原料药生产工艺变更的技术要求及案例

Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,11/7/2009,#,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,2015/4/1,#,原料药生产工艺变更的技术要求,(yoqi),及案例分析,第一页，共二十七页。,与原料药工艺,(gngy),变更研究相关的,技术要求,已上市化学药品变更研究的技术指导原则,化学药物杂质研究技术指导原则,化学药物原料药制备,(zhbi),和结构确证研究的技术指导原则,“关于按,CTD,格式撰写化学药品注册申报资料有关事项的通知”（国食药监注,2010287,号）附件,ICH,指导原则,Q7,、,Q8,、,Q9,、,Q10,、,Q11,第二页，共二十七页。,原料药生产工艺变更研究,(ynji),和评价的一般原则,1,、总体要求,(yoqi),变更研究指导原则中的要求：不应对药物的安全性、有效性和质量可控性产生负面影响。,新要求：,变更申请时的生产工艺研究和控制、质量研究和控制等皆应按照现行技术要求进行；,生产工艺变更后，新工艺原料药的质量不仅要不低于原产品，其质量还应符合现行的技术要求。,第三页，共二十七页。,变更,(bingng),的分类,变更研究指导原则：按程度分类,一类变更 二类变更 三类变更,小,-,大,一类变更：变更试剂、起始原料的来源,二类变更：变更试剂、中间体、起始原料的质量标准,三类变更：变更反应条件、合成路线。,变更程度越大，所引发的风险越高,变更程度的大小是相对的，有时一类变更也可能会对终产品的关键质量属性产生,(chnshng),重要影响，应进行系统的研究与验证来评估变更所引发的风险。,第四页，共二十七页。,3,、原料药生产工艺变更,(bingng),研究的逻辑,基于风险控制 基于科学,生产工艺的变更可能对产品的安全、有效和质量,(zhling),可控性带来风险,分析变更对产品安全性、有效性和质量可控性的影响，并通过系统的研究与验证来评估这种变更是否可控,明确变更的风险能否接受，以确定变更是否可以实施,制订风险控制的有效措施,变更研究和风险控制的主体,-,申请人,第五页，共二十七页。,1,、原料药工艺,(gngy),研究的研究内容,（,1,）明确原料药的关键质量属性（,CQAs,）；,（,2,）确定生产工艺路线，论证并指定起始原料,(yunlio),；,（,3,）研究确认可能对原料药的,CQAs,产生影响的物料属性（如起始原料、中间体的属性）及工艺参数，确定关键工艺参数（,CPPs,）,（,4,）研究确定物料属性、工艺参数与原料药,CQAs,的关联；,（,5,） 制定相关的控制策略，包括对物料属性的控制（如起始原料、中间体）、过程控制、终产品的控制。,（,6,）生产工艺放大,（,7,）工艺验证,-,原料药制备研究技术指导原则,-CTD,格式申报的技术要求,第六页，共二十七页。,原料药生产工艺变更,(bingng),研究的,研究内容,（,1,）明确原料药的关键质量属性（,CQAs,）,（,2,）质量风险,(fngxin),分析：根据变更程度的大小及变更对原料药,CQAs,的影响进行风险分析，明确风险控制策略和需要进行的相关研究内容；,（,3,）如变更涉及起始原料，应论证起始原料选择的合理性；,（,4,）如变更涉及工艺步骤的变更，应研究确认变更后的生产工艺各步骤、尤其是变更步骤的所涉及的关键工艺参数是否需要进行调整；,第七页，共二十七页。,（,5,）研究确定相关的控制策略是否需要进行相应的调整，以实现变更所引起风险的有效控制；,（,6,）综合评估变更能否实施，并经工艺验证得以确认；,（,7,）结构确证方面，根据变更具体情况确定研究内容，研究变更是否引起原料药化学结构的变化、,CQAs,的变化（杂质,(zzh),谱、晶型、粒度等）；,（,8,）针对变更可能对质量产生的影响进行相关的质量研究，验证方法学是否适用，质控限度是否需要调整,（,9,）研究确定变更是否引起原料药稳定性的变化。,第八页，共二十七页。,重要变更,(bingng),之,-,缩短生产工艺,将原工艺的前面步骤转到联营企业或委托其他,(qt),企业生产,购买其他公司按化工产品生产的中间体,风险分析：,变更的风险较高,变更后工艺路线过短，新起始原料的质量波动可能会对终产品的,CQAs,产生直接影响；,由起始原料中引入的杂质的风险大大增加,难以了解终产品中的杂质形成、去向和去除，给杂质谱分析带来困难；,难以进行遗传毒性杂质的研究和控制,需重点论证起始原料选择的合理性,第九页，共二十七页。