLANCASINOLIDO国内研究国内研究左西孟旦在欧美国家应用近十年，能改善失代偿性急性心左西孟旦在欧美国家应用近十年，能改善失代偿性急性心衰症状及血液动力学，不增加死亡率。作为第一个被指南衰症状及血液动力学，不增加死亡率。作为第一个被指南推荐的钙离子增敏剂，将成为心衰药物治疗中的一个重要推荐的钙离子增敏剂，将成为心衰药物治疗中的一个重要选择选择2002年2002年2005200420072004年2004年LveoRep201335 急性心衰治疗的目标急性心衰治疗的目标改善症状改善症状稳定血液动力学状况稳定血液动力学状况提高生活质量提高生活质量提高生存率提高生存率赢得治疗时机赢得治疗时机让医生做出更让医生做出更充分的准备和充分的准备和综合性治疗方综合性治疗方案案36 LIDO 研究设计研究设计研究人群研究人群 随机、双盲、平行组对照研究。随机、双盲、平行组对照研究。203例严重低排心衰患者例严重低排心衰患者（LVEF0.35，心指数，心指数15mmHg）随机分为左西孟旦组（随机分为左西孟旦组（n=103）和多巴酚丁胺组（）和多巴酚丁胺组（n=100）用药方法用药方法 左西孟旦：左西孟旦：24g/kg，10min静推，静推，0.1g/kg/min 24小小 时，多巴酚丁胺：时，多巴酚丁胺：5-10g/kg/min持续静点持续静点研究终点研究终点一级终点：一级终点：24小时血流动力学改善，主要指标为心排量小时血流动力学改善，主要指标为心排量30%，肺楔压降低，肺楔压降低25%Lancet 2002;360:19620237 28%15%血流动力学达标率血流动力学达标率达标率（达标率（%）0%5%10%15%20%25%30%左西孟旦组(n=103)多巴酚丁胺组(n=100)Lancet 2002;360:196202左西孟旦组左西孟旦组24h血流动力学达标率显著高于多巴酚丁胺组血流动力学达标率显著高于多巴酚丁胺组P=0022血流动力学达标率：血流动力学达标率：CO增加增加 30%和和PCWP降低降低 25%LIDO 研究结果研究结果38 Lancet 2002;360:196202用药用药6个月后左西孟旦组死亡率显著低于多巴酚丁胺组个月后左西孟旦组死亡率显著低于多巴酚丁胺组20%25%30%35%40%左西孟旦组(n=103)多巴酚丁胺组(n=100)降低31.58%26%38%患者死亡率（%）P=0.029LIDO 研究结果研究结果39 LIDO研究：安全性良好研究：安全性良好Lancet 2002;360:1962027130 02 24 46 68 8101012121414心绞痛、胸痛和心梗心律失常左西孟旦组（左西孟旦组（n=103）多巴酚丁胺组（多巴酚丁胺组（n=100）0 04 4事件发生例数（人）事件发生例数（人）左西孟旦组不良事件发生率低于多巴酚丁胺左西孟旦组不良事件发生率低于多巴酚丁胺组组40 2008201041 左西孟旦改善心衰患者血流动力学左西孟旦改善心衰患者血流动力学42 左西孟旦缩短心衰患者住院天数左西孟旦缩短心衰患者住院天数43 左西孟旦与对照组比较降低心肌梗死发生率左西孟旦与对照组比较降低心肌梗死发生率44 左西孟旦左西孟旦改善远期预后？改善远期预后？45 201246 45项研究，项研究，5480例患者例患者入组人群入组人群47 左西孟旦左西孟旦对照对照左西孟旦组左西孟旦组死亡率下降死亡率下降20%外科外科:左西孟旦组左西孟旦组死亡率下降死亡率下降48%（5.8%vs12.9%)内科内科:左西孟旦组左西孟旦组死亡率下降死亡率下降33%（20%vs25.6%)48 17项研究项研究729例患者例患者201149 左西孟旦左西孟旦 vsvs 对照：组显著减低择期和急症搭桥死亡率对照：组显著减低择期和急症搭桥死亡率50 左西孟旦左西孟旦 