从欧洲经验看双相障碍的规范化药物治疗双相维持治疗PPT学习教案

会计学1从欧洲经验看双相障碍的规范化药物治从欧洲经验看双相障碍的规范化药物治疗双相维持治疗疗双相维持治疗Willem A. Nolen, 格罗宁根, 荷兰Joseph R Calabrese, 克利夫兰, OH, 美国第1页/共57页1995199619971998躁狂症躁狂症抑郁症抑郁症重度重度重度重度中度中度中度中度轻度轻度轻度轻度正常正常如何治疗这种躁狂发作如何治疗这种躁狂发作?第2页/共57页1995199619971998躁狂症躁狂症抑郁症抑郁症重度重度重度重度中度中度中度中度轻度轻度轻度轻度正常正常如何治疗这种躁狂发作？如何治疗这种躁狂发作？治疗选择抗精神病药 典型或非典型“情绪稳定剂” 丙戊酸盐或锂剂第3页/共57页1995199619971998躁狂症躁狂症抑郁症抑郁症重度重度重度重度中度中度中度中度轻度轻度轻度轻度正常正常第4页/共57页1995199619971998躁狂症躁狂症抑郁症抑郁症重度重度重度重度中度中度中度中度轻度轻度轻度轻度正常正常是否应开始维持治疗是否应开始维持治疗?氟哌啶醇氟哌啶醇第5页/共57页1995199619971998躁狂症躁狂症抑郁症抑郁症重度重度重度重度中度中度中度中度轻度轻度轻度轻度正常正常氟哌啶醇氟哌啶醇是否应开始维持治疗？是否应开始维持治疗？如果是，请选择： 锂剂 抗惊厥药 非典型抗精神病药 继续使用氟哌啶醇治疗第6页/共57页未给予维持治疗未给予维持治疗首次发作（躁狂症）首次发作（躁狂症）是既往发作次数既往发作次数直系亲属阳性 家族史和/或重度发作维持治疗的适应症维持治疗的适应症第第2次次发作发作，并且其中至少包括，并且其中至少包括1次次 躁狂发作躁狂发作第第3（或以上）次发作（或以上）次发作 ，并且其中至少包括，并且其中至少包括1次次 躁狂发作躁狂发作是直系亲属阳性 家族史和/或重度发作考虑给予维持治疗考虑给予维持治疗是否否是是DPA指南指南 Nolen et al 2008第7页/共57页喹硫平（喹硫平（300-800 mg）安慰剂安慰剂锂剂（锂剂（0.6-1.2 mmol/l）其他精神病药其他精神病药病情稳定病情稳定4周时：随机分组（周时：随机分组（N=1226）达达104周周0-24周周病情稳病情稳定定4周周喹硫平（喹硫平（300-800 mg）当前或近期（当前或近期（ 26周）周） 躁狂、混合或抑郁躁狂、混合或抑郁 发作（发作（N=2348）Weisler et al, 2011第8页/共57页时间时间（周）（周）喹喹硫平（硫平（n=404） ）安慰安慰剂剂（ （n=404） ）无事件受无事件受试试者比例者比例 锂剂锂剂（ （n=364） ）1.00.00.60.80.20.40.50.70.10.30.9024568010481632404864728896喹喹硫平硫平vs安慰安慰剂剂锂剂锂剂vs安慰安慰剂剂喹喹硫平硫平vs锂剂锂剂HR0.290.460.6695% CI0.23, 0.380.36, 0.590.49, 0.88p-值值0.0010.0010.01任何情任何情绪绪事件复事件复发时间发时间（主要（主要终终点）点）维持治疗：喹硫平vs安慰剂vs锂剂Weisler et al, 2011第9页/共57页无事件受试者比例无事件受试者比例1008060402000163248648096研究周研究周喹喹硫平硫平vs安慰安慰剂剂锂剂锂剂vs安慰安慰剂剂喹喹硫平硫平vs锂剂锂剂HR0.290.370.7895% CI0.21, 0.400.27, 0.530.53, 1.16p-值值0.0010.001NS1008060402000163248648096研究周研究周喹喹硫平（硫平（n=404） ）安慰安慰剂剂（ （n=404） ）锂剂锂剂（ （n=364） ）喹喹硫平硫平vs安慰安慰剂剂锂剂锂剂vs安慰安慰剂剂 喹喹硫平硫平vs锂剂锂剂HR0.300.590.5495% CI0.20, 