新药发明简史oweroinresenai

,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,*,单击此处编辑母版标题样式,新药发明简史,彭雷,09-07-10,大致阶段,三个阶段：,一、偶然性发现阶段（天然药物）,二、现代技术逐渐运用阶段（天然、化学药物）,三、完善的新药发现体系阶段（天然、化学、生物药物）,疫苗,近代医学最成功的是疫苗的出现，使人们摆脱了以往无法治疗的传染病。,疫苗是将病原微生物（如细菌、立克次氏体、病毒等）及其代谢产物，经过人工减毒、灭活或利用基因工程等方法制成的用于预防传染病的自动免疫制剂。,疫苗随着微生物学的培养技术发展而发展。,天花疫苗种痘,中国很早就有种痘的记载。一般认为从明朝开始，用棉花醮取痘疮浆液塞入接种儿童鼻孔中，或将痘痂研细，用银管吹入儿鼻内，因为没有科学的操作程序，有些接种病例死亡，所以没有大规模推行。,英国乡村一些挤奶工的手上常常有牛痘，而有牛痘者全都没有患上天花。世纪的英国乡村医生爱德华琴纳从中受到启发，年，他为一名岁男孩接种了牛痘，后来又为这个男孩接种天花病毒，但这个男孩没有患上天花。,虽然部分医生和民众接受了这一免疫方法，但社会普遍对此抱反对态度。于是琴纳自费发表了自己的结果。随着时间推移，这种方法逐渐在社会推广。,狂犬病疫苗,19世纪后期，疫苗也得到了应用，包括卡介苗疫苗和白喉疫苗。其中著名的是巴思德发明了狂犬病疫苗。,1885年7月，9岁男孩约瑟夫迈安特被疯狗咬伤，由于当时狂犬病死亡率100%，有人就建议去找巴斯德。孩子的家长同意路易巴斯德在孩子身上使用新研制的疫苗。在接下来的10天中，巴斯德为约瑟夫注射了13支疫苗。其中一支疫苗是毒性足以使一只兔子马上毙命，但约瑟夫挺过来了，他成了世界上第一个感染狂犬病毒但存活下来的人，疫苗试验成功了。,一年前，一个狂犬病男孩被送进研究所时，他已经开始间歇性抽搐，并最终在窒息而死。在男孩死后24小时，巴斯德从尸体口中取出唾沫，加水稀释，并分别注射到5只兔子体内。不久，这些兔子都感染狂犬病毒死去，巴斯德又取出死兔的唾沫，加水稀释并注射到其他兔子体内，这些兔子也无一例外地死去。于是巴斯德认为这是一种细菌或病毒引起的疾病。他和助手打开疯兔的脑壳，提取病菌，并进行培养，将培养程度不同的病菌注射到兔子身上，连续注射100多次。经过反复实验，一只接受了最弱病毒的狗在28天后恢复正常。隔了一段时间后，它又接受了毒性最强的病菌注射，而且成功地存活下来。,巴思德从病死兔身上抽出脊髓、放入完全消毒的瓶中干燥、14天后取出并研碎加水制成的疫苗可以用在人体上。这个时候，约瑟夫的出现，不仅是约瑟夫生的希望的开始，更是巴斯德实验成功的开始。,后来二次世界大战，德国占领了巴黎，约瑟夫就搬到巴思德的墓地旁边看守。,近代，化学药物逐渐增多,19世纪初，化学家已经能够从植物中提取和浓缩有效成分，用于治疗目的。如吗啡和奎宁，20世纪初则可以用类似的方法，从动物体内提取有效成分，如肾上腺素，应该说，这是第一个用于治疗目的的激素。,在19世纪末，有的染料工业和化学工业合并成为制药工业，并有科学家开始研究药物的构效理论，新生的制药企业研究方向是鉴别和制备合成药物，研究其在治疗方面的作用。,制药企业在德国开始和学术界合作，如同现在在欧美一样。当时的研究用染料、免疫抗体、及其他生理活性物质，以了解它们对于致病菌的作用，1906年Paul Ehrlich发现有的合成化合物可以选择性的杀死寄生虫、病菌和其他致病菌，从而导致了大规模的工业研究，延续至今。,19世纪，人们开始从焦炭中提取染料，并且通过染色，杀死细菌，这已经可以从显微镜的观察得到证实。化学家很快地对于这些染料进行了结构改进，包括其副产物，使新的化合物更有效果。合成化学在这时候得到了快速的发展。很多产品至今仍然得到广泛的应用，如泰诺、百服宁、白加黑等药品中使用的对乙酰氨基酚（扑热息痛），它是N-乙酰苯胺和非那西丁的活性代谢产物。