应激与肠道粘膜免疫耐受

Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,应激对肠道粘膜,(zhn m),免疫耐受影响,滨州市人,民(rnmn,)医院消化科 刘宝珍,第一页，共四十二页。,细 胞 核,CD4 T,细胞,APC,B7,CD28,5,MHC-II,类 分 子,抗 原 呈 递 途 径,MHC-II,分子的合成,a,b,链和不变链的运输,运输至膜表,4,3,2,溶酶体,吞噬体,CD4,TCR,抗原肽,1,第二页，共四十二页。,应激,应激是指机体受到各种内、外环境刺激时所出现的非特异性全身性反应。,是整个机体适应保护机理的一个重要组成部分。随着脑-肠轴及神经生物学研究的深入，表明应激源无论来自体内或体外、肉体上或心理上，都将刺激机体产生,(chnshng),相应的应激反应以维持机体内环境的稳定性和机体的存活。其中对免疫系统的影响也是应急反应的一个重要方面。,第三页，共四十二页。,肠道免疫学,肠道不仅是机体,(jt),消化、吸收营养物质的功能器官，同时还具有黏膜屏障功能。肠黏膜屏障主要由一下方面组成：,机械屏障：肠黏膜上皮细胞的完整性和上皮细胞间的紧密连接。,化学屏障：胃肠道分泌的胃酸、胆汁、蛋白分解酶等。,生物屏障：肠道菌群平衡。,免疫屏障：上皮内淋巴细胞和SIgA 等组成。,肠道粘膜免疫系统是一个复杂的网络体系，由多种细胞组成。,肠上皮是由极化的高度分化的肠上皮细胞通过紧密连接而成，成为黏膜防御的第一道防线。,第四页，共四十二页。,肠道相关,(xinggun),淋巴组织(gut-associatedlymphoid tissue，GALT,包括间断分布于小肠肠壁上的PeyerS结(PeyerS patch，PP)，Peyer S结是肠道重要的免疫器官，其内含有DCs、B细胞滤泡和生发中心及少量滤泡内T淋巴细胞。,PeyerS结内的DCs可以摄取细菌,(xjn),抗原并将其呈递给成熟的淋巴细胞，故PeyerS结可作为针对肠道抗原产生免疫应答的主要部位。,第五页，共四十二页。,肠道相关,(xinggun),淋巴组织(gut-associatedlymphoid tissue，GALT,PeyerS结顶部亚上皮区域由特殊的上皮细胞覆盖，能摄取特殊类抗原如细菌，称为M细胞(Microfold cell),适于将肠腔内抗原转运给APCs，通过其抗原提呈作用，可诱导GALT中的B淋巴细胞分化为浆细胞从而产生IgA，活化T淋巴细胞分散到肠道黏膜各处，产生相应,(xingyng),的免疫应答反应。,第六页，共四十二页。,肠道相关淋巴,(ln b),组织(gut-associatedlymphoid tissue，GALT,DCs主要分布于PeyerS结和肠系膜淋巴结(Mesenteric lymphnodes ， MLN) ， 少量分布于肠道黏膜固有层(Laminapropria，LP)，可以直接摄取抗原或通过伸出树突进入肠腔内摄取抗原以呈递给T、B淋巴细胞而引起免疫,(miny),应答反应。,第七页，共四十二页。,肠道相关淋巴,(ln b),组织(gut-associatedlymphoid tissue，GALT,有研究证明，肠道上皮细胞 (epithelial,cel1，EC)分泌的胸腺间质淋巴蛋白(thymicstromal|ymphoprotein，TSLP)可帮助DC维持不成熟的状态。,肠道DCs的不同亚群、DCs的不同成熟阶段，均可影响其对免疫功能的调节作用。此外肠道粘膜还有吞噬细胞，在清除,(qngch),肠道异物，消灭病原菌发挥了很大的作用。,第八页，共四十二页。,低度炎症,(ynzhng),反应与IBS,研究发现，40的IBS 患者肠粘膜活检组织在显微镜下可见非特异性炎症改变，如中性粒细胞、肥大细胞和T 细胞浸润；50的IBS 患者常规病理检查正常， 但免疫组化染色可发现上皮内淋巴细胞和固有层CD25+CD3+T 细胞数量增加。,近年来大量国外研究发现，与健康志愿者相比,(xin b),，IBS 回肠和结肠粘膜中免疫细胞的数量明显增加，如肠嗜铬细胞、肥大细胞、T细胞、巨噬细胞等。,第九页，共四十二页。