非布司他在慢性肾脏病合并高尿酸血症中的应用学习教案

会计学1非布司他在慢性肾脏病合并高尿酸血症中非布司他在慢性肾脏病合并高尿酸血症中的应用的应用第一页，编辑于星期三：四点 五十六分。第1页/共28页第二页，编辑于星期三：四点 五十六分。21.2%35.2%22.0%19.4%21.6%8.7%9.7%7.9%0.0%5.0%10.0%15.0%20.0%25.0%30.0%35.0%40.0%男性女性1.Gary S. Firestein, et al. KELLEYS Textbook of Rheumatology (Ninth edition), 2015: 1665-1667 2.N Engl J Med. 1972 Mar 2;286(9):470-6. 3. Arthritis Rheum. 2011 Oct;63(10):3136-41. 4. BMC Public Health. 2004 Mar 25;4:9. 5. J Nephrol. 2014 Dec;27(6):653-8.6.BioMed Research International Volume 2015,ID 762820,HUAHUA的患病率的患病率美国3第2页/共28页第三页，编辑于星期三：四点 五十六分。1.华山医院复旦大学风湿、免疫、过敏性疾病研究中心数据展示 (暂未发表)第3页/共28页第四页，编辑于星期三：四点 五十六分。1. Adv Ther. 2015 Dec;32(12):1177-912.Gary S. Firestein, et al. Textbook of Rheumatology (Ninth edition), 2015: 1665-1688血尿酸升高血尿酸升高沉积于关沉积于肾脏沉积于肾脏刺激血管壁刺激血管壁损伤胰腺损伤胰腺B B细胞细胞痛风性关节炎动脉粥样动脉粥样硬化硬化关节变形慢性肾病；慢性肾病；尿毒症等尿毒症等诱发或加重诱发或加重糖尿病糖尿病高尿酸血症分为两类原发性HUA 多由先天性嘌 呤代谢所致继发性HUA 某些系统性疾 病（如急、慢 性肾衰竭） 或药物引起胰岛素抵抗胰岛素抵抗沉积于关节沉积于关节痛风性痛风性关节炎关节炎痛风性肾病；痛风性肾病；尿酸结石尿酸结石动脉粥样动脉粥样硬化硬化关节变形关节变形慢性肾脏病慢性肾脏病加重冠心病加重冠心病、高血压、高血压诱发或加重诱发或加重糖尿病糖尿病胰岛素抵抗胰岛素抵抗第4页/共28页第五页，编辑于星期三：四点 五十六分。1.Clin Exp Nephrol. 2016 Jun 232.Adv Ther. 2015 Dec;32(12):1177-91 肾素肾素 尿酸尿酸 NADPH 氧化酶氧化酶内皮功能障碍内皮功能障碍肾小管细胞由上皮向间质转肾小管细胞由上皮向间质转移移 氧化应激氧化应激 NO ATP AII线粒体功能障碍线粒体功能障碍高血压高血压动脉硬化动脉硬化缺氧缺氧肾小球硬化肾小球硬化肾小管间质性纤维化肾小管间质性纤维化炎症炎症 COX-2肾小球血管病变肾小球血管病变血管平滑肌细胞增殖血管平滑肌细胞增殖 第5页/共28页第六页，编辑于星期三：四点 五十六分。eGFR10%的患者比例差异试验流程图第9页/共28页第十页，编辑于星期三：四点 五十六分。1. Am J Kidney Dis. 2015 Dec;66(6):945-50.31.532.633.728.225262728293031323334非布司他安慰剂eGFR (mL/min/1.73 m2）P10%患者比例P10%患者比例非布司他显著延缓CKD合并HUA患者eGFR的下降，对肾脏有保护作用第10页/共28页第十一页，编辑于星期三：四点 五十六分。1. Clin Exp Nephrol. 2015 Dec;19(6):1044-53.非布司他治疗12周后，显著降低了尿L-FABP，albumin和2MG量纳入45例CKD合并HUA患者，随机分为非布司他治疗组和传统治疗对照组，持续12周第11页/共28页第十二页，编辑于星期三：四点 五十六分。第12页/共28页第十三页，编辑于星期三：四点 五十六分。Mitchell Uh, MD, et al. Journal of Clinical Rheumatology, Vol 17, No 4 (June), 2011: 204-206.XOMo6+XOMo4+O2H2O2O2-别嘌呤醇别嘌呤醇羟基嘌呤醇羟基嘌呤醇Oxypurinol尿酸尿酸Uric acid非布司他非布司他Febuxostat黄嘌呤黄嘌呤XanthineXO（黄嘌呤氧化酶）的活性部位通过钼促进底物（黄嘌呤）氧化。只有氧化型（黄嘌呤氧化酶）的活性部位通过钼促进底物（黄嘌呤）氧化。只有氧化型（Mo6+）的）的XO能够催化此反应。能够催化此反应。别嘌呤二醇仅能与别嘌呤二醇仅能与Mo4+态结合态结合。Mo4+态的酶易自发的转化为态的酶易自发的转化为Mo6+。Febuxostat与与Mo4+和和 Mo6+均能结合均能结合第13页/共28页第十四页，编辑于星期三：四点 五十六分。1. Clin Rheumatol. 2014 Nov;33(11):1643-8.