大环内酯类药物的抗菌外作用ppt课件

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,2017/9/25 Monday,#,为了规范事业单位聘用关系，建立和完善适应社会主义市场经济体制的事业单位工作人员聘用制度，保障用人单位和职工的合法权益,大环内酯类抗生素治疗,呼吸道疾病的抗菌外进展,目录,大环内酯类有效缓解呼吸道症状,大环内酯类引领呼吸道疾病治疗,01,02,03,大环内酯类抗菌外作用的机制,目录,大环内酯类有效缓解呼吸道症状,大环内酯类引领呼吸道疾病治疗,01,02,03,大环内酯类抗菌外作用的机制,呼吸道疾病种类繁多、发生率高,4,上呼吸道,流感、咽炎、扁桃体炎、鼻窦炎等,下呼吸道,支气管炎、肺炎、慢性阻塞性肺病、哮喘等,呼吸道常见疾病,下呼吸道感染位列全球疾病死因第二位,5,2019,全球死因排名,1,缺血性心脏病,2,下呼吸道感染,3,脑血管疾病,4,腹泻疾病,5,交通伤害,6,HIV/AIDS,7,早产,8,疟疾,9,新生儿脑病,10,先天性异常,GBD 2019 Motality and Cause of Death Collaborators. Lancet, 2019; 385(9963): 117-171,呼吸系统疾病是我国疾病死因第四位,6,根据,2019,年中国卫生统计年鉴,的数据，,2019,年，呼吸系统疾病占我国城镇居民疾病死因的,12.32%,，占我国农村居民疾病死因的,15.75%,，均列第四位。,nhfpc.gov/htmlfiles/zwgkzt/ptjnj/year2019/index2019.html,慢性呼吸道疾病带来严重的经济负担,7,世界银行发布的一份报告称：,“癌症、糖尿病、心血管疾病、,慢性呼吸道疾病,等慢性病已成为中国的头号健康威胁，占死亡人数的比例超过,80%,，,占国家疾病总负担的比重达到,68.6%,”,1,调查显示，我国,40,岁以上人群中慢阻肺患病率高达,8.2%,。慢阻肺患者每年约发生,0.5-3.5,次急性加重（,AECOPD,）。,美国,AECOPD,住院病死率为,4.3%,，,每人每年平均住院费用高达,9545,美元,；,国内研究表明，,AECOPD,住院患者,每人每次平均住院费用高达,11598,元人民币,。,2,慢性病严重威胁中国经济社会福祉,国际融资，,2019(9): 64,慢性阻塞性肺疾病急性加重,(AECOPD),诊治专家,组,.,国际呼吸杂志, 2019; 34(1): 1-11.,国内外,指南一致推荐大环内酯,类治疗下,呼吸道,疾病,8,国内外指南一致推荐使用,克拉霉素等大环内酯类,治疗下呼吸道疾病,British,Thoracic,Society. Guideline,for,non-CF Bronchiectasis (2019).,NICE clinical,guideline:,Diagnosis and management of community-,and hospital-acquired,pneumonia in,adults (2019).,American College of Chest Physicians and Canadian,Thoracic Society Guideline.,Prevention of Acute Exacerbations of,COPD (2019),.,中国医师协会急诊医师,分会,. 2019,年中国急诊社区获得性,肺炎临床,实践,指南,.,Rhee CK, et al.,Tuberc Respir,Dis, 2019; 79: 