0.440.42, 0.840.35, 0.84p-值值0.0010.01 0.01躁狂事件复发时间躁狂事件复发时间抑郁事件复发时间抑郁事件复发时间无事件受试者比例无事件受试者比例喹喹硫平（硫平（n=404） ）安慰安慰剂剂（ （n=404） ）锂剂锂剂（ （n=364） ）维持治疗：喹硫平vs安慰剂vs锂剂Weisler et al, 2011第10页/共57页1995199619971998躁狂症躁狂症抑郁症抑郁症重度重度重度重度中度中度中度中度轻度轻度轻度轻度正常正常氟哌啶醇氟哌啶醇第11页/共57页19951996199719981999躁狂症躁狂症抑郁症抑郁症重度重度重度重度中度中度中度中度轻度轻度轻度轻度正常正常2000锂剂锂剂氟哌啶醇氟哌啶醇第12页/共57页19951996199719981999躁狂症躁狂症抑郁症抑郁症重度重度重度重度中度中度中度中度轻度轻度轻度轻度正常正常2000锂剂锂剂是否应调整治疗方案是否应调整治疗方案?甲状腺功能减退甲状腺功能减退氟哌啶醇氟哌啶醇第13页/共57页19951996199719981999躁狂症躁狂症抑郁症抑郁症重度重度重度重度中度中度中度中度轻度轻度轻度轻度正常正常2000氟哌啶醇氟哌啶醇锂剂锂剂是否应调整治疗方案？是否应调整治疗方案？治疗选择： 停用锂剂 联合甲状腺激素甲状腺功能减退甲状腺功能减退第14页/共57页19951996199719981999躁狂症躁狂症抑郁症抑郁症重度重度重度重度中度中度中度中度轻度轻度轻度轻度正常正常2000锂剂锂剂甲状腺功能减退甲状腺功能减退氟哌啶醇氟哌啶醇第15页/共57页19951996199719981999躁狂症躁狂症抑郁症抑郁症重度重度重度重度中度中度中度中度轻度轻度轻度轻度正常正常200020012002氟哌啶醇氟哌啶醇锂剂锂剂T4第16页/共57页躁狂症躁狂症抑郁症抑郁症重度重度重度重度中度中度中度中度轻度轻度轻度轻度正常正常T4锂剂锂剂2003是否可以停止治疗是否可以停止治疗?第17页/共57页躁狂症躁狂症抑郁症抑郁症重度重度重度重度中度中度中度中度轻度轻度轻度轻度正常正常T4锂剂锂剂2003是否可停止治疗？是否可停止治疗？治疗选择： 停用锂剂 继续使用锂剂治疗第18页/共57页Baldessarini et al, 1997停用锂剂后的时间（月）快速停药（N=35）逐渐停药（n=29）无复发受试者比例（%）第19页/共57页躁狂症躁狂症抑郁症抑郁症重度重度重度重度中度中度中度中度轻度轻度轻度轻度正常正常T4锂剂锂剂2003第20页/共57页躁狂症躁狂症抑郁症抑郁症重度重度重度重度中度中度中度中度轻度轻度轻度轻度正常正常T4锂剂锂剂20042003第21页/共57页躁狂症躁狂症抑郁症抑郁症重度重度重度重度中度中度中度中度轻度轻度轻度轻度正常正常T4锂剂锂剂20042003奥氮平奥氮平如何继续治疗如何继续治疗?第22页/共57页躁狂症躁狂症抑郁症抑郁症重度重度重度重度中度中度中度中度轻度轻度轻度轻度正常正常T4锂剂锂剂20042003奥氮平奥氮平如何继续治疗？如何继续治疗？治疗选择： 重新使用锂剂治疗 继续使用奥氮平治疗第23页/共57页奥氮平奥氮平情感正常时：随机分组情感正常时：随机分组52周周急性躁狂症发作后继续治疗：奥氮平vs安慰剂安慰剂安慰剂6-12周周奥氮平奥氮平其他精神病药其他精神病药躁狂或混合发作躁狂或混合发作Tohen et al., 2006第24页/共57页02040608010016.3%41.2%P =0.001P =0.015P 0.001双相复发双相复发复发受试者比例复发受试者比例*抑郁复发抑郁复发躁狂复发躁狂复发47.8%34.7%80.1%46.7%奥氮平奥氮平 N=225安慰剂安慰剂 N=136* 定义为定义为YMRS或或HDRS-21评分评分 15和和/或住院或住院Tohen et al., 2006第25页/共57页躁狂症躁狂症抑郁症抑郁症重度重度重度重度中度中度中度中度轻度轻度轻度轻度正常正常T4锂剂锂剂20042003奥氮平奥氮平第26页/共57页躁狂症躁狂症抑郁症抑郁症重度重度重度重度中度中度中度中度轻度轻度轻度轻度正常正常T4锂剂锂剂200420052003奥氮平奥氮平是否应调整治疗方案是否应调整治疗方案?