,低度炎症,(ynzhng),反应与IBS,研究发现：与正常组比较，无论腹泻型还是便秘型IBS 患者结肠和小肠黏膜上皮均可见到杯状细胞内黏液泡和融合的黏液分泌泡明显增多,呈分泌旺,盛(wngshng,)状态，这种现象提示肠黏膜腺细胞功能处于活跃状态 。,第十页，共四十二页。,低,度,度,炎,炎,症,症,(y,nzh,ng),反,应,应,与,与IBS,肠,道,道,杯,杯,状,状,细,细,胞,胞,分,分,泌,泌,的,的,黏,黏,液,液,对,对,细,细,胞,胞,具,具,有,有,保,保,护,护,作,作,用,用,，,，,可,可,明,明,显,显,减,减,轻,轻,多,多,种,种,损,损,伤,伤,因,因,子,子,介,介,导,导,的,的,肠,肠,黏,黏,膜,膜,损,损,害,害,，,，,肠,肠,道,道,杯,杯,状,状,细,细,胞,胞,在,在,受,受,到,到,炎,炎,性,性,介,介,质,质,的,的,刺,刺,激,激,下,下,，,，,分,分,泌,泌,明,明,显,显,增,增,加,加,。,。,因,因,此,此,肠,肠,道,道,粘,粘,膜,膜,超,超,微,微,结,结,构,构,提,提,示,示IBS,患,患,者,者,肠,肠,黏,黏,膜,膜,可,可,能(k,n,ng,),存,存,在,在,某,某,些,些,不,不,明,明,原,原,因,因,的,的,炎,炎,性,性,损,损,伤,伤,。,。,第,十,十,一,一,页,页,，,，,共,共,四,四,十,十,二,二,页,页,。,。,IL-1,与,与IBS,IL-1,主,主,要,要,是,是,由,由,单,单,核,核,细,细,胞,胞,及,及,受,受,损,损,组,组,织,织,释,释,放,放,的,的,炎,炎,性,性,介,介,质,质,，,，,也,也,是,是,一,一,种,种,免,免,疫,疫,反,反,应,应,的,的,标,标,志,志,物,物,它,它,对,对,胃,胃,肠,肠,分,分,泌,泌,和,和,运,运,动,动,(y,nd,ng),有,影,影,响,响,。,。,王,王,利,利,华,华,等,等,应,应,用,用RT-PCR,法,法,测,测,定,定,了,了,有,有,或,或,无,无,痢,痢,疾,疾/,肠,肠,炎,炎,史,史,的,的IBS,患,患,者,者,及,及,对,对,照,照,组,组,肠,肠,黏,黏,膜,膜,中,中IL-1,、,、IL-1,及,及IL-1ra,的,的mRNA,表,表,达,达,：,：,在,有,有,痢,痢,疾,疾/,肠,肠,炎,炎,史,史,的,的IBS,患,患,者,者,中,中,，,，,其,其,末,末,端,端,回,回,肠,肠,和,和,直,直,乙,乙,结,结,肠,肠,交,交,界,界,处,处,肠,肠,黏,黏,膜,膜,内,内IL-1,mRNA,的,的,表,表,达,达,明,明,显,显,增,增,高,高,。,。,第十二,页,页，共,四,四十二,页,页。,IL-1与IBS,国外的,研,研究将,痢,痢疾,(lji),感染后,进,进展或,不,不进展,为,为IBS 的,急,急性胃,肠,肠炎患,者,者进行,比,比较，,其,其中进,展,展为IBS,患,患者的IL-1mRNA,表,表达,较,较没有,进,进展为IBS,的,的患,者,者明显,增,增高。,有研究,发,发现神,经,经病理,性,性疼痛,大,大鼠脊,髓,髓背角IL-1mRNA,及,及蛋,白,白表达,均,均明显,升,升高。,现,现已知IL-1mRNA,的,的可,抑,抑制肠,道,道水、,钠,钠的吸,收,收而产,生,生腹泻,，,，还与,迟,迟发性,疼,疼痛和,过,过敏有,关,关。,第十三,页,页，共,四,四十二,页,页。,IL-1与IBS,IL-1,可,可以通,过,过诱导,初,初级传,入,入神经,产,产生,(ch,nshng),COX-2、iNOS 及SP,等,等疼痛,介,介质,引,引起中,枢,枢敏化,，,，从而,产,产生,(ch,nshng),持续性,疼,疼痛。,因此IL-1, 的,表,表达情,况,况是了,解,解肠道,是,是否存,在,在炎症,的,的可靠,指,指标，,也,也是了,解,解肠道,内,内脏高,敏,敏感性,的,的指标,。,。,第十四,页,页，共,四,四十二,页,页。,VIP,与,与IBS,肠道运,动,动的调,节,节主要,包,包括神,经,经系统,和,和内分,泌,泌系统, 这,两,两个系,统,统相互,作,作用,相,相互影,响,响,任,任何影,响,响这两,个,个系统,的,的因素,都,都可以,使,使肠道,运,运动紊,乱,乱。