医学课件韦格纳肉芽肿

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,*,概 述,韦格纳肉芽肿(Wegeners granulomatosis，WG)是一种坏死性肉芽肿性血管炎，目前病因未明，属自身免疫病；,病变累及小动脉、静脉及毛细血管，偶尔累及大动脉；,病理以血管壁的坏死性肉芽肿性炎症为特征；,主要侵犯上、下呼吸道和肾脏（称三联征）；,通常以鼻黏膜和肺组织的局灶性肉芽肿性炎症为开始，继而进展为血管的弥漫性坏死性肉芽肿性炎症。,概 述,临床常表现为鼻和副鼻窦炎、肺病变和进行性肾功能衰竭；,还可累及关节、眼、耳和皮肤；,亦可侵及心脏及神经系统等；,无肾脏受累者被称为局限性WG。,历 史,1931年柏林大学的医学生HeinzKlinger首次报道两例因血管壁的炎症累及全身导致败血症而 死亡的患者。,1936年和1939年Friederich Wegener医生分别描述了3例以累及上下呼吸道的坏死性肉芽肿为突出症状症候群的患者。,1954年，人们对这一综合征有了初步的认识，此病也因Friederich Wegener医生而得名。,流行病学,男性略多于女性；,任何年龄可发病（5-91岁）；,40 50 岁高发，平均发病年龄41岁；,儿童罕见；,国外资料该病发病率为36/10万人，我国发病情况目前尚无统计资料。,病因与发病机制,病因至今未明；,目前认为，WG的病因包括遗传易感性和环境因素；,遗传易感性：有文献报道，WG可能和 HLA-B50，B55，HLA-DR1以及HLA-DQw7有关；,环境因素：有研究认为WG可能和病毒感染以及细菌感染有关，如EB病毒、巨细胞病毒(CMV) 及金黄色葡萄球菌；,发病机制包括ANCA的作用、T细胞的作用、内皮细胞及抗内皮细胞抗体(AECA)的作用，提示体液免疫和细胞免疫都参与WG的发病。,病理改变,典型的韦格纳肉芽肿病理改变包括：坏死、肉芽肿形成以及血管炎。,镜下可见：小动脉、小静脉血管炎、动脉壁或动脉周围或血管(动脉或微动脉)外区有中性粒细胞浸润，在炎性血管的周围伴有细胞浸润形成的肉芽肿。,最常侵犯的部位是副鼻窦、鼻咽腔、气管粘膜、肺间质和肾小球。,临床表现,多样性,三联征,临床表现,上呼吸道症状,下呼吸道症状,肾脏,其他部位,关节、眼、皮肤,心脏、神经系统,一般症状,发热；,疲劳；,抑郁；,纳差；,体重下降；,关节痛；,盗汗；,尿色改变,；,最常见,上呼吸道症状,常见(95%) ，常为首发症状，不易治疗、易复发,耳: 耳痛、中耳炎、,听力丧失,；,鼻: 持续地流鼻涕，且不断加重，导致鼻塞和疼痛；伴有鼻粘膜溃疡、结痂、鼻出血、涎中带血；重者鼻中隔穿孔，鼻骨破坏，出现,鞍鼻,；,喉: 声音嘶哑、呼吸喘鸣（,声门下狭窄,）,口: 口腔溃疡（痛或不痛）,鞍 鼻,鼻中隔穿孔，鼻骨破坏，,出现鞍鼻。,声门下狭窄,口腔出血、溃疡,下呼吸道症状,肺部病变病理特点：坏死性肉芽肿性肺部炎症，偶尔可以是肺泡毛细血管炎。前者导致高密度的,结节影,，后者则引起,弥漫性肺出血,；,肺部受累时WG的基本特征之一，50%的患者起病时即有肺部表现，80%以上在整个病程中出现肺部病变；,胸闷、气短、咳嗽、咯血及胸膜炎是最常见症状；,大量肺泡出血较少见，一旦出现，则可发生呼吸困难和呼吸衰竭；,肺部影像具有多形、多变、多发、空洞特点；,肺结节,4070%病人出现；,多发、双侧；,大小不定、直径多在2-4cm；,25%大于2cm的结节有空洞，厚壁或薄壁均可；,66岁，男性WG,示：中心低密度结节影,Ananthakrishnan L. WG in the chest: HRCT findings. AJR. 2009 Mar;192(3):676-82.,空 洞,49岁男性，活动性WG,37岁女性，WG消散时显示薄壁空洞和小间隔（箭头处）,Ananthakrishnan L. WG in the chest: HRCT findings. AJR. 2009 Mar;192(3):676-82.,3月后结节空洞化,小结节,43岁男性、活动WG,箭头（左）：胸膜下磨玻璃影,箭头（右） ：小叶中心性密度增高影,34岁女性、WG服用免疫抑制剂有流感样症状 ；,箭头（arrow） ：小叶中心性密度增高影伴支气管壁增厚,Ananthakrishnan L. WG