,关键质量,(zhling),属性（,CQAs,）,原料药的,CQAs,通常包括那些影响鉴别、纯度、生物,(shngw),活性和稳定性的属性或特性。,当物理性质对药物制剂的生产或性能产生重要影响时，也可将其指定为关键质量属性,常被指定的,CQAs,手性纯度,各特定杂质和非特性杂质,晶型、粒度,第十页，共二十七页。,确定,(qu,dng),CQAs,的意义,对于确,定,定工艺,(gngy,),路线和,指,指定起,始,始原料,有,有重要,意,意义,可以针,对,对性的,进,进行物,料,料控制,，,，制定,控,控制策,略,略,明确需,要,要进行,的,的后续,相,相关操,作,作（纯,化,化、结,晶,晶、研,磨,磨）,第十一,页,页，共,二,二十七,页,页。,起始原,料,料,(yu,nlio),选择,-1,起始原,料,料：,用于生,产,产某种,API,并成为,该,该,API,结构的,重,重要结,构,构组成,部,部分的,一,一种原,料,料、中,间,间体或,API,，,API,起始物,料,料可以,是,是已上,市,市的商,品,品、以,合,合同或,商,商业协,议,议方式,购,购自一,家,家或多,家,家供应,商,商的产,品,品，或,是,是企业,(qy),自己生,产,产的物,质,质,-ICH,指导原,则,则,Q7,。,第十二,页,页，共,二,二十七,页,页。,起始原,料,料,(yu,nlio),选择,-2,起始原,料,料选择,的,的基本,原,原则：,通常在,生,生产工,艺,艺的开,始,始阶段,附,附件发,生,生的物,料,料属性,或,或操作,条,条件的,改,改变对,原,原料药,质,质量的,潜,潜在影,响,响较小,。,。,生产工,艺,艺早期,引,引入或,产,产生的,杂,杂质通,常,常比生,产,产工艺,后,后期生,成,成的杂,质,质有更,多,多的机,会,会由精,制,制操作,中,中被除,去,去。,工艺路,线,线越短,，,，由起,始,始原料,中,中引入,的,的杂质,的,的风险,越,越高。,从起始,原,原料到,终,终产品,，,，一般,应,应有一,定,定的化,学,学转化,步,步骤，,以,以便了,解,解杂质,在,在工艺,过,过程中,是,是如何,形,形成的,，,，工艺,变,变更,(bi,ng,ng),会对杂,质,质的形,成,成、去,向,向和去,除,除产生,影,影响，,提,提议的,控,控制策,略,略为什,么,么适合,于,于原料,药,药的生,产,产工艺,。,。,第十三,页,页，共,二,二十七,页,页。,起始原,料,料,(yu,nlio),选择,-3,起始原,料,料选择,的,的合理,性,性论证,申报单,位,位应当,对,对起始,原,原料的,合,合理性,进,进行论,证,证。,可包含,以,以下信,息,息,(xnx),：,分析方,法,法检测,起,起始原,料,料中杂,质,质的能,力,力；,在后续,工,工艺步,骤,骤中，,杂,杂质及,其,其衍生,物,物的去,向,向和清,除,除；,每个起,始,始原料,的,的拟定,质,质量标,准,准将如,何,何有助,于,于控制,策,策略。,第十四,页,页，共,二,二十七,页,页。,起始原,料,料,(yu,nlio),选择,-4,合理确,定,定起始,原,原料的,质,质控限,度,度,考察起,始,始原料,对,对后续,工,工艺，,尤,尤其是,API,杂质谱,的,的影响,可,可以为,制,制定其,质,质量标,准,准提供,有,有力支,持,持。,可以采,用,用起始,原,原料粗,品,品进行,后,后续反,应,应，或,者,者将起,始,始原料,杂,杂质加,入,入后续,反,反应，,然,然后考,察,察终产,品,品的杂,质,质谱。,起始原,料,料的质,控,控限度,应,应合理,。,。由于,(yuy),后续工,艺,艺中提,取,取分离,操,操作和,终,终产品,的,的纯化,过,过程，,有,有时对,起,起始原,料,料质控,标,标准的,过,过分严,格,格可能,不,不必要,。,。,第十五,页,页，共,二,二十七,页,页。,起始原,料,料的具,体,体,(jt),要求,对于变,更,更后工,艺,艺路线,过,过短、,或,或起始,原,原料结,构,构复杂,的,的情况,，,，起始,原,原料的,具,具体要,求,求：,1,、原料,药,药生产,厂,厂应相,对,对固定,起,起始原,料,料的供,应,应商；,2,、应根,据,据相关,法,法规与,指,指导原,则,则的要,求,求对供,应,应商进,行,行,(jnxng),严格的,供,供应商,审,审计，,以,以保证,起,起始原,料,料供应,商,商确实,有,有能力,按,按照约,定,定的生,产,产工艺,在,在良好,的,的生产,与,与质量,控,控制体,系,系下生,产,产出符,合,合要求,的,的起始,原,原料。