vsvs 多巴胺、磷酸二酯酶抑制剂、安慰剂多巴胺、磷酸二酯酶抑制剂、安慰剂心指数心指数vs 多巴胺多巴胺vs 安慰剂安慰剂vs 磷酸二磷酸二酯酶抑制剂酯酶抑制剂51 左西孟旦左西孟旦 vsvs 对照对肌钙蛋白的影响对照对肌钙蛋白的影响52 左西孟旦左西孟旦 vsvs 对照对术后新发房颤的影响对照对术后新发房颤的影响53 左西孟旦左西孟旦 vsvs 对照对对照对ICUICU观察时间的影响观察时间的影响54 围术期左西孟旦：器官保护的新途径围术期左西孟旦：器官保护的新途径55 增加心输出量、每搏输出量，和射血分数；改善患者症增加心输出量、每搏输出量，和射血分数；改善患者症状和神经内分泌（降低状和神经内分泌（降低BNP 等）；降低肺动脉楔压、体等）；降低肺动脉楔压、体循环阻力和肺循环阻力，其血流动力学反应可维持数日循环阻力和肺循环阻力，其血流动力学反应可维持数日不增加死亡率，有可能改善患者的预后不增加死亡率，有可能改善患者的预后对于围手术期左室功能不全患者应用左西孟旦能够改善对于围手术期左室功能不全患者应用左西孟旦能够改善心功能、改善血流动力学、减少儿茶酚胺类药物使用量、心功能、改善血流动力学、减少儿茶酚胺类药物使用量、机械性循环支持需要、减少病危护理时间，机械性循环支持需要、减少病危护理时间，改善患者的改善患者的预后预后左西孟旦用于急性心衰小结左西孟旦用于急性心衰小结56 主要内容：主要内容：病例分享病例分享病例分享病例分享57 现病史现病史林林XX，女，女，80岁，因岁，因“活动后胸闷、憋喘活动后胸闷、憋喘4天，加重伴天，加重伴心前区疼痛心前区疼痛1天天”，于，于2011年年11月月3日来我院门诊就诊日来我院门诊就诊患者患者4天前活动后出现胸闷、憋喘，休息后可缓解，未特天前活动后出现胸闷、憋喘，休息后可缓解，未特殊处理。殊处理。1天前自觉症状加重，步行天前自觉症状加重，步行100米即出现憋喘，伴米即出现憋喘，伴心前区疼痛，向左肩部和背部放射，休息心前区疼痛，向左肩部和背部放射，休息10min后可缓解，后可缓解，为进一步治疗，来我院门诊就诊，做为进一步治疗，来我院门诊就诊，做ECG示示IIIAVB，V3-6导联导联ST段下移段下移0.3-0.5mV，门诊以，门诊以“急性冠脉综合征急性冠脉综合征”收入院收入院58 既往史既往史/查体查体既往有早搏史既往有早搏史40年，未系统治疗；有高血压史年，未系统治疗；有高血压史30年余，服年余，服用 波 依 定、代 文 治 疗，血 压 控 制 欠 佳，最 高 达用 波 依 定、代 文 治 疗，血 压 控 制 欠 佳，最 高 达200/110mmHg；糖尿病史；糖尿病史8年，服用迪化唐锭，血糖控制年，服用迪化唐锭，血糖控制7mM左右，无吸烟和饮酒史，无冠心病家族史，父母死左右，无吸烟和饮酒史，无冠心病家族史，父母死于肺结核于肺结核查体：查体：BP169/77mmHg，颈静脉无充盈，双肺呼吸音粗，颈静脉无充盈，双肺呼吸音粗，右肺底可闻及少许湿性啰音，心率右肺底可闻及少许湿性啰音，心率58次次/分，律不整，心分，律不整，心尖可闻及尖可闻及3/6收缩期吹风样杂音，双下肢无浮肿收缩期吹风样杂音，双下肢无浮肿59 心电图显示心电图显示:IIIAVB，V3-6导联导联ST段下移段下移0.1-0.4mV60 实验室检查实验室检查（2011.11.3-11.4）CK-MB 5.30 ng/mLCTNI 4.47 ng/mL61 初步诊断初步诊断急性冠脉综合征急性冠脉综合征 非非ST段抬高型心肌梗死（前壁）段抬高型心肌梗死（前壁）III房室传导阻滞房室传导阻滞 心功能心功能II级（级（Killip分级）分级）高血压（高血压（3级级 极高危）极高危）2型糖尿病型糖尿病62 治疗经过治疗经过 异乐定异乐定 50mg qd 可定可定 5mg qn 心宝心宝 