,随着新技术的应用，制药业进入黄金时代。在这段时间发明了大量的药物，包括合成维生素，磺胺类药物，抗生素，激素（甲状腺素，催产素可的松类药物等），抗精神病药物，抗组胺药物，新的疫苗等。其中，有很多是全新的药物种类。,构效理论开始研究时就使用了动物和人做疫苗、抗毒素、抗体试验，试验中利用了当时在染料方面的化学知识和分子结构方面的知识。构效理论使Ehrlich合成了梅毒治疗药物Salvarsan（洒尔弗散），它被认为是第一个通过系统方法合成的药物。,硝酸甘油,1847年，意大利化学家苏布雷罗发明硝酸甘油，用于治疗心绞痛。后来发现它容易爆炸。而诺贝尔则用它来发明了炸药。,1847年发现它的味道或关闭处理硝酸甘油可能导致突发性剧烈头痛，这表明了某种形式的舒张血管作用。医生托马斯顿发现，亚硝酸异戊酯可用于治疗胸痛.,医生威廉默雷尔尝试使用硝酸甘油，以缓解心绞痛，降低血压，并证明了头痛发生是因为过量所致，于1878年他开始小规模治疗心绞痛，并很快的广泛使用后，他于1879年在柳叶刀杂志发表了他的临床研究结果。,阿司匹林,早在公元前5世纪，古希腊医生希波克拉底已记载从柳树皮提取的苦味粉末可用来镇痛、退烧。此后柳树提取物一直被收入西方药典。到了19世纪，随着有机化学的建立，科学家们试图从植物药物中纯化出有效成分。1827年，柳树皮中的活性成分水杨苷被分离、纯化了出来。,1853年夏尔.弗雷德里克.热拉尔（Gerhardt）就用水杨酸与醋酐合成了乙酰水杨酸，但没能引起人 们的重视；1898年德国化学家菲.霍夫曼（Felit Hoffmann）又进行了合成，德国拜尔的科学家艾兴格林将几种水杨酸衍生物送到拜尔公司药理组进行初步试验，认为其中乙酰水杨酸的效果最佳。但是药理组负责人海因里希德里瑟认为乙酰水杨酸对心脏有害，拒绝进行临床试验。于是艾兴格林在自己身上进行试验，觉得乙酰水杨酸无害，就偷偷地交给同事召集医生秘密地进行临床试验。试验的结果非常好。但德里瑟仍认为该产品没有价值。,在拜尔公司研究负责人卡尔兑斯伯格的干预下，才开始全面评估乙酰水杨酸。之后，德里瑟改变了看法，在1899年发表一篇介绍这个新药的发现经过的文章，并取名为阿司匹林（Aspirin），文章中既没有提艾兴格林，也没有提霍夫曼。,德里瑟后来成了三人中惟一一个从阿司匹林销售中获利的。艾兴格林、霍夫曼和公司签的协议是他们将从他们发明的专利产品中获得专利费，但是乙酰水杨酸没有专利，因此他们得不到专利费。而德里瑟和公司的协议是任何由他引进的产品他都能从销售中分成。,1934年，费利克斯霍夫曼宣称是他本人发明了阿司匹林。当时的德国正处在纳粹统治的黑暗时期，对犹太人的迫害已经愈演愈烈。于是便将错就错把发明家的桂冠戴到了费利克斯霍夫曼的头上，为他们的“大日耳曼民族优越论”贴金。,二战结束后，大约在1949年前后，阿图尔艾兴格林又提出这个问题，但不久他就去世了。后来，英国医药史学家瓦尔特斯尼德几经周折获得,德国拜尔公司,的特许，查阅了拜尔公司实验室的全部档案，终于以确凿的事实恢复了这项发明历史的真面目。,拜尔公司是建于1863年的一家化工小公司，原来主要是生产染料。在19世纪80年代后期，染料业开始衰落，拜尔公司转而研究化学制药。它将乙酰水杨酸命名为阿司匹林，于1899年上市，一举成名。拜尔公司因此成功转型，演变到现在，竟成了德国第一大、世界第三大制药公司。,胰岛素,1889年，,德,德国医,学,学家胡,思,思梅,林,林和俄,国,国医学,家,家奥斯,加,加明,科,科夫斯,基,基，为,了,了研究,人,人体胰,腺,腺的消,化,化功能,，,，将一,只,只狗的,胰,胰腺切,除,除掉。,其,其间，,实,实验管,理,理员发,现,现，实,验,验场上,一,一滩狗,尿,尿布满,了,了苍蝇,，,，而旁,边,边的一,滩,滩狗尿,却,却一只,苍,苍蝇也,没,没有。,敏,敏锐的,科,科学思,维,维使他,们,们意识,到,到这两,滩,滩尿的,成,成分一,定,定不同,。,。经过,成,成分分,析,析，得,知,知是那,条,条被切,去,去胰腺,的,的狗患,了,了糖尿,病,病。