第27页/共57页躁狂症躁狂症抑郁症抑郁症重度重度重度重度中度中度中度中度轻度轻度轻度轻度正常正常T4锂剂锂剂200420052003奥氮平奥氮平是否是否应调应调整治整治疗疗方案？方案？治疗选择： 增加锂剂剂量（及血浆水平） 联合抗抑郁药 联合其他治疗第28页/共57页Nolen & Weisler, 2013HR95% CIP值值锂剂锂剂0.6 vs安慰剂安慰剂0.790.57-1.100.167锂剂锂剂0.6-1.2 vs安慰剂安慰剂0.320.23-0.440.0001锂剂锂剂0.6 vs锂剂锂剂0.6-1.22.231.38-3.590.001安慰剂（N=404）锂剂0.6 mEq/l（N=137）锂剂0.6-1.2 mEq/l（N=201）时间（周）无事件受试者比例安慰剂（N=404）锂剂0.6 mEq/l锂剂0.6-1.2 mEq/l高危受试者数第29页/共57页躁狂事件发生时间躁狂事件发生时间抑郁事件发生时间抑郁事件发生时间HR95% CIP值值锂剂锂剂0.6 vs安慰剂安慰剂0.910.57-1.450.692锂剂锂剂0.6-1.2 vs安慰剂安慰剂0.410.25-0.660.001锂剂锂剂0.6 vs锂剂锂剂0.6-1.22.061.22-4.840.003HR95% CIP值值锂剂锂剂0.6 vs安慰剂安慰剂0.680.42-1.110.127锂剂锂剂0.6-1.2 vs安慰安慰剂剂0.260.17-0.410.0001锂剂锂剂0.6 vs锂剂锂剂0.6-1.22.431.22-4.840.011Nolen & Weisler, 2013无事件受试者比例时间（周）安慰剂（N=404）锂剂0.6 mEq/l（N=137）锂剂0.6-1.2 mEq/l（N=201）安慰剂（N=404）锂剂0.6 mEq/l（N=137）锂剂0.6-1.2 mEq/l（N=201）无事件受试者比例时间（周）安慰剂（N=404）锂剂0.6 mEq/l（N=137）锂剂0.6-1.2 mEq/l（N=201）安慰剂（N=404）锂剂0.6 mEq/l（N=137）锂剂0.6-1.2 mEq/l（N=201）第30页/共57页N=35N=39N=43HAMD疗效疗效Nemeroff et al, 20010%25%50%75%100%帕罗西汀帕罗西汀丙咪嗪丙咪嗪安慰剂安慰剂躁狂症者躁狂症者有效有效者者第31页/共57页躁狂症躁狂症抑郁症抑郁症重度重度重度重度中度中度中度中度轻度轻度轻度轻度正常正常T4锂剂锂剂200420052003奥氮平奥氮平第32页/共57页躁狂症躁狂症抑郁症抑郁症重度重度重度重度中度中度中度中度轻度轻度轻度轻度正常正常T4锂剂锂剂200420052003奥氮平奥氮平帕罗西汀帕罗西汀是否应调整治疗方案是否应调整治疗方案?第33页/共57页躁狂症躁狂症抑郁症抑郁症重度重度重度重度中度中度中度中度轻度轻度轻度轻度正常正常T4锂剂锂剂200420052003奥氮平奥氮平帕罗西汀帕罗西汀是否应调整治疗方案？是否应调整治疗方案？治疗选择： 停用帕罗西汀 重新使用奥氮平治疗 联合其他抗躁狂药第34页/共57页躁狂症躁狂症抑郁症抑郁症重度重度重度重度中度中度中度中度轻度轻度轻度轻度正常正常T4锂剂锂剂200420052003奥氮平奥氮平帕罗西汀帕罗西汀第35页/共57页躁狂症躁狂症抑郁症抑郁症重度重度重度重度中度中度中度中度轻度轻度轻度轻度正常正常T4锂剂锂剂2004200520062003奥氮平奥氮平帕罗西汀帕罗西汀是否应调整治疗方案是否应调整治疗方案?第36页/共57页躁狂症躁狂症抑郁症抑郁症重度重度重度重度中度中度中度中度轻度轻度轻度轻度正常正常T4锂剂锂剂2004200520062003奥氮平奥氮平帕罗西汀帕罗西汀是否是否应调应调整治整治疗疗方案？