,应,应提供,供,供应商,审,审计报,告,告；,第十六,页,页，共,二,二十七,页,页。,3,、应提,供,供起始,原,原料的,生,生产工,艺,艺，并,根,根据其,工,工艺，,对,对其工,艺,艺杂质,（,（包括,有,有关物,质,质、残,留,留溶剂,、,、重金,属,属等）,进,进行全,面,面的分,析,析，并,对,对各杂,质,质的种,类,类与含,量,量是否,会,会影响,后,后续反,应,应及终,产,产品质,量,量进行,详,详细的,研,研究；,4,、制定,起,起始原,料,料的内,控,控标准,，,，并通,过,过相关,的,的方法,学,学验证,工,工作，,有,有目的,的,的控制,起,起始原,料,料相关,杂,杂质，,制,制定合,理,理的控,制,制项目,(xi,ngm),、方法,和,和限度,。,。,第十七,页,页，共,二,二十七,页,页。,重要变,更,更之三,变更反,应,应条件,和,和反应,参,参数,(cnsh,),、变更,某,某一步,或,或几步,反,反应,因生产,规,规模等,的,的变化,，,，导致,生,生产设,备,备、试,剂,剂的规,格,格,(gu,g),也会进,行,行相应,的,的改变,，,，反应,条,条件和,反,反应参,数,数需要,进,进行相,应,应的调,整,整。,因革除,毒,毒性试,剂,剂、试,剂,剂等导,致,致的生,产,产工艺,中,中某一,步,步或几,步,步反应,发,发生变,更,更。,第十八,页,页，共,二,二十七,页,页。,关键步,骤,骤和关,键,键工艺,(gngy,),参数控,制,制,关键步,骤,骤,一般认,为,为,(rnwi),：精制,等,等操作,步,步骤、,较,较难控,制,制的步,骤,骤为“,关,关键步,骤,骤”,关键工,艺,艺参数,（,（,CPPs,）,一种工,艺,艺参数,，,，其变,化,化会对,关,关键质,量,量属性,产,产生影,响,响，因,此,此应进,行,行监测,和,和控制,，,，以确,保,保能生,产,产出预,期,期质量,的,的产品,。,。,第十九,页,页，共,二,二十七,页,页。,关键,(gu,njin),工艺参,数,数的界,定,定,关键工,艺,艺参数,的,的指定,是,是基于,风,风险的,考,考虑，,通,通过质,量,量风险,分,分析来,进,进行界,定,定。有,较,较高风,险,险水平,的,的工艺,参,参数通,常,常,(tngchng),被指定,为,为关键,工,工艺参,数,数。,关键工,艺,艺参数,一,一般都,会,会对,API,的,CQAs,产生重,要,要影响,，,，且具,有,有较大,的,的控制,难,难度；,对,对,API,的,CQAs,无影响,的,的工艺,参,参数为,非,非关键,工,工艺参,数,数。,如果生,产,产操作,中,中，生,产,产工艺,的,的正常,操,操作范,围,围,(NORs),与经证,实,实的可,接,接受范,围,围,(PRA),接近，,则,则可能,被,被界定,为,为关键,工,工艺参,数,数。,第二十,页,页，共,二,二十七,页,页。,变更申,请,请中关,键,键,(gu,njin),工艺参,数,数的相关要,求,求：,对于变,更,更整个,生,生产工,艺,艺的补,充,充申请,，,，应按,照,照新申,请,请的要,求,求进行,整,整个生,产,产工艺,中,中各单,元,元反应,的,的关键,工,工艺参,数,数界定,和,和控制,研,研究；,对于变,更,更生产,工,工艺中,某,某一步,反,反应、,或,或缩短,(su,du,n),生产工,艺,艺的补,充,充申请,，,，应进,行,行该步,反,反应之,后,后、或,缩,缩短,(su,du,n),生产工,艺,艺后的,各,各单元,反,反应的,关,关键工,艺,艺参数,界,界定和,控,控制研,究,究资料,，,，确定,变,变更步,骤,骤所涉,及,及的关,键,键工艺,参,参数是,否,否需要,进,进行调,整,整；,对于生,产,产工艺,放,放大、,工,工艺参,数,数调整,的,的补充,申,申请，,应,应验证,原,原来确,定,定的工,艺,艺参数,范,范围的,适,适用性,。,。,第二十,一,一页，,共,共二十,七,七页。