14-21.,中华医学会呼吸病学分会,.,中国,成人,社区获得性肺炎,诊断和治疗指南（,2019,）,BTS,GOLD,CCEP,韩国,英国胸科协,会非囊性纤维化性支,气管扩张诊治指南（,2019,）,1,克,拉霉素,为,支气管扩张急性发作治疗药物,GOLD,指南,（,2019,）,3,D,组,COPD,患者最佳维持吸入治疗（,LABA/ICS/LAMA,）情况下仍无法控制急性加重建议长期使用,大环内酯,类,中国,成人,社区获得性肺炎,诊断和治疗指南（,2019,）,6,推荐,大环内酯类单药或联合,使用,用于,CAP,抗感染治疗,中国急诊社区获得性肺炎临床实践指南,（,2019,）,4,推荐使用,克拉霉素等大环内酯类,治疗,NCCN,NICE,临床指南：成人,社区和医院获得性肺炎诊断和,管理（,2019,）,2,建议中,度,至重度,CAP,患者,，联合使用,大环内酯类,CTS,韩国咳嗽指南（,2019,）,5,推荐,使用,低剂量大环内酯类,用于改善,DPB,患者的咳嗽症状,大环内酯类药物,种类,9,14,元环大环内酯,12,元环大环内酯,15,元环大环内酯,1,6,元环大环内酯,酒霉素,等,阿奇霉素,天然化合物,半合成派生物,天然化合物,半合成派生物,红霉素,罗红霉素,地红霉素,克拉,霉,素,交沙霉素,螺旋霉素,麦迪霉素,罗他霉素,米卡霉素,大环内酯类抗生素,大环内酯类对呼吸道疾病的治疗作用,10,抗菌,作用,不可逆地结合到细菌核糖体,50s,亚基的,靶,位,上,抑制,细菌蛋白质合成,抗菌,外,作用,14-,和,15-,环大环内酯类抗生素（包括,红霉素，,克拉霉素,和阿奇霉,素）,表现出抗炎和免疫,调控作用,Kanoh S 23(3): 590-615.,抗菌作用,抑菌谱覆盖呼吸道常见致病菌,11,Sunil K. Sood. Seminars in Pediatric Infectious Diseases, 10(1) , 2019: 23-30,病原菌,克拉霉素,红霉素,阿奇霉素,肺炎链球菌,0.015-0.25,0.025-0.25,0.05-0.5,卡他莫拉菌,0.03-0.5,0.25-0.5,0.03-0.25,金黄色葡萄球菌,0.25-,128,0.25-,128,0.25-,128,嗜肺军团菌,0.015-0.06,0.25-2,0.06-2,肺炎支原体,0.008,0.015,0.002,肺炎衣原体,0.03-1,0.125-1,0.125-0.5,大环内酯类抗生素对常见病原菌的,MIC,90,（,mg/L,),抗菌外作用,缓解多种呼吸道疾病症状,12,Kanoh S 23(3): 590-615.,呼吸道疾病,期望作用,哮喘,节制激素疗法作用,支气管扩张,降低痰量，减少疾病加重,慢性阻塞性肺疾病（,COPD,）,减少疾病加重,慢性鼻窦炎,减少鼻粘液，改善生活质量,囊性纤维化,减少疾病加重，减轻肺功能恶化,弥漫性泛细支气管炎,改善预后，可能治愈,闭塞性细支气管炎（,BO,）,改善预后,目录,大环内酯类有效缓解呼吸道症状,大环内酯类引领呼吸道疾病治疗,01,02,03,大环内酯类抗菌外作用的机制,大环内酯类抗菌外作用的研究进展,请在此处输入您的文本，或者将您的文本粘贴到此处。,1960s,请在此处输入您的文本，或者将您的文本粘贴到此处。,1970s,请在此处输入您的文本，或者将您的文本粘贴到此处。,近年来,发现,大环内酯的非抗菌作用，特别是在用于,DPB,后,长期大环内酯治疗使,DPB10,年生存率从,1970,年,90,研究,发现大环内酯类通过免疫调节功能实现抗菌外作用,Kanoh S 23(3): 590-615.,有效剂量低,有效剂量大大低于最小抑菌浓度（,MIC,）,耐药菌感染仍有效,即便患者感染的是大环内酯类耐药菌（如假单胞菌），也有疗效,与抗菌作用不相关,即便治疗后的痰液中仍存在病菌，,还,能显现临床疗效,仅,14-,和,15-,元环有效,抗菌外作用仅在,14-,和,15-,元环大环内酯类中发现,大环内酯类药物抗菌外作用的特点,Kanoh S 23(3): 590-615.,作用,机制：,大环内酯对炎症气道的作用,16,Kanoh S 23(3): 590-615.,对上皮细胞的作用,对炎症细胞的作用,对病原体的,作用,抗炎作用,降低促炎症反应细胞因子的产生,降低粘附分子的表达,减少化学介质的释放,减少活性氧簇的产生,促进炎症细胞凋亡,抗分泌作用,抑制离子运输,减少粘液分泌,增强上皮细胞屏障,促进黏膜纤毛运动,增强紧密接头,增加,-,抵御素,降低,炎症因子的产生,降低粘附分子的表达,降低细菌黏附,减少毒力因子的产生,抑制细菌生物膜,抑制群体感应细胞间的信息交流,克拉霉素降低被动吸烟小鼠,BALF,中巨噬细胞和中性粒细胞,17,Nakamura M, et al. Pulmonary,Pharmacology & Therapeutics, 2019; 35 : 6066,BALF,：细胞总数,巨噬细胞,中性粒细胞,一项研究在小鼠吸烟模型中考察了大环内酯类对吸烟者肺部炎症的作用。