方案？治疗选择： 停用奥氮平 转换为其他药物第37页/共57页躁狂症躁狂症抑郁症抑郁症重度重度重度重度中度中度中度中度轻度轻度轻度轻度正常正常T4锂剂锂剂2004200520062003奥氮平奥氮平帕罗西汀帕罗西汀第38页/共57页躁狂症躁狂症抑郁症抑郁症重度重度重度重度中度中度中度中度轻度轻度轻度轻度正常正常T4锂剂锂剂2004200520062003奥氮平奥氮平帕罗西汀帕罗西汀阿立哌唑阿立哌唑是否应调整治疗方案是否应调整治疗方案?第39页/共57页躁狂症躁狂症抑郁症抑郁症重度重度重度重度中度中度中度中度轻度轻度轻度轻度正常正常T4锂剂锂剂2004200520062003奥氮平奥氮平帕罗西汀帕罗西汀阿立哌唑阿立哌唑是否是否应调应调整治整治疗疗方案？方案？治疗选择： 联合抗抑郁药 转换为/联合拉莫三嗪 转换为/联合喹硫平第40页/共57页躁狂症躁狂症抑郁症抑郁症重度重度重度重度中度中度中度中度轻度轻度轻度轻度正常正常T4锂剂锂剂2004200520062003奥氮平奥氮平帕罗西汀帕罗西汀阿立哌唑阿立哌唑第41页/共57页拉莫三嗪拉莫三嗪躁狂症躁狂症抑郁症抑郁症重度重度重度重度中度中度中度中度轻度轻度轻度轻度正常正常T4锂剂锂剂200420052006200720082003奥氮平奥氮平帕罗西汀帕罗西汀阿立哌唑阿立哌唑是否应调整治疗方案是否应调整治疗方案?第42页/共57页拉莫三嗪拉莫三嗪躁狂症躁狂症抑郁症抑郁症重度重度重度重度中度中度中度中度轻度轻度轻度轻度正常正常T4锂剂锂剂200420052006200720082003奥氮平奥氮平帕罗西汀帕罗西汀是否是否应调应调整治整治疗疗方案？方案？治疗选择： 转换为喹硫平 转换为丙戊酸盐阿立哌唑阿立哌唑第43页/共57页锂剂锂剂（ （0.5-1.2 mmol/l） ） 或丙戊酸或丙戊酸盐盐（ （50-125 mg/l） ）+ 喹喹硫平（硫平（400-800 mg） ）104周周锂剂锂剂（ （0.5-1.2 mmol/l） ） 或丙戊酸或丙戊酸盐盐（ （50-125 mg/l） ）+ 安慰安慰剂剂12-36周周 锂剂锂剂或丙戊酸或丙戊酸盐盐+ 喹喹硫平硫平病情稳定病情稳定12周时：随机分组周时：随机分组其他精神病其他精神病药药当前或近期（当前或近期（ 26周）周） 躁狂、混合或躁狂、混合或 抑郁发作抑郁发作Vieta et al, 2008; Suppes et al, 2009病情病情稳稳定定12周周第44页/共57页喹硫平喹硫平+锂剂锂剂/丙戊酸盐（丙戊酸盐（n=336）安慰剂安慰剂+锂剂锂剂/丙戊酸盐丙戊酸盐（n=367）0 0101020203030404050506060707080809090 100100 11011010010080806060404020200 0无事件受试者比例无事件受试者比例时间时间（ （天）天）任何情任何情绪绪事件复事件复发时间发时间Vieta et al, 2008Vieta et al, 2008第45页/共57页0 0101020203030404050506060707080809090 10010010010080806060404020200 00 0101020203030404050506060707080809090 10010010010080806060404020200 0安慰剂安慰剂+锂剂锂剂/丙戊酸盐（丙戊酸盐（n=367）喹硫平喹硫平+锂剂锂剂/丙戊酸盐（丙戊酸盐（n=336）时间时间（天（天）时间时间（天（天）躁狂事件复发时间躁狂事件复发时间抑郁事件复发时间抑郁事件复发时间Vieta et al, 2008Vieta et al, 2008第46页/共57页丙戊酸盐vs锂剂vs联合方案（部分情况下为附加联合）治疗I型双相情感障碍（BALANCE研究）锂剂（锂剂（ 0.4-1.0 mmol/l）部分为预防性随机分组（部分为预防性随机分组（N=330）24个月个月丙戊酸盐（丙戊酸盐（750 