,有研究,发,发现IBS患,者,者肠黏,膜,膜中杯,状,状细胞,、,、MC,、,、浆细,胞,胞、神,经,经内分,泌,泌细胞,超,超微结,构,构的变,化,化.，,提,提示它,们,们均处,于,于高度,功,功能活,跃,跃和分,泌,泌旺盛,状,状态，,因,因此提,示,示神经-免疫-内分,泌,泌系统,可,可能在IBS,发,发病中,发,发挥着,重,重要,(zh,ngyo),的作用,。,。,第十五,页,页，共,四,四十二,页,页。,VIP,与,与IBS,VIP,广,广泛,(gu,ngfn),分布于,肠,肠道和,神,神经系,统,统，是,一,一种含28个,氨,氨基酸,残,残基的,碱,碱基多,肽,肽,在,在结肠,的,的含量,最,最高。VIP,作,作用,十,十分广,泛,泛,(gu,ngfn),主要,通,通过神,经,经分泌,和,和旁分,泌,泌的方,式,式发挥,作,作用。,在,在消化,道,道表现,为,为抑制,下,下段食,管,管括约,肌,肌张力,，,，抑制,胃,胃、肠,肌,肌张力,，,，抑制,小,小肠水,电,电解质,吸,吸收和,胆,胆囊收,缩,缩。,第十六,页,页，共,四,四十二,页,页。,VIP,与,与IBS,便秘型IBS,患,患者血,浆,浆和肠,黏,黏膜中VIP,含,含量,明,明显升,高,高，推,测,测可,能(k,nng,)由于VIP,一,一般都,对,对胃肠,道,道运动,的,的抑制,作,作用,患,患者体,内,内VIP表达,升,升高，,造,造成了,肠,肠道动,力,力抑制,性,性环境,，,，以致,肠,肠蠕动,性,性收缩,不,不易发,生,生，导,致,致便秘,发,发生。,第十,七,七页,，,，共,四,四十,二,二页,。,。,VIP与IBS,腹泻,型,型IBS,患,患者,空,空腹,血,血浆VIP水,平,平较,正,正常,人,人也,明,明显,升,升高,。,。,腹泻,型,型IBS,与,与便,秘,秘型IBS之,间,间没,有,有差,异,异。,但,但是,国,国内,也,也有,报,报道,(b,odo),IBS患,者,者血,浆,浆中VIP,含量,不,不高,。,。,目,目前,IBS患,者,者是,否,否存,在,在VIP,或,或神,经,经支,配,配的,异,异常,尚,尚无,定,定论,，,，但VIP以,其,其显,著,著的,肠,肠道,抑,抑制,性,性效,应,应而,受,受到,研,研究,者,者的,关,关注,。,。,第十,八,八页,，,，共,四,四十,二,二页,。,。,肠道,炎,炎症,与,与免,疫,疫,(miny,),功能,的,的变,化,化,有关,肠,肠道,炎,炎症,和,和免,疫,疫功,能,能的,改,改变,可,可能,通,通过,以,以下,几,几种,机,机制,影,影响,肠,肠道,功,功能,：,：,(1)促,肾,肾上,腺,腺皮,质,质激,素,素释,放,放因,子,子的,释,释放,：,：肠,道,道内,的,的炎,症,症刺,激,激可,能,能引,起,起促,肾,肾上,腺,腺皮,质,质激,素,素释,放,放因,子,子(CRF),增,增加,而,而持,续(ch,x,)的CRF分,泌,泌增,加,加可,引,引起,结,结肠,运,运动,加,加快,和,和内,脏,脏感,觉,觉异,常,常。,第十,九,九页,，,，共,四,四十,二,二页,。,。,肠道,炎,炎症,与,与免,疫,疫功,能,能,(g,ngn,ng),的变,化,化,(2),破,破坏,肠,肠黏,膜,膜屏,障,障：,某,某,些,些感,染,染肠,道,道的,病,病原,体,体直,接,接破,坏,坏肠,黏,黏膜,屏,屏障,，,，也,可,可通,过,过内,毒,毒素,和,和细,胞,胞因,子,子破,坏,坏肠,黏,黏膜,，,，使,其,其通,透,透性,增,增加,。,。免,疫,疫细,胞,胞可,以,以被,食,食物,、,、细,菌,菌抗,原,原或,通,通过,肠,肠神,经,经系,统,统,(shnj,ngx,t,ng),和免,疫,疫细,胞,胞上,的,的神,经,经肽,类,类受,体,体激,活,活，,分,分泌,细,细胞,因,因子,、,、炎,症,症递,质,质以,影,影响,肠,肠道,的,的功,能,能。,肠,肠道,的,的炎,症,症反,应,应可,能,能会,削,削弱,肠,肠道,黏,黏膜,的,的屏,障,障作,用,用,使,使,得,得黏,膜,膜通,透,透性,增,增加,。