,对炎症细胞的作用,结果显示，被动吸烟后小鼠支气管肺泡灌洗液（,BALF,）中巨噬细胞和中性粒细胞等炎症反应效应细胞的水平显著升高。,使用克拉霉素可以显著降低巨噬细胞和中性粒细胞的水平。,克拉霉素降低,激素敏感性,哮喘的炎症细胞水平,18,Essilfie A-T, et al. Thorax 2019;70:458467.,总细胞数,嗜中性粒细胞数,嗜酸性粒细胞数,巨噬细胞数,/ml BALF,（,110,4,）,/ml BALF,（,110,4,）,/ml BALF,（,110,4,）,/ml BALF,（,110,4,）,一项研究使用小鼠模型考察了大环内酯类对激素敏感性哮喘的作用。,与未过敏的对照组（,Sal,）相比，,+,p0.0001, +p0.001,与过敏的对照组（,OVA,）相比，,#,p0.0001, #p0.001, #p0.01, #p0.05,BALF,：支气管肺泡灌洗,液；,Amox,：阿莫西林；,Dex,：地塞米松；,Clari,：克拉霉素,对炎症细胞的作用,结果显示，克拉霉素可以显著抑制嗜中性粒细胞（,p0.01),和嗜酸性粒细胞的水平（,p0.001,），并显著降低总细胞数（,p0.001,）。,克拉霉素降低,激素不敏感性,哮喘,的炎症细胞水平,19,/ml BALF,（,110,4,）,总细胞数,嗜中性粒细胞数,嗜酸性粒细胞数,巨噬细胞数,结果显示，克拉霉素可以显著抑制嗜中性粒细胞（,p0.05),和巨噬细胞（,p0.05,），并显著降低总细胞数（,p0.001,）。,与感染了衣原体、未过敏的对照组（,Sal/Cmu,）相比，,+,p0.0001, +p0.001,与,感染了衣原体、,过敏的对照组（,OVA/Cmu,）相比，,*p0.0001, *p0.001,*,p0.01, *,p0.05,BALF,：支气管肺泡灌洗,液；,Amox,：阿莫西林；,Dex,：地塞米松；,Clari,：克拉霉素,/ml BALF,（,110,4,）,/ml BALF,（,110,4,）,/ml BALF,（,110,4,）,Essilfie A-T, et al. Thorax 2019;70:458467.,对炎症细胞的作用,一项研究使用小鼠模型考察了大环内酯类对激素,不敏感性哮喘的,作用。,促炎症,反应基因的表达,外部刺激,（生长因子，脂多糖，病原体，炎症介质）,Ca,2+,介导的,细胞反应,Ca,2+,通道,大环内酯的免疫调节作用降低促炎细胞因子的表达,20,Kanoh S 23(3): 590-615.,降低促炎细胞因子,克拉霉素减少被动吸烟小鼠肺部促炎症细胞因子的表达,21,被动吸烟,后小鼠,肺部的,IL-17,、,KC,、,GM-CSF,和,MMP-9,等促炎症反应细胞因子显著升高。,使用克拉霉素可以显著降低,IL-17,、,KC,、,GM-CSF,和,MMP-9,的表达水平。,Nakamura M, et al. Pulmonary,Pharmacology & Therapeutics, 2019; 35 : 6066,降低促炎细胞因子,*p 0.01,和,*p ,0.05,，为与对照组（不吸烟）相比,#p ,0.05,为与不使用克拉霉素相比,对照,对照,对照,对照,吸烟,吸烟,吸烟,吸烟,IL-17A,的,mRNA,表达水平,（相对,GAPDH,的变化倍数）,KC,的,mRNA,表达水平,（相对,GAPDH,的变化倍数）,GM-CSF,的,mRNA,表达水平,（相对,GAPDH,的变化倍数）,MMP-9,的,mRNA,表达水平,（相对,GAPDH,的变化倍数）,IL-17A,：白细胞介素,-17,；,KC,：角质形成细胞产生的趋化因子；,GM-CSF,：粒细胞,-,巨噬细胞集落刺激因子；,MMP-9,：,基质金属蛋白酶,9,克拉霉,素有效降低支原体引起的气道阻力升高,22,Essilfie A-T, et al. Thorax 2019;70:458467.,治疗气道炎症,降低气道高反应性,克拉霉素有效降低哮喘患者的气道阻力升高，降低气道高反应性。