,工艺,(gngy,),验证,应对变,更,更后生,产,产工艺,进,进行研,究,究和验,证,证,(ynzh,ng),，以确,定,定变更,后,后工艺,的,的合理,性,性和可,放,放大性,。,。重点,针,针对变,更,更内容,进,进行研,究,究和验,证,证,(ynzh,ng),，验证,(ynzh,ng),方案应,包,包括对,所,所有变,更,更的关,键,键工艺,参,参数进,行,行研究,和,和控制,。,。,第二十,二,二页，,共,共二十,七,七页。,4,、生产,工,工艺变,更,更,(bi,ng,ng),的相关,变,变更,(bi,ng,ng),研究,质量研,究,究与质,量,量标准,-1,质量标,准,准：研,究,究用质,量,量标准,应,应符合,当,当前的,技,技术,(jsh),要求。,如,如果国,内,内外对,该,该品种,质,质控要,求,求已经,提,提高，,则,则应在,变,变更生,产,产工艺,的,的同时,参,参照新,的,的质量,标,标准和,要,要求（,特,特别是,CQAs,，和有,关,关物质,）,）进行,研,研究工,作,作，而,不,不可沿,用,用原批,准,准的质,控,控水平,较,较低的,质,质量标,准,准进行,研,研究。,第二十,三,三页，,共,共二十,七,七页。,质量,(zh,li,ng),研究与,质,质量,(zh,li,ng),标准,-2,质量对,比,比研究,应根据,变,变更的,具,具体情,况,况，选,择,择适当,的,的项目,与,与变更,前,前的原,料,料药进,行,行质量,比,比较研,究,究，重,点,点证明,生,生产工,艺,艺的变,更,更并未,引,引起原,料,料药质,量,量的降,低,低。,重点关,注,注,CQAs,，如澄,清,清度与,颜,颜色、,有,有关物,质,质、残,留,留溶剂,等,等项目,。,。,根据变,更,更的情,况,况对有,关,关物质,、,、残留,溶,溶剂、,含,含量等,项,项目的,检,检测方,法,法的适,用,用性进,行,行分析,，,，决定,是,是否,(sh, f,u),需要重,新,新进行,方,方法学,验,验证。,第二十,四,四页，,共,共二十,七,七页。,质量,(zh,li,ng),研究与,质,质量,(zh,li,ng),标准,-3,杂质研究,-1,1,、杂质谱,分,分析：,工艺变更,(bingng),前后的杂,质,质谱应具,有,有可比性,；,；,原则上工,艺,艺变更不,应,应引起杂,质,质种类的,增,增多和杂,质,质水平的,增,增加；,如工艺路,线,线发生较,大,大变更，,产,产生高于,鉴,鉴定限的,新,新增杂质,，,，应参照,杂,杂质研究,指,指导原则,的,的要求进,行,行定性研,究,究和定量,控,控制。,第二十五,页,页，共二,十,十七页。,杂质分析,-2,2,、方法适,用,用性：应,对,对方法的,适,适用性进,行,行研究，,证,证明采用,的,的检查方,法,法可以有,效,效的检出,各,各已知杂,质,质。,应结合现,行,行,(xinxng),版中国药,典,典以及国,外,外主流药,典,典中的杂,质,质信息对,各,各工艺杂,质,质进行针,对,对性的研,究,究和控制,。,。,应结合工,艺,艺路线的,长,长短以及,工,工艺过程,对,对前期杂,质,质的去除,能,能力确定,是,是否需要,在,在终产品,中,中对各起,始,始原料和,中,中间体进,行,行研究和,控,控制。,如工艺路,线,线较长，,工,工艺过程,对,对前期杂,质,质有较好,的,的去除能,力,力，且在,中,中间体内,控,控标准中,进,进行了限,量,量控制，,可,可不强求,在,在终产品,中,中对起始,原,原料和中,间,间体进行,研,研究和控,制,制。,第二十六,页,页，共二,十,十七页。,内容,(nirng),总结,原料药生,产,产工艺变,更,更的技术,要,要求及案,例,例分析。,（,（1）明,确,确原料药,的,的关键质,量,量属性（CQAs,）,）。（3,）,）研究确,认,认可能,(kn,ng),对原料药,的,的CQAs产生影,响,响的物料,属,属性（如,起,起始原料,、,、中间体,的,的属性）,及,及工艺参,数,数，确定,关,关键工艺,参,参数（CPPs）,。,。（5）,制,制定相,关,关的控制,策,策略，包,括,括对物料,属,属性的控,制,制（如起,始,始原料、,中,中间体）,、,、过程控,制,制、终产,品,品的控制,。,。有较高,风,风险水平,的,的工艺参,数,数通常被,指,指定为关,键,键工艺参,数,数。对API的CQAs无,影,影响的工,艺,艺参数为,非,非关键工,艺,艺参数,第二十七,页,页，共二,十,十七页。,