,。,第二,十,十页,，,，共,四,四十,二,二页,。,。,肠道,炎,炎症,(y,nzh,ng),与免,疫,疫功,能,能的,变,变化,(3),炎,炎症,刺,刺激,导,导致,肥,肥大,细,细胞,（,（MC）,活,活化,脱颗,粒,粒，MC,是,是一,种,种重,要,要的,肠,肠道,炎,炎症,细,细胞,表,表面,具,具有,胃,胃肠,激,激素,(j,s),的受,体,体,一,一,些,些胃,肠,肠激,素,素,(j,s),可以,刺,刺激MC,释,释放,多,多种,生,生物,活,活性,物,物质,影,影响,肠,肠道,运,运动,和,和感,觉,觉功,能,能,这,这,也,也许,是,是炎,症,症所,致,致IBS,症,症状,的,的关,键,键环,节,节,是,是,神,神经-免,疫,疫和,脑,脑-,肠,肠轴,之,之间,的,的桥,梁,梁。,第二,十,十一,页,页，,共,共四,十,十二,页,页。,肠道,炎,炎症,与,与免,疫,疫,(miny,),功能,的,的变,化,化,研究,发,发现,，,，IBS,患,患者(包,括,括PI-IBS和,非,非PI-IBS),肠,肠黏,膜,膜内,肥,肥大,细,细胞,的,的数,量,量较,正,正常,人,人和,非,非IBS,患,患者,明,明显,增,增多,，,，且,活,活化,比,比例,增,增高,。,。肥,大,大细,胞,胞和,淋,淋巴,细,细胞,均,均为,免,免疫,细,细胞,，,，其,活,活化,还,还提,示,示,(t,sh),免疫,机,机制,的,的启,动,动。IBS,患,患者,肠,肠道,粘,粘膜,存,存在,炎,炎症,反,反应,，,，但,并,并不,是,是所,有,有IBS,患,患者,都,都存,在,在炎,症,症,且,且,这,这种,肠,肠道,低,低度,炎,炎症,改,改变,的,的发,生,生率,尚,尚不,明,明确,其,其相,关,关的,研,研究,还,还不,能,能充,分,分解,释,释这,种,种炎,症,症存,在,在的,原,原因,且,且这,种,种低,度,度炎,症,症反,应,应具,体,体是,如何,影,影响,肠,肠道,动,动力,及,及内,脏,脏感,觉,觉而,产,产生IBS症,状,状,这,这,诸,诸多,的,的问,题,题还,有,有待,于,于进,一,一步,研,研究,。,。,第二,十,十二,页,页，,共,共四,十,十二,页,页。,树突,状,状细,胞,胞、,协,协同,(xitng),刺激,分,分子,与,与肠,道,道免,疫,疫调,节,节,树突,状,状细,胞,胞(Dendriticcells，DCs),是,是机,体,体主,要,要的,抗,抗原,递,递呈,细,细胞,（,（professionalantigenpresentingcells，APC),，,，是,肠,肠道,免,免疫,系,系统,中,中的,重,重要,组,组成,成,成员,。,。,在这,个,个高,度,度抗,原,原性,的,的肠,腔,腔环,境,境中,，,，肠,道,道黏,膜,膜免,疫,疫系,统,统必,须,须维,持,持对,共,共生,菌,菌、,食,食物,和,和自,身,身抗,原,原的,免,免疫,耐,耐受,，,，维,持,持肠,道,道自,稳,稳，,并,并启,动,动对,病,病原,菌,菌的,免,免疫,应,应答,反,反应,，,，以,预,预防,控,控制,宿,宿主,体,体内,的,的感,染,染,(gnrn), 在这,一,一过程中,，,，肠道DCs 发,挥,挥着重要,作,作用。,第二十三,页,页，共四,十,十二页。,树突状细,胞,胞、协同,刺,刺激,(cj,),分子与肠,道,道免疫调,节,节,人体肠道DC 有,许,许多不同,的,的特异性,亚,亚型，其,形,形成与肠,道,道不同部,位,位微环境,，,，并且也,受,受到各种,细,细胞因子,的,的影响。,目前认为,(rnwi),，CD1lc+DC 按是,否,否表达表,面,面标志CD1lb,和,和CD8 分,为,为四种亚,型,型：CDl1b+CD8-、CDl1b-CD8+ 、CDl1b-CD8,-等。,CD80,和,和CD86 属B7 分,子,子超家族,成,成员，是,巨,巨噬细胞,、,、树突状,细,细胞等抗,原,原递呈细,胞,胞(APC)上的,重,重要共刺,激,激分子,可,可向T,细,细胞传递,十,十分重要,的,的共刺激,信,信号。