降糖药物价值的综合评价

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,降糖药价值的综合评价,临床研究将,HbA,1c,作为评价血糖控制的重要标准,以上研究目的均为研究常规降糖与强化降糖对并发症的影响，并均以,HbA,1c,作为评价指标,研究名称,入组时的,HbA,1c,(%),强化组的,HbA,1c,(%),标准组的,HbA,1c,(%),UKPDS,7.1,7.9,7.0,DCCT,9.0,7.1,9.0,ACCORD,8.3,6.4,7.5,ADVANCE,7.5,6.8,7.3,VADT,9.4,6.9,8.4,Lancet,2009;373:176572.,N Engl J Med 2007;356:1842-52.,“疗效”是,T2DM,研究中最主要的研究目标,以“,Efficacy,，,type 2 diabetes,”和“,safety,，,type 2 diabetes,”为关键词检索,PubMed,上题目包含这些关键词的临床研究文章,+type 2 diabetes,5,项强化降糖研究荟萃分析：强化降糖对心血管事件和全因死亡影响不同,终点,比值比,(95%CI),非致死性心梗,0.83(0.750.93),冠心病事件,0.85(0.770.93),卒中,0.93(0.811.06),全因死亡,1.02(0.871.19),倾向强化治疗,倾向标准治疗,Lancet,2009;373:176572,纳入了,UKPDS,、,PROactive,、,ADVANCE,、,VADT,和,ACCORD,研究中强化治疗,17267,例和标准治疗,15773,例患者。,0.4,0.6,0.8,1.0,1.2,1.4,1.6,1.8,2.0,强化降糖,全面获益,全面获益取决于多种因素,3.5,5,30,3.5,0,干预,时间（年）,ADVANCE,ACCORD,UKPDS,0,8,10,UKPDS,ADVANCE,ACCORD,病程（年）,严格血糖控制使心血管受益,中性结果,死亡率增加,7.0,6.5,6.4,HbA1c(%),长病程的,2,型糖尿病患者，希望通过短期强化治疗即可全面获益是不现实的,还需要关注,HbA,1c,以外的因素,强化降糖的心血管获益与干预时机相关,1,4,1,2,1,0,0,8,0,6,0,4,0,3,6,9,12,15,18,21,24,糖尿病,持续时间,(,年,),P=0.0001,CVD,危险比,早,晚,Circulation.2009;119:351-357,强化降糖的心血管获益与心血管病史相关,N Engl J Med 2008;358:2545-59.,ACCORD,研究：心血管复合终点,亚组,总体,之前的心血管事件,否,是,患者数 事件数,10251 723,6643 330,3608 393,危害比,P,值,0.04,倾向强化组,倾向标准组,0.6 1 1.4,强化降糖的生存获益与基线,HbA,1C,相关,ADA 2009,年会,ACCORD,研究最新亚组分析：全因死亡,亚组,HbA1C,7.5,7.5-8.4,8.5+,死亡率,%(n),标准组 强化组,4.40%(1022)4.83(1036),4.09%(2200)4.18(2226),3.60%(1887)6.14(1857),危害比,P,值,0.0444,倾向强化组,倾向标准组,0 1 2 3 4,HbA,1c,不能反映血糖异常的全部,Monnier L,et all.Diabetes Care 31:S150,2008,血糖波动,：急性血糖变化激活氧化应激，直接导致内皮功能障碍,餐后血糖,：心血管事件独立危险因素,HbA1c,空腹血糖,：作为胰岛素抵抗的直观标准,并发症风险,餐后,2,小时血糖,Lancet 1999;354:617621,.,餐后血糖同样是心血管事件独立危险因素,DECODE,研究,血糖升高仅是,2,型糖尿病和,CVD,的共同危险因素之一,J Clin Endocrinol Metab 2008 Oct;93(10):3671-89.,高血压,趋血栓状态,血糖,升高,LDLc,升高,促炎,状态,腰围,增大,低,HDLc,甘油三酯升高,2,型糖尿病,心血管疾病,Kong APS et al.Diabetes Care 2007;30:953-959,全面控制危险因素才可有效降低糖尿病患者心血管疾病风险,0.20,0.18,0.16,0.14,0.12,0.10,0.08,0.06,0.04,0.02,0.00,CHD,的累积发生率,(%),未达到目标,达到,1,个目标,达到,2-3,个目标,0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,观察时间,(,年,),中国,2,型糖尿病患者,(n=6385),目标：,HbA1C 7%,血压,130/80 mmHg,LDL,胆固醇,2.6 mmol/l,STENO-2,随访,13,年结果,:,多重危险干预显著降低,CVD,风险,多重危险因素干预：降压、降糖、降低胆固醇和甘油三酯水平,主要复合终点：复合,CV,死亡、非致死性心梗、,CABG,、,PCI,、非致死性卒中、因,PAD,截肢或手术,N Engl J Med 2008;358:580-91.,随访时间（年）,常规治疗,强化治疗,P0.001,任何心血管事件的,累计发生率（,%,）,STENO-2,随访,13,年结果,:,多重危险干预显著降低全因死亡风险,N Engl J Med 2008;358:580-91.,随访时间（年）,常规治疗,强化治疗,P=0.02,累计死亡率（,%,）,强化降糖,全面获益,全面获益取决于多种因素,HbA,1c,评价糖尿病控制的唯一标准,中医讲求,“,辨证施治,”,。