2粒粒 bid 代文代文 80mg qd 波依定波依定 5mg qd 4pm 迪化唐锭迪化唐锭 250mg bid 拜阿司匹林拜阿司匹林100mg qd13天天(2011.11.15)克赛克赛 0.4ml q12h6天天 波立维波立维 75mg qd7天天(2011.11.15)静脉点滴环磷腺苷葡胺、佛迪、丹红等药物静脉点滴环磷腺苷葡胺、佛迪、丹红等药物63 治疗经过（治疗经过（2011-11-17）64 治疗经过（治疗经过（2011-11-17）65 治疗经过（治疗经过（2011-11-18）66 治疗经过（治疗经过（2011-11-18）CTNI 50.60 ng/mLNT-BNP 25003 ng/mL67 床旁超声（床旁超声（2011-11-18）UCG示：示：LA=45mm，LV=48mm，RA=4640mm，IVS=15mm，PW=12mm，室间隔近心尖，室间隔近心尖1/2，前壁近，前壁近心尖部心尖部1/3，下壁近心尖部，下壁近心尖部1/5无运动，无运动，MR(轻轻-中度中度)，TR(轻度轻度)，肺动脉高压，肺动脉高压(轻度轻度)，LVEF=0.27双侧颈动脉粥样硬化斑块形成双侧颈动脉粥样硬化斑块形成68 治疗经过治疗经过（2011-11-28）2011-11-242011-11-469 治疗体会治疗体会ACS 非非ST段抬高心肌梗死段抬高心肌梗死入院入院13天病情稳定后为行心脏起搏器安装术停用了抗天病情稳定后为行心脏起搏器安装术停用了抗血小板药物血小板药物停药第三天早上停药第三天早上5点出现急性左心衰、再次心肌梗死点出现急性左心衰、再次心肌梗死发生急性左心衰的当天我们静脉使用了左西孟坦，当发生急性左心衰的当天我们静脉使用了左西孟坦，当天下午病人心衰症状明显好转，第四天心衰症状就完天下午病人心衰症状明显好转，第四天心衰症状就完全消失全消失患者存活至今患者存活至今70 71 增强心肌收缩力血管扩张作用心肌保护作用Int J Cardiol.2011 Jul 23.Epub ahead of print通过通过Ca2+增敏作用增加心增敏作用增加心肌收缩力肌收缩力不增加胞内不增加胞内Ca2+浓度浓度不易诱发恶性心律失常不易诱发恶性心律失常可开放平滑肌细可开放平滑肌细胞上胞上KATP通道：通道：扩张冠脉增加冠扩张冠脉增加冠脉血流脉血流扩张周围血管，扩张周围血管，降低外周阻力降低外周阻力扩张肺动脉降低扩张肺动脉降低肺动脉压力肺动脉压力可开放心肌细胞可开放心肌细胞和线粒体上和线粒体上KATP通道，具有明显通道，具有明显的心肌保护作用的心肌保护作用72 悦文临床应用小结悦文临床应用小结 急性失代偿心力衰竭急性失代偿心力衰竭 心脏手术围术期心脏手术围术期 右心功能不全和肺动脉高压右心功能不全和肺动脉高压 心肌顿抑心肌顿抑 改善急性失代偿心力衰竭患者肾功能改善急性失代偿心力衰竭患者肾功能73 左西孟旦不良反应和禁忌症左西孟旦不良反应和禁忌症常见不良反应常见不良反应 头痛、低血压、低血钾、心动过速头痛、低血压、低血钾、心动过速主要禁忌主要禁忌 显著影响心室充盈或显著影响心室充盈或/和射血功能的严重阻塞性心脏疾病和射血功能的严重阻塞性心脏疾病 严重的肝、肾（肌酐清除率严重的肝、肾（肌酐清除率100mmHg时可给予负荷量时可给予负荷量6-12ug/kg，大于，大于10分钟静脉推注。以后维持量为分钟静脉推注。以后维持量为0.05-0.2ug/kg/min，根据，根据血压调节剂量。收缩压血压调节剂量。收缩压100mmHg者无需负荷量，直接者无需负荷量，直接用维持剂量，以防止发生低血压用维持剂量，以防止发生低血压79 悦文使用举例悦文使用举例以以70kg体重为例体重为例 负荷剂量：负荷剂量：10g/kg 维持剂量：维持剂量：0.1g/kg/min 24小时用量：小时用量：7010+0.1706024=10780g （10.78mg）规格：规格：5ml:12.5mg/支，需用支，需用5%的葡萄糖水配的葡萄糖水配置。