,第二十四,页,页，共四,十,十二页。,树突状细,胞,胞,(xb,o),、协同刺,激,激分子与,肠,肠道免疫,调,调节,T 细胞,活,活化除需,要,要特异性,抗,抗原肽呈,递,递的第一,信,信号(,识,识别信号) 外,还,还需要,协,协同刺激,分,分子呈递,的,的第二信,号,号( 协,同,同刺激信,号,号) 。,在协同刺,激,激分子中, 较重,要,要的是B7 家族,的,的B7-1（CD80）,和,和B7-2(CD86),它,它们在T,细,细胞的,生,生长、分,化,化、死亡,及,及细胞因,子,子分,泌(fnm,)的调节,过,过程中发,挥,挥重要作,用,用。,第二十五,页,页，共四,十,十二页。,DCs在,诱,诱导,(yudo),免疫耐受,中,中的作用,免疫耐受,和,和免疫激,活,活对维持,肠,肠道稳态,是,是必要的,，,，通常认,为,为口服食,物,物、可溶,性,性抗原和,肠,肠道益生,菌,菌可产生,免,免疫耐受,。,。,免疫耐受,的,的可能机,制,制是诱导T 细胞,无,无能或缺,失,失,(qush),。或诱导,调,调节性T,细,细胞产,生,生转化生,长,长因子TGF-,或,或IL-10。,树突细胞,在,在黏膜中,的,的作用主,要,要体现为,在,在肠道黏,膜,膜免疫系,统,统中的作,用,用。,研究证明,，,，静息状,态,态下黏膜DC 主,要,要诱导Th2 的,免,免疫应答,，,，发挥免,疫,疫耐受的,作,作用，其,诱,诱导免疫,耐,耐受的机,制,制最新研,究,究发现如,下,下：,第二十六,页,页，共四,十,十二页。,DCs在,诱,诱导,(yudo),免疫耐受,中,中的作用,诱,导,导T,细,细,胞,胞,的,的,无,无,能,能,或,或,诱,诱,导,导,激,激,活,活T,细,细,胞,胞,凋,凋,亡,亡,未,成,成,熟,熟DC,表,表,面,面,(bi,omi,n),表,达,达,低,低,水,水,平,平,的,的MHC,分,分,子,子,，,，,几,几,乎,乎,不,不,表,表,达,达CD40,、,、CD80,、,、CD86,、,、LFA-3,、,、ICAM,一,一1,等,等,激,激,活,活T,细,细,胞,胞,所,所,必,必,须,须,的,的,辅,辅,助,助,分,分,子,子,，,，,所,所,以,以,，,，,虽,虽,然,然,它,它,们,们,具,具,有,有,很,很,强,强,的,的,抗,抗,原,原,摄,摄,取,取,加,加,工,工,能,能,力,力,，,，,但,但,由,由,于,于,缺,缺,乏,乏,多,多,种,种,共,共,刺,刺,激,激,分,分,子,子,而,而,不,不,能,能,活,活,化,化T,细,细,胞,胞,，,，,导,导,致,致T,细,细,胞,胞,的,的,无,无,能,能,或,或,低,低,能,能,反,反,应,应,，,，,从,从,而,而,诱,诱,导,导,抗,抗,原,原,特,特,异,异,性,性,耐,耐,受,受,。,。,第,二,二,十,十,七,七,页,页,，,，,共,共,四,四,十,十,二,二,页,页,。,。,DCs,在,在,诱,诱,导,导,(y,ud,o),免,疫,疫,耐,耐,受,受,中,中,的,的,作,作,用,用,实,验,验,表,表,明,明,，,，DC,通,通,过,过,受,受,体,体,介,介,导,导,内,内,吞,吞,作,作,用,用,摄,摄,取,取,抗,抗,原,原,而,而,被,被,刺,刺,激,激,，,，,导,导,致,致,自,自,身,身,反,反,应,应,性,性T,细,细,胞,胞,被,被,大,大,部,部,分,分,清,清,除,除,。,。,如CD205(DEC-205),是,是,淋,淋,巴,巴,结,结DC,表,表,达,达,的,的,一,一,种,种,内,内,吞,吞,受,受,体,体,，,，,它,它,允,允,许,许,在,在,没,没,有,有,炎,炎,症,症,刺,刺,激,激,的,的,情,情,况,况,下,下,摄,摄,取,取,抗,抗,原,原,而,而,引,引,起,起T,细,细,胞,胞,耐,耐,受,受,。,。,这,这,种,种DC,只,只,表,表,达,达MHC-,和,和MHG-I,抗,抗,原,原,递,递,呈,呈,分,分,子,子,，,，,而,而,缺,缺,少,少,或,或,表,表,达,达,相,相,当,当,低,低,的,的T,细,细,胞,胞,伴,伴,随,随,因,因,子,子CD80,和,和CD86,。