in the chest: HRCT findings. AJR. 2009 Mar;192(3):676-82.,磨玻璃和实变,59岁女性 缺氧 WG,支气管周围和外周磨玻璃影,63岁女性 WG,支气管周围和外周实变影,Ananthakrishnan L. WG in the chest: HRCT findings. AJR. 2009 Mar;192(3):676-82.,弥漫性肺出血,63岁，女性，急诊室WG,，双肺弥漫GGO, 小叶间隔增厚、实变,Ananthakrishnan L. WG in the chest: HRCT findings. AJR. 2009 Mar;192(3):676-82.,晕征和反晕征,26岁，女性，活动WG,A,水平CT显示右上肺空洞结节,B,空洞穿过斜裂 (,箭头,) 晕征环绕代表出血,51岁，男性，活动WG,，右上肺磨玻璃密度增高结节周围环形实变影（反晕征），可能代表出血周围有机化。左上肺小灶性磨玻璃影,Ananthakrishnan L. WG in the chest: HRCT findings. AJR. 2009 Mar;192(3):676-82.,气道狭窄,Ananthakrishnan L. WG in the chest: HRCT findings. AJR. 2009 Mar;192(3):676-82.,肾脏损害,肾脏病变的病理特点：局灶性坏死和不伴免疫球蛋白及补体沉积的新月体形成，亦称为微量免疫复合物的肾小球肾炎，有时与显微镜下多血管炎的肾脏病变不易鉴别。,血尿；蛋白尿；,红细胞管型（尿相差镜检）；,肾小球肾炎，肾病综合征；,肾衰竭 ；,左上：节段性纤维素样坏死和核碎屑，早期寡免疫沉淀肾小球肾炎,上：细胞新月体,左：无免疫复合物沉积,(Jones silver stain; original magnification x400).,(x8,000),(Jones silver stain; original magnification x400).,眼部损害,眼受累的比例高达50%以上；,可累及眼部的任何结构，表现为眼球突出、视神经及眼肌损伤、结膜炎、角膜溃疡、表层巩膜炎、虹膜炎、视网膜血管炎、视力障碍等；,皮肤粘膜,多数患者有皮肤粘膜损伤；,表现为下肢可触及的紫癜、多形红斑、斑疹、瘀点（斑）、丘疹、皮下结节、坏死性溃疡形成以及浅表皮肤糜烂、雷诺现象等；,皮肤紫癜,最为常见。,神经系统,很少为首发症状，但仍有约1/3的患者在病程中出现神经系统病变。,以,外周神经病变,最常见，多发性单神经炎是主要的病变类型，临床表现为对称性的末梢神经病变。肌电图以及神经传导检查有助于外周神经病变的诊断。,关节病变,在WG中较为常见，约30%的患者有关节病变；,全部病程中可有约70%的患者关节受累。,多数表现为关节疼痛以及肌痛；,1/3的患者可出现对称性、非对称性以及游走性关节炎（可为单关节、寡关节或多关节的肿胀和疼痛）。,其他系统,心脏：心包炎、心肌炎；,消化道：腹痛、腹泻、出血；,脾脏：坏死、血管炎、肉芽肿形成；,泌尿生殖系统：膀胱炎、睾丸炎、附睾炎；,常规检查,血常规：中性粒细胞计数、血小板计数增多，正细胞正色素贫血。,ESR和CRP增高；,RF阳性、血清免疫球蛋白增高；,尿常规：镜下血尿 (RBC5/高倍视野)或出现红细胞管型，后者对肾小球肾炎有诊断意义。,特异性抗体检测：,抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）,c-ANCA：为胞浆型抗体，靶抗原为蛋白酶3（,PR3,），对活动性韦格纳肉芽肿的诊断有较高敏感性及特异性，其滴度与疾病的活动性相关，是WG的,特异性的抗体,；,p-ANCA：为核周型抗体，其主要靶抗原为髓过氧化物酶(MPO)；,c-ANCA (PR3-ANCA)对WG具有很高的特异性。,诊断标准,鼻或口腔炎症,痛性或无痛性口腔溃疡，脓性或血性鼻腔分泌物,胸片异常,胸片示结节、固定浸润病灶或空洞,尿沉渣异常,镜下血尿（RBC5/高倍视野）或出现红细胞管型,病理性肉芽肿性炎性改变,动脉壁或动脉周围，或血管（动脉或微动脉）外区有中性粒细胞浸润形成肉芽肿性炎性改变,1990年美国风湿病学院(ACR) WG分类标准,符合,2条或2条以上,时可诊断为WG；,诊断的敏感性和特异性分别为88.2%和92.0% 。