置。患者一周期患者一周期1支左右支左右80 左西孟旦应用中的一些问题左西孟旦应用中的一些问题 左西孟旦与心律失常左西孟旦与心律失常 左西孟旦与低血压左西孟旦与低血压 急性心梗后多长时间可以使用？急性心梗后多长时间可以使用？81 间断重复使用左西孟旦间断重复使用左西孟旦治疗慢性进展性心衰专家共识治疗慢性进展性心衰专家共识来自来自1515个国家的个国家的3030位专家，在复习和讨论了现有资料的基础上，对左位专家，在复习和讨论了现有资料的基础上，对左西孟旦间断重复应用的患者、剂量和监测方法进行了推荐西孟旦间断重复应用的患者、剂量和监测方法进行了推荐201482 监监 测测For safety purposes,the monitoring of blood pressure,heart rate,body weight,serum sodium and potassium levels,and serum creatinine levels is recommended when i.v.levosimendan is administered.为了安全起见，静脉用左西孟旦时应监测血压、心率、为了安全起见，静脉用左西孟旦时应监测血压、心率、体重、血清钠和钾离子水平及血肌酐水平体重、血清钠和钾离子水平及血肌酐水平83 监监 测测In general,a systolic blood pressure of 85mmHg to 100mmHg does not rule out treatment with repetitive use of levosimendan,although there should be close monitoring according to the patient profile.The volemic status of the patient must be carefully evaluated when i.v.levosimendan is administered and,in the case of hypovolemia,fluid substitution during infusion might be needed.In the case of more severe hypotension the dose of levosimendan might need to be temporarily reduced and/or a vasopressor added(e.g.noradrenaline).An intense diuresis as a result of levosimendan treatment might be seen in some patients.The elimination or reduction of the regular diuretic on the day of treatment should thus be considered,and additional fluid given as needed.一般来讲，在严密监测血压状态下，血压在一般来讲，在严密监测血压状态下，血压在100-85mmHg可以可以使用左西孟旦使用左西孟旦静脉用左西孟旦应严格监测患者容量状态，低血压时，给药期静脉用左西孟旦应严格监测患者容量状态，低血压时，给药期间适当补液可能是需要的，在严重低血压时，需要暂时减低药间适当补液可能是需要的，在严重低血压时，需要暂时减低药物剂量，和物剂量，和/或应用升压药（如去甲肾上腺素）或应用升压药（如去甲肾上腺素）部分患者应用左西孟旦后会产生强烈的利尿作用，给药当天应部分患者应用左西孟旦后会产生强烈的利尿作用，给药当天应补液。