,。DC,能,能,表,表,达,达,抑,抑,制,制T,细,细,胞,胞,生,生,长,长,或,或,诱,诱,导,导T,细,细,胞,胞,凋,凋,亡,亡,(di,ow,n,),的,分,分,子,子(,如,如NO,、,、FasL,等,等),，,，,使,使,得,得DC,具,具,有,有,破,破,坏,坏T,细,细,胞,胞,应,应,答,答,的,的,能,能,力,力,。,。,第,二,二,十,十,八,八,页,页,，,，,共,共,四,四,十,十,二,二,页,页,。,。,DCs,在,在,诱,诱,导,导,(y,ud,o),免,疫,疫,耐,耐,受,受,中,中,的,的,作,作,用,用,诱,导,导,调,调,节,节,性,性T,细,细,胞,胞,现,在,在,发,发,现,现,具,具,有,有,调,调,节,节,功,功,能,能,的,的T,细,细,胞,胞,有,有,很,很,多,多,亚,亚,群,群,，,，,可,可,根,根,据,据,它,它,们,们,的,的,表,表,面,面,标,标,记,记,、,、,细,细,胞,胞,因,因,子,子,分,分,泌,泌,和,和,发,发,挥,挥,作,作,用,用,的,的,方,方,式,式,来,来,分,分,类,类,。,。,目,前,前,研,研,究,究,最,最,多,多,的,的,也,也,甚,甚,为,为,重,重,要,要,的,的,是,是D4+CD25+Tr,细,细,胞,胞,。,。,并,并,且,且CD4+CD25+Tr,细,细,胞,胞,被,被,公,公,认,认,(g,ngr,n),为,经,经,典,典,的,的,具,具,有,有,调,调,节,节,作,作,用,用,的,的T,细,细,胞,胞,。,。,DCs,不,不,仅,仅,可,可,以,以,通,通,过,过,摄,摄,取,取,、,、,加,加,工,工,和,和,提,提,呈,呈,作,作,用,用,诱,诱,发,发T,细,细,胞,胞,免,免,疫,疫,，,，,而,而,且,且,可,可,通,通,过,过,对,对T,细,细,胞,胞,的,的,删,删,失,失,作,作,用,用,和,和/,或,或,对,对Tr,细,细,胞,胞,的,的,诱,诱,生,生,作,作,用,用,来,来,介,介,导,导,免,免,疫,疫,耐,耐,受,受,的,的,发,发,生,生,。,。,第,二,二,十,十,九,九,页,页,，,，,共,共,四,四,十,十,二,二,页,页,。,。,DCs,在,在,诱,诱,导,导,(y,ud,o),免,疫,疫,耐,耐,受,受,中,中,的,的,作,作,用,用,当CD4+CD25+Tr,与,与,不,不,成,成,熟,熟DC,接,接,触,触,时,时,，,，,能,能,形,形,成,成,负,负,反,反,馈,馈,来,来,影,影,响,响DC,的,的,分,分,化,化,(f,nhu,),与,成,成,熟,熟,。,。,而,而,降,降,低,低DC,与,与Tr,的,的,作,作,用,用,后,后,，,，,这,这,些,些DC,不,不,能,能,有,有,效,效,的,的,刺,刺,激,激T,细,细,胞,胞,免,免,疫,疫,反,反,应,应,，,，,甚,甚,至,至,可,可,以,以,诱,诱,导,导,出,出,更,更,多,多,的,的D4+CD25+Tr,。,。,如果在DC,和,和D4+CD25+Tr细胞间不,存,存在相互作,用,用，那么很,难,难想象机体,还,还具备维持,免,免疫与耐受,间,间堪称精妙,平,平衡的能力,。,。,第三十页，,共,共四十二页,。,。,DCs在诱,导,导,(yud,o),免疫耐受中,的,的作用,选择性激活Th2 型T 细胞亚,群,群,DC的耐受,性,性可能与选,择,择性激活Th2型T细,胞,胞亚群有关,(yugun),。早期的研,究,究证明，抗,原,原刺激后的D8+DC可诱导Th1反应，,而,而CD8-DC则诱,导,导Th2反,应,应, 最近,有,有人将DC,根,根据其功能,不,不同分为DC1/DC2，其中DC1可产生,大,大量IL-12、TNF-和少,量,量IL-6,，,，诱导Th,向,向Th1分,化,化；而DC2可分泌大,量,量IL-6,和,和少量IL-12，诱,导,导Th向Th2分化，,体,体外试验证,明,明，DC与,肠,肠道EC共,培,培养时，可,分,分泌IL-10和IL-6(而不,是,是分泌IL-12)，,进,进而介导Th2反应。,第三十一页,，,，共四十二,页,页。