这,说,说明糖,尿,尿病与,胰,胰腺之,间,间有某,种,种关系,。,。,1901年，,有,有学者,得,得到了,胰,胰岛与,糖,糖尿病,之,之间的,确,确切关,系,系。但,要,要从胰,岛,岛中分,离,离出分,泌,泌物并,不,不容易,，,，因为,胰,胰腺分,泌,泌的胰,液,液中的,许,许多酶,会,会破坏,胰,胰岛素,。,。,1920年10月30日，,加,加拿大,一,一个小,镇,镇上的,医,医生班,亭,亭，参,加,加完世,界,界大战,后,后，看,到,到梅林,和,和明科,夫,夫斯基,的,的论文,后,后，想,要,要把胰,岛,岛的分,泌,泌物提,取,取出来,。,。他想,到,到母校,多,伦,伦多大,学,学，那,里,里的实,验,验室设,备,备先进,、,、试剂,齐,齐全。,于,于是，,便,便先后,两,两次找,他,他的老,师,师麦克,里,里奥德,教,教授，,请,请求使,用,用那里,的,的实验,室,室。,麦克里,奥,奥德教,授,授碍于,情,情面，,答,答应将,实,实验室,借,借他一,个,个暑期,。,。并为,他,他提供,了,了10,条,条狗和,两,两个学,生,生助手,，,，因为,班,班亭只,需,需要一,个,个助手,，,，所以,贝,贝斯特,通,通过掷,硬,硬币留,下,下来。,班亭分,析,析了同,行,行失败,的,的原因,后,后，设,计,计了实,验,验方案,。,。为了,停,停止胰,腺,腺外分,泌,泌部分,泌,泌酶类,的,的工作,，,，他把,胰,胰腺里,的,的胰管,结,结扎掉,，,，然后,再,再提取,胰,胰岛的,分,分泌物,。,。时间,一,一天天,过,过去了,，,，可实,验,验并没,有,有取得,进,进展。,班,班亭重,新,新审查,了,了实验,设,设计方,案,案和操,作,作方法,，,，发现,了,了失败,的,的原因,：,：胰腺,里,里的胰,管,管结扎,不,不紧，,造,造成胰,腺,腺外分,泌,泌部仍,在,在分泌,酶,酶，从,而,而影响,了,了提取,工,工作。,7月27日，,班,班亭重,新,新又做,了,了一次,实,实验。,他,他们结,扎,扎了几,支,支狗的,胰,胰管，,待,待七周,后,后，这,些,些狗的,胰,胰腺都,萎,萎缩了,，,，并且,失,失去了,消,消化器,官,官的功,能,能，然,而,而胰岛,在,在外观,上,上仍是,完,完好的,。,。他们,从,从这些,胰,胰腺中,分,分离出,一,一种液,体,体，给,因,因切除,胰,胰腺而,患,患糖尿,病,病的狗,。,。此提,取,取物很,快,快制止,了,了糖尿,病,病的症,状,状。,麦克里,奥,奥德教,授,授度假,回,回来后,，,，根本,不,不相信,实,实验成,果,果。他,认,认为世,界,界难题,的,的解开,绝,绝不会,是,是那么,容,容易的,。,。当班,亭,亭重新,为,为麦克,里,里奥德,教,教授做,了,了一次,演,演示性,质,质的实,验,验后，,教,教授信,服,服了，,表,表示要,帮,帮助班,亭,亭将实,验,验进一,步,步开展,下,下去，,并,并为这,个,个物质,起,起名insulin,（,（胰岛,素,素）。,实,实验于1922年完,成,成。,这样，,班,班亭成,功,功地提,取,取胰岛,分,分泌物,的,的实验,得,得到医,学,学界承,认,认。班,亭,亭把这,种,种分泌,物,物称为,“,“胰岛,素,素”。,1923年班,廷,廷和麦,克,克劳德,获,获得医,学,学和生,理,理学诺,贝,贝尔奖,。,。这是,加,加拿大,人,人首次,获,获得诺,贝,贝尔奖,。,。当时,，,，班廷,准,准备放,弃,弃诺贝,尔,尔奖，,因,因为奖,金,金给了,麦,麦克劳,德,德一份,，,，而没,给,给贝斯,特,特，他,认,认为贝,斯,斯特应,该,该承受,他,他劳动,应,应得的,一,一份。,经,经过劝,说,说，班,廷,廷接受,了,了奖金,，,，当他,接,接受了,奖,奖金以,后,后，分,给,给贝斯,特,特一半,。,。,磺胺类,药,药物,由于显,微,微镜技,术,术提高,，,，人们,认,认识到,