如果正在用呋塞米类利尿剂，用左西孟旦的当天可停用补液。如果正在用呋塞米类利尿剂，用左西孟旦的当天可停用一次或减量，有助于避免血压突然下降和伴随的肾脏并发症一次或减量，有助于避免血压突然下降和伴随的肾脏并发症推荐第一次使用左西孟旦应在医院内并监测血压和心率推荐第一次使用左西孟旦应在医院内并监测血压和心率84 PORTLAND 研究研究研究简介研究简介 左西孟旦在美国上市后研究左西孟旦在美国上市后研究研究规模研究规模 共入选共入选15中心中心129例患者例患者终点设计终点设计一级终点：一级终点：24小时和小时和5天的临床有效性和安全性天的临床有效性和安全性二级终点：二级终点：NYHA；尿排出量以及血肌酐；尿排出量以及血肌酐J Cardiac Fail 2004；10(suppl.4):13185 PORTLAND研究：一级终点研究：一级终点J Cardicac Fail 2004；10(suppl.4):131绝大多数患者使用左西孟旦后有明显改善绝大多数患者使用左西孟旦后有明显改善86 PORTLAND研究：二级终点研究：二级终点J Cardiac Fail 2004；10(suppl.4):1313,8P 0.001P 0.0014323,12,7基线 24小时 5天NYHA分级左西孟旦降低患者左西孟旦降低患者NYHA，显著改善症状，显著改善症状87 PORTLAND研究：二级终点研究：二级终点2.41.91.4基 线基 线 2 4 小 时小 时 5 天天尿排出量（尿排出量（L/24h）P 0.001P=0.0011.482.511.95左西孟旦增加患者尿排出量，减少循环容量，降低心脏负荷左西孟旦增加患者尿排出量，减少循环容量，降低心脏负荷J Cardicac Fail 2004；10(suppl.4):13188 PORTLAND研究：二级终点研究：二级终点15.51514.514基线基线 2424小时小时 5 5天天血肌酐水平（血肌酐水平（mg/L）15,4P=0.001P=0.00914.414.1左西孟旦显著降低患者血肌酐水平，保护肾脏功能左西孟旦显著降低患者血肌酐水平，保护肾脏功能J Cardicac Fail 2004；10(suppl.4):13189 左西孟旦与其他药物联用左西孟旦与其他药物联用联用多巴酚丁胺联用阻滞剂联合用药联合用药其它药物其它药物90 与多巴酚丁胺联用与多巴酚丁胺联用Am J Cardiol.2004,94:1329-1332.联用多巴酚丁胺疗效优于多巴酚丁胺单药治疗联用多巴酚丁胺疗效优于多巴酚丁胺单药治疗21.510.50心指数变化(L/min/m2)50-5-10-15右心室压力变化(mmHg)心脏指数心脏指数 右心室压力右心室压力 肺动脉揳压肺动脉揳压 1050-5-10-15-20肺动脉揳压变化(mmHg)多巴酚丁胺单药左西孟旦+多巴酚丁胺P=0.001P=0.010P=0.00291 Am J Cardiol.2004,94:1329-1332.与多巴酚丁胺联用与多巴酚丁胺联用92 与与受体阻滞剂联用受体阻滞剂联用心输出量变化(L/min)151.00.50n=69 n=33 n=67 n=28 左西孟旦 多巴酚丁胺P=0.01肺动脉揳压变化(mmHg)0-2-4-6-8P=0.03n=69 n=33 n=67 n=28 左西孟旦 多巴酚丁胺左西孟旦左西孟旦+阻滞剂安慰剂安慰剂+阻滞剂Lancet 2002;360:19620293 Guarracino F,et al.Br.J.Anaesth.(2010)104(3):388-389 94 95 96 左西孟旦应用中的一些问题左西孟旦应用中的一些问题 左西孟旦的药代动力学左西孟旦的药代动力学 左西孟旦与低血压左西孟旦与低血压 急性心梗后多长时间可以使用？