,与感染了支原体、未过敏的对照组（,Sal/Cmu,）相比，,+,p0.0001, +p0.001,与,感染,了支原体,、,过敏的对照组（,OVA/Cmu,）相比，,*p0.0001, *p0.001,*,p0.01, *,p0.05,BALF,：支气管肺泡灌洗,液；,Amox,：阿莫西林；,Dex,：地塞米松；,Clari,：克拉霉素,10mg/ml,乙酰胆碱时的气道阻力,克拉霉素显著降低流感病毒,RNA,复制水平,Yamaya et al. JPET .2019,333:8190.,一项研究考察了克拉霉素抑制,A,型季节性流感感染的机制。实时,定量,RT-PCR,检测结果说明，经克拉霉素预处理及持续治疗的人呼吸道上皮细胞内的流感病毒,RNA,复制水平显著低于对照,组,。,RNA,相对量（,%,）,*,P,0.05,；*,P,0.01,对病原体的作用,23,克拉霉素显著提高粘膜中,抗血凝素,sIgA,的,比例,24,T Sawabuchi et al. Respirology .2009, 14:11731179.,抗血凝素,sIgA,的比例,抗血凝素,sIgA,的比例,抗血凝素,sIgA,的比例,抗血凝素,sIgA,的比例,前 后 后,/,前,前 后 后,/,前,前 后 后,/,前,前 后 后,/,前,对照,升高,降低,一项研究考察了克拉霉素对流感患者黏膜中分泌型免疫球蛋白（,sIgA,）的影响。对四个组（对照、,CAM,、,OSV,、,CAM+OSV,）治疗前、后,5,天，分别收集鼻咽分泌物样品。使用,CAM,或,CAM+OSV,治疗后，抗,血凝素,sIgA,的,比例显著升高。,对病原体的作用,目录,大环内酯类有效缓解呼吸道症状,大环内酯类引领呼吸道疾病治疗,01,02,03,大环内酯类抗菌外作用的机制,克拉,霉素,治疗弥漫泛细支气管炎，,疗效,持久,26,结果显示，服用克拉,霉素,3,个月后，可有效改善肺功能指标，,1,秒用力呼气,容积（,FEV1,），肺活量（,VC,）和氧分压（,PaO,2,）,。,长期服用克拉,霉素,缓解,弥漫性泛细支气管炎,(DPB),症状持久有效，且安全性好。,Kadota,，,et al.,Respiratory,Medicine,2019; 97: 844-850,日本的一项前瞻性研究考察了长期使用克拉,霉,素,治疗,弥漫性泛细支气管炎的,有效性和安全性。研究共纳入,10,名患者，口服克拉霉素治疗,4,年，每天,250mg,。,治疗,DPB,大环内酯类降低非囊性纤维化支气管扩张急性加重风险,27,治疗支气管扩张,Fan LC,，,et al.,BMC Infectious Diseases,2019; 15,：,160,总计,研究,占比,一项,meta,分析考察了长期服用大环内酯类对,非囊性纤维化,支气管扩张的临床疗效和安全性。,结果显示，长期服用大环内酯类可以显著降低急性加重的发生风险（,RR=0.55,，,P0.001,），并且安全性良好。,克拉霉素治疗,小儿,RSV,毛细支气管炎,显著缩短住院时间和支气管扩张剂使用时间,F. Tahan et al.,Eur Respir J 2019; 29: 9197.,临床,疗效分析显示，使用克拉霉素,显著,缩短住院,时间、吸氧时间、输液时间、支气管扩张,剂使用,时间，以及再次入院的患者数。,*,*,*,*,*,治疗毛细支气管炎,28,*p,0.05,克拉,霉素,显著,增加,哮喘,无症状时间,29,Koutsoubari I, et al. Pediatric,Allergy and,Immunology, 2019; 23: 385390,一项标签开放、随机、前瞻性研究，纳入,40,例患者，随机分成两组。,常规治疗组：氧气,2,受体激动剂,抗胆碱能类,全身激素；,克拉,霉素,组：,克拉,霉素,15mg/kg,口服联合常规治疗，疗程为,3,周。,联合,克拉,霉素治疗,哮喘急性发作可增加哮喘无症状期,（,782,天,vs 696,天,P,0.0001,）,对照组,克拉,霉素,无症状期（天）,结果显示，克拉,霉素,联合常规治疗可以显著增加哮喘无症状时间。,治疗哮喘,克拉,霉素,显著,缩短哮喘,急性发作,持续时间,30,Koutsoubari I, et al. Pediatric,Allergy and,Immunology, 2019; 23: 385390,一项标签开放、随机、前瞻性研究，纳入,40,例患者，随机分成两组。