mg/ 50 mg/l）4-8周周锂剂锂剂+丙丙戊酸盐戊酸盐其他精神病药其他精神病药当前无躁狂或抑郁发当前无躁狂或抑郁发作（作（N=459）Balance investigators, 2010锂剂锂剂+丙戊酸盐丙戊酸盐第47页/共57页0.2.4.6.8Proportion with event03691215182124273033Months to first eventCombinationLithiumValproateAt risk (events):Combination110 (14)96 (17)77 (10)67 (7)59(4)53Lithium110 (23)86 (15)70 (10)59 (8)50(5)43Valproate110 (34)74 (18)56 (7)48 (3)42(6)36(2)47 (4)36 (1)20(0)2 (0)1 (0)0(2)39 (2)30 (0)12(0)1 (0)1 (0)0(3)29 (5)17 (0)6 (0)1 (0)0 (0)00.2.4.6.8Proportion with event03691215182124273033Months to first eventCombinationLithiumValproateAt risk (events):Combination110 (14)96 (17)77 (10)67 (7)59(4)53Lithium110 (23)86 (15)70 (10)59 (8)50(5)43Valproate110 (34)74 (18)56 (7)48 (3)42(6)36(2)47 (4)36 (1)20(0)2 (0)1 (0)0(2)39 (2)30 (0)12(0)1 (0)1 (0)0(3)29 (5)17 (0)6 (0)1 (0)0 (0)0主要终点：任何情绪发作时间 Balance investigators, 2010丙戊酸盐vs锂剂vs联合方案（部分情况下为附加联合）治疗I型双相情感障碍（BALANCE研究）联合方案vs锂剂联合方案vs丙戊酸盐锂剂vs丙戊酸盐HR0.820.590.7195% CI0.58, 1.170.42, 0.830.51, 1.00p-值NS0.010.05有事件受试者比例联合方案锂剂丙戊酸盐首次事件发作时间（月）高危受试者数（事件）：联合方案锂剂丙戊酸盐第48页/共57页躁狂发作时间0.1.2.3.4.5Proportion with episode of mania03691215182124273033Months to first manic episodeCombinationLithiumValproate0.1.2.3.4.5Proportion with episode of mania03691215182124273033Months to first manic episodeCombinationLithiumValproateAt risk (events):Combination110 (2)108 (11)95 (4)91 (5)84 (4)Lithium110 (13)96(6)89 (8)79 (7)71 (3)Valproate110 (18)90(11)79 (5)73 (2)68 (7)76(1)68 (1)59 (2)25(0)2 (0)1(0)066(2)59 (1)49 (0)19(0)1 (0)1(0)059(2)51 (4)37 (0)15(0)3 (0)1(0)0Balance investigators, 2010Balance investigators, 2010丙戊酸盐vs锂剂vs联合方案（部分情况下为附加联合）治疗I型双相情感障碍（BALANCE研究）联合方案vs锂剂联合方案vs丙戊酸盐锂剂vs丙戊酸盐HR0.670.51?95% CI0.42, 1.080.32, 