纳入84例使用别嘌呤醇治疗的CKD伴高尿酸患者，按照临床实际经验和需求进行非布司他的转换持续治疗12个月最终完成试验73例，51例转换为非布司他治疗，22例持续使用别嘌呤醇治疗0.05.010.015.020.025.030.035.040.045.050.0Before 3Basal3 months6 months9 months12 monthseGFR (ml/min)Febuxostat groupAllopurinol group4.04.55.05.56.06.57.07.58.0Before 3Basal3 months6 months9 months12 monthsserum UA levels(mg/dl)Febuxostat groupAllopurinol group*P0.05*P0.05相对于持续使用别嘌呤醇组，转化为非布司他组患者UA水平显著下降，eGFR显著上升第14页/共28页第十五页，编辑于星期三：四点 五十六分。1. J Cardiol. 2015 Oct;66(4):298-303.NU-FLASH trial for CKD，纳入141例患者，随机分为非布司他或别嘌呤醇组进行治疗。评估基线期eGFR60患者的降尿酸治疗疗效，并评估eGFR的改变。非布司他组尿酸水平改善显著优于别嘌呤醇组非布司他组相对于基线显著改善eGFR；别嘌呤醇组无改善第15页/共28页第十六页，编辑于星期三：四点 五十六分。尿酸值 6.0 mg/d的患者比例Becker et al. Arthritis Research & Therapy 2010, 12:R63P=0.021P0.01对于轻中度CKD患者，非布司他40mg组和80mg组降尿酸的达标率都显著优于别嘌呤醇组第16页/共28页第十七页，编辑于星期三：四点 五十六分。HLA-B5801已被多种指南认定为是别嘌醇严重皮肤反应的最大危险因素和特异性基因标志物HLA-B5801在中国汉族人该基因频度较高，达到8%左右。如携带该基因，使用别嘌醇发生严重过敏反应风险的可能性更大 美国风湿病学会在2012年的痛风诊治指南中建议，特殊人群在服用别嘌醇前检测HLA-B5801基因，这些人群包括：所有的华裔中国肾脏疾病高尿酸血症2017年指南：建议在服用别嘌醇前检测HLA-B5801基因第17页/共28页第十八页，编辑于星期三：四点 五十六分。别嘌醇别嘌醇非布司他非布司他排泄途径肾脏肾脏49%+肝脏51%根据eGFR调整剂量是/否？是否第18页/共28页第十九页，编辑于星期三：四点 五十六分。日本德国台湾新加坡中国苯溴马隆上市的国家或地区：中国大陆、中国台湾、日本、德国第19页/共28页第二十页，编辑于星期三：四点 五十六分。9.768.035.765.74012345678910XOIs BenzbromaroneSua (mg/dl)Before treatment After treatment*#89.1189.8192.339187.58888.58989.59090.59191.59292.5XOIs BenzbromaroneCcr (ml/min/1.73 m2)Before treatment After treatmentClin Rheumatol DOI 10.1007/s10067-014-2806-9* P0.05,Before vs. After; #P0.05,XOIs vs. Benzbromarone第20页/共28页第二十一页，编辑于星期三：四点 五十六分。2012美国风湿病学会(ACR)指南推荐Khanna D, et al. rthritis Care Res (Hoboken). 2012 Oct;64(10):1431-46.Khanna D, et al. rthritis Care Res (Hoboken). 2012 Oct;64(10):1431-46.2012 ACR指南推荐非布司他为一线降尿酸药物第21页/共28页第二十二页，编辑于星期三：四点 五十六分。2016欧洲风湿病联盟(EULAR)指南推荐Richette P, et al. Ann Rheum Dis. 2016 Jul 25. pii: annrheumdis-2016-209707. Epub ahead of print第8条推荐意见细则(共11条)：非布司他降尿酸效果优于别嘌呤醇第22页/共28页第二十三页，编辑于星期三：四点 五十六分。2016中国痛风诊疗指南推荐1.中华内科杂志2016,55(11):892-899推荐意见推荐意见9：痛风患者在进行降尿酸治疗时，抑制尿酸生成的药物，建议使用别嘌醇（2B）或非布司他（非布司他（2B）；促进尿酸排泄的药物，建议使用苯溴马隆（2B）对抑制尿酸生成的药物，非布司他在有效性和安全性方面较别嘌醇更具优势。非布司他在有效性和安全性方面较别嘌醇更具优势。对促进尿酸排泄的药物，苯溴马隆和丙磺舒均可用于慢性期痛风患者。使用别嘌醇时，应从低剂量开始，肾功能正常者起始剂量为0.1 g/d，肾功能不全时剂量应更低，逐渐增加剂量，密切监视有无超敏反应出现。使用苯溴马隆时，应从低剂量开始，过程中增加饮水量，碱化尿液，避免与其他肝损害药物同时使用。第23页/共28页第二十四页，编辑于星期三：四点 五十六分。2017中国高尿酸血症相关疾病诊疗多学科专家共识第24页/共28页第二十五页，编辑于星期三：四点 五十六分。第25页/共28页第二十六页，编辑于星期三：四点 五十六分。 高尿酸血症可以通过多个机制引起肾脏损伤，是CKD发生及进展的独立危险因素 非布司他是新一代的降尿酸药物，其可以强效降尿酸，保护CKD患者残余肾脏功能。安全性和疗效显著优于传统药物第26页/共28页第二十七页，编辑于星期三：四点 五十六分。第27页/共28页第二十八页，编辑于星期三：四点 五十六分。