,诊断要点,早期识别至关重要；,无症状者可通过血液ANCA检测及鼻窦、胸部CT辅助诊断；,病理活检为确诊金标准；,因在临床上常被误诊，为了能早期诊断，对有以下情况者应反复进行活组织检查:,不明原因的发热伴呼吸道症状；,慢性鼻炎及副鼻窦炎，经查有粘膜糜烂或肉芽组织增生；,眼、口腔黏膜有溃疡、坏死或肉芽肿；,肺内有可变性结节状阴影或空洞；,皮肤有紫癜、结节、坏死和溃疡等。,鉴别诊断,显微镜下多血管炎 (MPA),是一种主要累及小血管的系统性坏死性血管炎，可侵犯肾脏、皮肤和肺的小动脉、微动脉、毛细血管和小静脉。常表现为坏死性肾小球肾炎和肺毛细血管炎。累及肾脏是出现蛋白尿、镜下血尿和红细胞管型。,相似点：肺、肾损害基本一致，也可有全身损害,不同点：上呼吸道损伤少、肺部空洞少、,P-ANCA,或,MPO-ANCA阳性,常见,变应性,肉芽肿性血管炎（Churg-Strauss综合征，CSS）,有重度哮喘；肺和肺外脏器有中小动脉、静脉压及坏死性肉芽肿；周围血嗜酸粒细胞增高；,相似点：ANCA阳性；,不同点：有哮喘，无上呼吸道坏死，E%增高；,鉴别诊断,鉴别诊断,淋巴瘤样肉芽肿病,：,是,多形细胞浸润,性血管炎和血管中心性坏死性肉芽肿病，浸润细胞为小淋巴细胞、浆细胞、组织细胞及非典型淋巴细胞；,相似点：肺多发空洞性结节，也可有全身损害；,不同点：主要累及肺、皮肤、神经系统及,肾间质,，但不侵犯上呼吸道。血管周围多形细胞浸润；,肺出血-肾炎综合征,(Goodpasture syndrome),：,是以肺出血和急进性肾小球肾炎为特征的综合征，抗肾小球基底膜抗体阳性。由此引致的米慢性肺泡出血及肾小球肾炎综合征，以发热、咳嗽、咯血及肾炎为突出特征，但一般无其他血管炎征象；,相似点：累计肺、肾；,不同点：其他器官少受累，基底膜抗体阳性；,鉴别诊断,鉴别诊断,复发性多软骨炎,：,是以软骨受累为主要表现，临床表现为也可有鼻塌陷、听力障碍、气管狭窄。,相似点：累及上呼吸道；,不同点：耳廓受累多件，无鼻窦受累，ANCA阴性活动期抗II型胶原抗体阳性；,治疗方案及原则,治疗分为3期：诱导缓解、维持缓解、控制复发；,循证医学显示,糖皮质激素,加,环磷酰胺（CTX）,联合治疗有显著疗效，特别是肾脏受累以及具有严重呼吸系统疾病的患者，应作为首选治疗方案。,糖皮质激素,活动期用甲泼尼龙1.01.5mg/kg/d，46周并且缓解后逐渐减量并以小剂量维持；,对严重病例如中枢神经系统血管炎、呼吸道病变伴低氧血症如肺泡出血、进行性肾衰竭，可采用冲击疗法，甲泼尼龙1.0g/d，连用3天，第4天改口服泼尼松1.01.5mg/kg/d，然后根据病情逐渐减量；,免疫抑制剂环磷酰胺,应根据病情选择不同方法；,通常给予口服CTX1.3mg/kg/d，也可用环磷酰胺200mg qod；,对病情平稳的患者可用1mg/kg/d维持；,对严重病例给予环磷酰胺按0.51.0g/m2体表面积静脉冲击治疗，每34周1次，同时还可给予环磷酰胺100mg po qd。,环磷酰胺是治疗本病的基本药物，可使用1年或数年，撤药后患者能长期缓解；,能显著改善患者生存期，但不能完全控制肾脏等器官损害的进展；,不良反应包括骨髓抑制、继发感染等。,警 示！,在使用免疫抑制剂和激素治疗时，应注意预防卡氏肺囊虫感染所致的肺炎；,约6%的WG患者在免疫抑制剂治疗过程中出现卡氏肺囊虫肺炎，并成为WG的死亡原因。,其他免疫抑制剂,硫唑嘌呤；,甲氨蝶呤；,环孢素；,霉酚酸酯；,丙种球蛋白：提供抗独特型抗体作用于T、B细胞。大剂量还具有广谱抗病毒、细菌及中合循环性抗体作用，一般其他药合用，300400mg/kg/d，连用57天。,其他治疗,复方新诺明片：对于病变局限于上呼吸道以及已用泼尼松和环磷酰胺控制病情者，可选用本药进行抗感染治疗（26片/d），有较好疗效，能预防复发，延长生存时间；,生物制剂：利妥昔单抗；,血浆置换；,透析；,外科治疗；,预 后,未经治疗的WG病死率可高达90%以上，经激素和免疫抑制剂治疗后，WG的预后明显改善；,未经治疗的WG平均生存期为5个月，82%的患者1年内死亡，90%以上的患者2年内死亡；,大部分患者通过用药，尤其是皮质激素加环磷酰胺联合治疗和严密随诊，能诱导和维持长期的缓解；,影响预后的主要因素是高龄、难以控制的感染和不可逆的肾脏损害。,