,常规治疗组：氧气,2,受体激动剂,抗胆碱能类,全身激素；,克拉,霉素,组：,克拉,霉素,15mg/kg,口服联合常规治疗，疗程为,3,周。,联合,克拉,霉素治,疗哮喘急性发作可缩短哮喘发作时间,（,5.0,1,天,vs7.51,天,P,0.0001,）,急性发作持续时间（天）,对照组,克拉,霉素,结果显示，克拉,霉素,联合常规治疗可以显著缩短哮喘发作时间。,治疗哮喘,COPD,患者外周血细胞,Y Kobayashi , British Journal of Pharmacology (2019) 169 10241034,克拉霉素增加,COPD,患者外周血细胞对地塞米松的敏感性,Dex-IC50,：,激素,敏感性指标，观察,TNF,刺激后,CXCL8,的产生,治疗,COPD,31,Dex-IC50,是激素敏感性指标，,Dex-IC50,越高代表敏感性越低。研究,显示，克拉霉素可以,降低,Dex-IC50,值，提高,COPD,患者对地塞米松的,敏感性；而阿奇霉素无效。,Dex-IC50,：,COPD,患者：,15.0, 4.6 nM,；,健康人群：,3.7, 0.38 nM,。,大环内酯类药物预防,AECOPD,的研究摘要,可能机制：,低剂量时抗炎和免疫调节作用更为重要，低剂量时无直接抗菌作用，但是可通过间接通路发挥作用，包括改变生物被膜、通过巨噬细胞增强吞噬和细菌清除,。,Berim. 2019 Ther,Adv Respir Dis 2019 5: 207,治疗,COPD,32,研究,N,研究设计,药物,疗程,结果,不良反应,Suzuki et al. (2019),109,随机开放标签试验,红霉素,200-400 mg,每天,12,个月,一般感冒和疾病加重的次数减少；疾病加重的严重程度减轻,未报道,Banerjee et al. (2019),67,随机双盲安慰剂对照试验,克拉霉素,500 mg,每天,3,个月，随访,12,个月,疾病加重次数与生活质量无变化,胃肠道副作用,Seemungal et al. (2019),109,随机双盲安慰剂对照试验,红霉素,200 mg,每天两次,12,个月,疾病加重发生率降低；至疾病加重的时间延长,未报道,长期使用,大环内酯减少,COPD,急性,加重次数,33,Seemungal T, et al.,American,Journal of Respiratory and Critical Care Medicine, 2019; 178: 1139-1147.,治疗,COPD,大环内酯类,对照组,频率,安慰剂,大环内酯,每位患者发生急性加重的次数,每位患者发生急性加重的次数,0,0,一项随机、双盲、安慰剂对照研究考察了服用大环内酯类对,COPD,患者的治疗作用。,结果显示，服用大环内酯类可以减少,COPD,患者发生急性加重的频率。,大环内酯显著延长发生第一次,COPD,急性加重的时间,34,治疗,COPD,Seemungal T, et al.,American,Journal of Respiratory and Critical Care Medicine, 2019; 178: 1139-1147.,大环内酯类,对照组,至第一次急性加重的时间（天）,未发生急性加重的患者比例（,%,）,(,P,= 0.02),使用大环内酯的患者，发生,第一次,COPD,急性加重的,时间明显延迟。,联合克拉霉素治疗,COPD,伴感染可显著改善临床症状,35,曹奇峰等,.,中华,医院感染学,杂志, 2019; 22(2): 378-379.,一,项随机对照临床研究，收治,2019,年,1,月,-2019,年,1,月,78,例,COPD,合并下呼吸道感染患者,分为两组,观察组,39,例采用头孢哌酮,/,舒巴坦联合克拉霉素治疗,对照组,39,例仅采用头孢哌酮,/,舒巴坦治疗,疗程为,7,天，,比较观察两组的临床疗效及临床症状,变化,。,治疗,COPD,结果显示，,联合克拉霉素治疗,COPD,伴感染可显著改善临床,症状，减少住院时间。,总结,大环内酯类有效缓解多种呼吸道疾病症状,大环内酯类抗生素是呼吸道疾病,治疗首选,呼吸道疾病,严重威胁,人类健康,大环内酯的抗菌外作用给呼吸道疾病治疗带来新思路,谢谢！,37,