,DCs在诱,导,导,(yud,o),免疫耐受中,的,的作用,DCs 与,肠,肠道免疫激,活,活,肠道 DCs 在肠道,抗,抗原刺激、,趋,趋化因子和,细,细胞因子的,作,作用下，在,迁,迁移的过程,中,中逐渐形成,成,成熟的DCs(mDCs)，上调,一,一些协同刺,激,激分子包括CD80、CD86,和,和CD40,在,在内的表达,，,，开始表达,趋,趋化因子DC-CK1,，,，优先吸引naive(CD45RA)T,细,细胞。表达,一,一些黏附分,子,子如CD2,、,、CD11,、和整合,素,素l 与,2。以上,这,这些性质能,使,使mDC,吸,吸引并聚集,(jj),naiveT 淋巴细,胞,胞，从而诱,导,导naiveT 细胞,分,分化为Thl 细胞，,而,而产生炎症,相,相关的免疫,反,反应。,第三十二页,，,，共四十二,页,页。,DCs在诱,导,导,(yud,o),免疫耐受中,的,的作用,研究发现,(fxi,n),对IBD,患,患者固有层CD11c+DC 进,分,分离和培,发,发现,(fxi,n),DC 表面,活,活性标志CD40 升,高,高，TLR2 和TLR4 表达,增,增加，且分,泌,泌IL-6,和,和IL-12，而IL-10 水,平,平无明显变,化,化提示固,有,有层CD1lc+DC,的,的激活参,与,与IBD,发,发病。,最近的研究,发,发现，在用,急,急性葡聚糖,硫,硫酸钠（dextran sulfatesodium ,DSS)基因CD11c-DTR/GFP 小,鼠,鼠结肠炎的,研,研究表明，,骨,骨髓来源的,树,树突状细胞,（,（BM-DCs）在受,到,到DSS,刺,刺激时，能,产,产生炎性趋,化,化因子MIP-2，MIP-1,，,，KC。并,且,且还能产生Th1 型,细,细胞因子IL-12、TNF-alpha,等,等，总之,，,，这个实验,提,提供一个直,接,接的证据说,明,明DCs,在,在DSS,致,致急性结肠,炎,炎中发挥了,重,重要的免疫,调,调节作用。,第三十三页,，,，共四十二,页,页。,DCs在诱,导,导,(yud,o),免疫耐受中,的,的作用,肠易激综合,症,症(IBS)是最常见,的,的胃肠功能,紊,紊乱性疾病,，,，而近年的,研,研究发现，IBS 与,炎,炎症性肠病,在,在发病机制,(jzh,),和临床表现,方,方面具有一,定,定的相似性,。,。,有学者提出,：,：IBS,可,可能是IBD 的一个,轻,轻症亚型。,有,有研究显示,小,小鼠结肠炎,模,模型的结肠DCs中发,现,现共刺激分,子,子表达增加,，,，结肠炎小,鼠,鼠分离的DC细胞显示,高,高水平的CD80和MHC-II,的,的表达，,与,与成熟和活,化,化的DCs,表,表型一致,，,，高效提呈,抗,抗原更易引,起,起T细胞活,化,化。,第三十四页,，,，共四十二,页,页。,DCs在诱,导,导,(yud,o),免疫耐受中,的,的作用,通过比较IBD 患者,及,及其正常人,血,血浆DCs,和,和骨髓DCs表达，,结,结果显示活,动,动性IBD,患,患者的血,浆,浆非成熟DCs 数量,明,明显下降，,与,与肠道炎症,程,程度相关，,且,且对肠道微,生,生物的刺激,(cj),反应异常，,干,干扰了微生,物,物的相互作,用,用，缓解期,IBD 患,者,者血浆DCs 和骨髓DCs 数,量,量与正常对,照,照组基本接,近,近 ，因此,，,，DC 在IBD的发,病,病机制中发,挥,挥着重要作,用,用。,第三十五页,，,，共四十二,页,页。,DCs在诱,导,导,(yud,o),免疫耐受中,的,的作用,国外研究了IBS 患,者,者外周血B,细,细胞CD80 和CD86 的,表,表达情况，,结,结果发现，,与,与对照组相,比,比，IBS,病,病人高表,达,达CD80,和,和CD86。,不同的是，,在,在有脂多糖,和,和多种细菌,混,混合物共刺,激,激培养时，IBS病人,中,中外周血B,细,细胞CD80 的表,达,达受损，而CD86,的,的表达没有,影,影响。提示,(tsh,),CD80在,肠,肠功能紊乱,动,动物模型中,的,的调节作用,更,更大。,第三十六页,，,，共四十二,页,页。