急性心梗后多长时间可以使用？97 新型钙增敏剂左西孟旦新型钙增敏剂左西孟旦治疗急性心肌梗死左心衰患者的疗效和安全性研究治疗急性心肌梗死左心衰患者的疗效和安全性研究98 RUSSLAN研究研究 研究内容研究内容评价左西孟旦治疗急性心肌梗死伴有左室功能不全患者的评价左西孟旦治疗急性心肌梗死伴有左室功能不全患者的安全性和疗效，多中心随机、双盲、安慰剂对照研究安全性和疗效，多中心随机、双盲、安慰剂对照研究研究分组研究分组540例患者随机分为左西孟旦组例患者随机分为左西孟旦组402例（例（4种不同剂量左西孟种不同剂量左西孟旦旦0.1-0.4g/kg/min），安慰组），安慰组102例例 研究终点研究终点一级终点：低血压或心肌缺血事件一级终点：低血压或心肌缺血事件二级终点：心衰恶化死亡风险，全因死亡（二级终点：心衰恶化死亡风险，全因死亡（14天死亡和回天死亡和回顾性分析顾性分析180天死亡）天死亡）Eur Heart J,2002;23:14221432急性心肌梗死急性心肌梗死5日内日内 99 研究结果研究结果-左西孟旦降低左西孟旦降低24小时死亡和心小时死亡和心衰恶化联合终点衰恶化联合终点 100 研究结果研究结果-左西孟旦降低左西孟旦降低14天死亡率天死亡率 101 安全性终点安全性终点 所有治疗组心肌缺血和所有治疗组心肌缺血和/或低血压的发生率相似（或低血压的发生率相似（P=0.319）仅在最高剂量左西孟旦组肌缺血和仅在最高剂量左西孟旦组肌缺血和/或低血压的发生频率增加或低血压的发生频率增加 102 目的：评价左西孟旦治疗目的：评价左西孟旦治疗STEMI PCI术后合并心衰者的有效性和安全性术后合并心衰者的有效性和安全性是一项随机、双盲、安慰剂对照研究，是一项随机、双盲、安慰剂对照研究，61例例ST抬高急性心肌梗死患者，抬高急性心肌梗死患者，急症急症PCI术后术后48小时之内发生急性左心衰（包括心源性休克），随机分为小时之内发生急性左心衰（包括心源性休克），随机分为左西孟旦组（左西孟旦组（25小时内）和安慰剂组，一级终点为基线和用药小时内）和安慰剂组，一级终点为基线和用药5天后超声测天后超声测量的室壁运动指数（室壁运动指数越高，意味着梗塞范围越广泛）量的室壁运动指数（室壁运动指数越高，意味着梗塞范围越广泛）结果：左西孟旦组结果：左西孟旦组1.940.20 to 1.660.31 vs安慰剂组安慰剂组1.990.22 to 1.830.26，P0.03，用药期间左西孟旦组低血压发生率明显高于安慰剂组，用药期间左西孟旦组低血压发生率明显高于安慰剂组（67%vs 36%，P=0.029），但用药结束时），但用药结束时2血压和升压药的使用无差别。血压和升压药的使用无差别。6周后周后NT-proBNP水平、房颤和室性心律失常和心梗面积水平、房颤和室性心律失常和心梗面积2组无显著差异，组无显著差异，6个月是临床新发事件个月是临床新发事件2组无显著差异，左西孟旦组组无显著差异，左西孟旦组1例死亡，安慰剂组例死亡，安慰剂组4例例死亡死亡结论：在急性结论：在急性STEMI PCI术后合并心衰患者，左西孟旦改善心肌收缩力，术后合并心衰患者，左西孟旦改善心肌收缩力，耐受性良好，无任何新增加的心率失常事件耐受性良好，无任何新增加的心率失常事件103 2010104 左西孟旦与对照组比较降低心肌梗死发生率左西孟旦与对照组比较降低心肌梗死发生率105 左西孟旦应用中的一些问题左西孟旦应用中的一些问题 左西孟旦与心律失常左西孟旦与心律失常 左西孟旦与低血压左西孟旦与低血压 肝肾功能减低是否可以使用？肝肾功能减低是否可以使用？急性心梗后多长时间可以使用？急性心梗后多长时间可以使用？