0.80?, ?p-值NS0.01NS联合方案丙戊酸盐丙戊酸盐有事件受试者比例首次事件发作时间（月）高危受试者数（事件）：联合方案锂剂丙戊酸盐第49页/共57页抑郁发作时间0.1.2.3.4.5Proportion with episode of depression03691215182124273033Months to first episode depressionCombinationLithiumValproateAt risk (events):Combination110 (11)99 (9)88 (7)81 (4)76(3)Lithium110 (8)101(10)89 (3)83 (6)75(3)Valproate110 (17)91 (13)78 (4)73 (5)65(5)70 (2)62 (2)51(1)24(0)2 (0)1(0)068 (2)59 (3)49(0)18(0)2 (0)1(0)059 (3)49 (2)39(1)14(0)2 (0)0(0)00.1.2.3.4.5Proportion with episode of depression03691215182124273033Months to first episode depressionCombinationLithiumValproateAt risk (events):Combination110 (11)99 (9)88 (7)81 (4)76(3)Lithium110 (8)101(10)89 (3)83 (6)75(3)Valproate110 (17)91 (13)78 (4)73 (5)65(5)70 (2)62 (2)51(1)24(0)2 (0)1(0)068 (2)59 (3)49(0)18(0)2 (0)1(0)059 (3)49 (2)39(1)14(0)2 (0)0(0)0Balance investigators, 2010丙戊酸盐vs锂剂vs联合方案（部分情况下为附加联合）治疗I型双相情感障碍（BALANCE研究）联合方案vs锂剂Comb vs VlpLi vs VlpHR1.120.700.6395% CI0.71, 1.760.46, 1.070.41, 0.96 p-值NSNS0.05首次抑郁发作时间（月）联合方案丙戊酸盐丙戊酸盐有事件受试者比例高危受试者数（事件）：联合方案锂剂丙戊酸盐第50页/共57页拉莫三嗪拉莫三嗪躁狂症躁狂症抑郁症抑郁症重度重度重度重度中度中度中度中度轻度轻度轻度轻度正常正常T4锂剂锂剂200420052006200720082003奥氮平奥氮平帕罗西汀帕罗西汀阿立哌唑阿立哌唑第51页/共57页拉莫三嗪拉莫三嗪躁狂症躁狂症抑郁症抑郁症重度重度重度重度中度中度中度中度轻度轻度轻度轻度正常正常T4锂剂锂剂喹硫平喹硫平20042005200620072008200320092010奥氮平奥氮平帕罗西汀帕罗西汀阿立哌唑阿立哌唑是否可是否可停停用用药药物物？第52页/共57页拉莫三嗪拉莫三嗪躁狂症躁狂症抑郁症抑郁症重度重度重度重度中度中度中度中度轻度轻度轻度轻度正常正常T4锂剂锂剂喹硫平喹硫平20042005200620072008200320092010奥氮平奥氮平帕罗西汀帕罗西汀阿立哌唑阿立哌唑是否可是否可停停用药物用药物？治疗选择： 继续使用所有药物治疗 停用某种药物第53页/共57页拉莫三嗪拉莫三嗪躁狂症躁狂症抑郁症抑郁症重度重度重度重度中度中度中度中度轻度轻度轻度轻度正常正常T4锂剂锂剂喹硫平喹硫平20042005200620072008200320092010奥氮平奥氮平阿立哌唑阿立哌唑帕罗西汀帕罗西汀第54页/共57页拉莫三嗪拉莫三嗪躁狂症躁狂症抑郁症抑郁症重度重度重度重度中度中度中度中度轻度轻度轻度轻度正常正常T4锂剂锂剂喹硫平喹硫平200420052006200720082003200920102011奥氮平奥氮平帕罗西汀帕罗西汀阿立哌唑阿立哌唑第55页/共57页