,DCs在诱,导,导,(yud,o),免疫耐受中,的,的作用,总之，DCs 是肠道,黏,黏膜免疫系,统,统内的重要,成,成员，它可,以,以同时,(tngsh),诱导GALT 内的免,疫,疫应答和免,疫,疫耐受反应,，,，在肠道免,疫,疫系统的构,成,成中起到决,定,定性作用。DCs 亚,群,群在肠道免,疫,疫系统中的,功,功能多样，,因,因此，对黏,膜,膜DCs,的,的功能及其,作,作用的研究,对,对肠道黏膜,免,免疫防御功,能,能的阐明具,有,有重要的意,义,义。,第三十七页,，,，共四十二,页,页。,DCs在诱,导,导,(yud,o),免疫耐受中,的,的作用,大量的研究,表,表明，协同,刺,刺激信号D80,CD86 可促,进,进T 细胞,生,生长、分化,、,、成熟和细,胞,胞因子的产,生,生，以及为,防,防止T 细,胞,胞发生凋亡,提,提供,(tgng),生存信号。,此,此外，协同,刺,刺激信号对,诱,诱导和维持T细胞的无,能,能也至为关,键,键。更重要,的,的是，由于,控,控制协同刺,激,激信号可以,成,成为增强或,终,终,止免疫应答,的,的一种手段,，,，因而已日,益,益受到关注,。,。,第三十八页,，,，共四十二,页,页。,IBS与IBD,炎症性肠病,（,（IBD）,包,包括溃疡性,结,结肠炎（UC）和克隆,病,病（CD）,，,，其缓解期,与,与IBS,存,存在相似的,临,临床表现，,反,反复发作的,腹,腹部疼痛、,腹,腹部不适、,排,排便习惯,(xgu,n),以及粪便性,状,状的改变是IBS 和IBD 共,有,有的临床特,征,征。,UC 患者,缓,缓解期常表,现,现为肠易激,样,样综合征（Irritabe bowellikesyndrome IBLS），,其,其特点是在UC 缓解,期,期内，患者,有,有IBS类,似,似的腹痛、,腹,腹泻症状而,缺,缺少胃肠道,结,结构和生化,异,异常，单独,使,使用5-氨,基,基水杨酸治,疗,疗效果不佳,。,。,第三,十,十九,页,页，,共,共四,十,十二,页,页。,IBS与IBD,国外,有,有研,究,究提,示,示，,溃,溃疡,性,性结,肠,肠炎,（,（UC）,与,与IBS,可,可,能,能具,有,有相,同,同的,病,病理,生,生理,学,学机,制,制，,包,包括,肠,肠上,皮,皮通,透,透性,增,增加,、,、肠,道,道菌,群,群改,变,变、,持,持续,存,存在,肠,肠黏,膜,膜免,疫,疫激,活,活、,肠,肠道,动,动力,改,改变,及,及生,活,活,(shnghu,),应激,可,可影,响,响临,床,床症,状,状等,。,。因,此,此有,学,学者,提,提出IBS,可,可能,是,是轻,微,微的IBD。,并,并且,最,最近,的,的研,究,究发,现,现，D-IBS,病,病人,的,的肠,道,道通,透,透性,是,是升,高,高的,，,，因,此,此粘,膜,膜屏,障,障功,能,能的,变,变化,可,可能,与,与外,周,周血,单,单个,核,核细,胞,胞(peripheralbloodmononuclearcellPBMC),介,介导,的,的促,炎,炎细,胞,胞因,子,子分,泌,泌有,关,关，,说,说明,了,了免,疫,疫激,活,活在IBS。,第四,十,十页,，,，共,四,四十,二,二页,。,。,Peace!,第四,十,十一,页,页，,共,共四,十,十二,页,页。,内容,(n,irng),总结,应激,对,对肠,道,道粘,膜,膜,免,免疫,耐,耐受,影,影响,。,。研,究,究发,现,现，IBS患,者,者(,包,包括PI-IBS,和,和非PI-IBS)肠,黏,黏膜,内,内肥,大,大细,胞,胞的,数,数量,较,较正,常,常人,和,和非IBS患,者,者明,显,显增,多,多，,且,且活,化,化比,例,例增,高,高。,肠,肠易,激,激综,合,合症(IBS)是,最,最常,见,见的,胃,胃肠,功,功能,紊,紊乱,性,性疾,病,病，,而,而近,年,年的,研,研究,发,发现,，,，IBS,与,与,炎,炎症,性,性肠,病,病在,发,发病,机,机制,和,和临,床,床表,现,现方,面,面具,有,有,(j,y,u),一,定,定,的,的,相,相,似,似,性,性,第,四,四,十,十,二,二,页,页,，,，,共,共,四,四,十,十,二,二,页,页,。,。,