106 悦文在说明书中所列出的不良反应和出现频率悦文在说明书中所列出的不良反应和出现频率 结合了结合了SURVIVE临床研究临床研究,REVIVE 项目项目,以及以及LIDO/RUSSLAN/300105/3001024临床研究，临床研究，悦文在说明书中所列出的不良反应和出现频率如下：悦文在说明书中所列出的不良反应和出现频率如下：107 2009年欧洲说明书年欧洲说明书108 u由于其他的正性肌力药增加心肌细胞内的与由于其他的正性肌力药增加心肌细胞内的与Ca2+浓度浓度,所以有可能所以有可能发生严重心律失常，但左西孟旦并不增加心肌细胞内的发生严重心律失常，但左西孟旦并不增加心肌细胞内的Ca2+浓度，理浓度，理论上不应该出现严重心律失常论上不应该出现严重心律失常u目前为止也没有证据表明左西孟旦能够增加室性快速性心律失常的目前为止也没有证据表明左西孟旦能够增加室性快速性心律失常的发生，但是临床应用时发现，给予心肌病患者发生，但是临床应用时发现，给予心肌病患者3倍推荐剂量倍推荐剂量(0.6 gkg-1 min-1)的左西孟旦时，室性心律失常的发生率增加，提示大剂量的左西孟旦时，室性心律失常的发生率增加，提示大剂量应用左西孟旦会增加它的不良反应应用左西孟旦会增加它的不良反应u因此因此,临床用药需注意它的用量，静脉持续大剂量输注左西孟旦可能临床用药需注意它的用量，静脉持续大剂量输注左西孟旦可能使使QT间期略延长，有效不应期缩短，兴奋性增加，传导加快。因此间期略延长，有效不应期缩短，兴奋性增加，传导加快。因此有可能增加心律失常的发生。但是临床研究表明，在使用推荐剂量时有可能增加心律失常的发生。但是临床研究表明，在使用推荐剂量时并不增加心律失常的发生率并不增加心律失常的发生率左西孟旦电生理作用左西孟旦电生理作用109 Papp Z,et al.International Journal of Cardiology.2012,152:82-87临床试验中左西孟旦临床试验中左西孟旦的副作用荟萃分析的副作用荟萃分析110 左西孟旦在重症患者中应用的安全性评估左西孟旦在重症患者中应用的安全性评估RUSSLAN研究研究LIDO研究研究111 值得注意的是，弹丸式给药的方式可起到与磷酸二酯酶值得注意的是，弹丸式给药的方式可起到与磷酸二酯酶抑制相同的作用。只有在左西孟旦的浓度抑制相同的作用。只有在左西孟旦的浓度0.3mol/L时时才发挥此作用才发挥此作用,临床推荐使用的剂量范围临床推荐使用的剂量范围(0.030.3mol/L)内并不出现此作用内并不出现此作用Papp Z,et al.International Journal of Cardiology.2012,152:82-87大剂量左西孟旦大剂量左西孟旦副作用可能与磷酸二酯酶抑制剂机制类似副作用可能与磷酸二酯酶抑制剂机制类似112 磷酸二酯酶抑制剂磷酸二酯酶抑制剂113 u患者如果心律失常病史，使用悦文后发生心律失常的几率患者如果心律失常病史，使用悦文后发生心律失常的几率比没有心律失常病史的要高比没有心律失常病史的要高u患者如果伴有右心衰、心肌缺血、肺动脉栓塞、精神紧张、患者如果伴有右心衰、心肌缺血、肺动脉栓塞、精神紧张、焦虑、水电解质或代谢失衡、严重感染等可能更容易发生室焦虑、水电解质或代谢失衡、严重感染等可能更容易发生室早和房颤等心律失常早和房颤等心律失常u处理办法可以分析诱因相对应的消除诱因。可以对应使用处理办法可以分析诱因相对应的消除诱因。可以对应使用抗心律失常的药物抗心律失常的药物u避免办法：提前检查血钾等，心衰患者血钾一定要提高到避免办法：提前检查血钾等，心衰患者血钾一定要提高到4.0mmol/L以上再使用悦文以上再使用悦文 处理方法处理方法114 115
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