临床上，我们一直在做的就是依据并且选择药物，合理的方案才能保证患者的安全，并获得长期收益。,优化,T2DM,管理策略的,REACH,原则,R,isk factors management,危险因素管理,A,ll-sides glucose control,全面血糖控制,H,ypoglycemia prevention,低血糖预防,C,ombination rationality,合理配伍,E,arly intervention,早期血糖干预,Am J Cardiol.2007 Feb 19;99(4A):51B-67B.,不同降糖药物的临床获益不同,“尽管处方口服降糖药物的主要目的是达到更好的血糖控制，但评估其对心血管的影响及不同口服降糖药物的效应间显著差异也非常重要”,不同降糖药物对心血管的不同影响,降糖药,降糖药,终点事件,阿卡波糖,STOP-NIDDM,降低,IGT,人群的心血管风险,MeRIA,7,降低糖尿病患者的心血管风险,二甲双胍,UKPDS,降低肥胖的糖尿病患者的心血管风险,DPP,无收益,噻唑烷二酮类,吡格列酮,PROactive,次要终点事件降低,罗格列酮,DREAM,无收益,罗格列酮,ADOPT,无收益,罗格列酮,荟萃分析,增加心血管风险,胰岛素,DIGAMI1,改善心梗患者预后,DIGAMI2,无收益,甲苯磺丁脲,UGDP,增加心血管风险,42,项随访时间至少,24,周的随机对照临床研究（,n=27790,）,Nissen SE.N Engl J Med.2007 Jun 14;356(24):2457-71.,荟萃分析：罗格列酮可增加心血管事件风险,研究,罗格列酮组,对照组,危害比,(95%CI),P,值,事件数,/,患者数,(%),心肌梗死,小样本试验合并,44/10,285(0.43),22/6106(0.36),1.45(0.88-.39),0.15,DREAM,15/2,635(0.57),9/2634(0.34),1.65(0.74-.68),0.22,ADOPT,27/1,456(1.85),41/2895(1.42),1.33(0.80-.21),0.27,总体,1.43(1.03-.98),0.03,心血管死亡,小样本试验合并,25/6,845(0.36),7/3980(0.18),2.40(1.17-.91),0.02,DREAM,12/2,635(0.46),10/2634(0.38),1.20(0.52-.78),0.67,ADOPT,2/1,456(0.14),5/2895(0.17),0.80(0.17-.86),0.78,总体,1.64(0.98-.74),0.06,UGDP,研究结果首次提示：磺脲类可显著提高心血管死亡风险,Meinert et al.Diabetes.1970;19(suppl 2):789-830,累计心血管死亡率（,%,）,20,15,10,5,0,0 1 2 3 4 5 6 7 8,随访时间（年）,甲苯磺丁脲,安慰剂,中位心血管死亡率：,12.7%vs.4.9%,P=0.005,磺脲类单药或联合二甲双胍均可提高全因死亡风险,Evans JMM et al.Diabetologia 2006,49:930-6.,磺脲类联合二甲双胍提高心血管住院及死亡风险,1,1,1.7,1.3,2.29,1.86,2.43,2.24,0.0,0.5,1.0,1.5,2.0,2.5,3.0,心血管死亡,心血管住院,经多变量调整后的风险比,二甲双胍,磺脲类,Met+Su,Su+Met,Evans JMM et al.Diabetologia 2006,49:930-6.,荟萃分析：磺脲类与二甲双胍联用可能增加,CVD,入院和死亡复合终点的危险,相对危险比,事件数,/,总数,（,95%CI,）,联合治疗,对照组,1.04(0.62,1.75),未标注,未标注,1.86(1.33,2.61),未标注,未标注,0.96(0.82,1.12),264/1081,541/2138,1.38(1.13,1.69,）,未标注,未标注,2.24,（,1.26,3.99,）,133/1252,229/2286,1.86,（,1.03,3.35,）,92/985,229/2286,1.52 (0.84,2.76),12/113,229/2286,1.43(1.10,1.85),P=0.001,Bruno(1999),Oisson(2000),Johnson(2005),Koro(2005),Evans(2006),（,A,）,Evans(2006),（,B,）,Evans(2006),（,C,）,所有,0.25 1.0 4.0,Diabetes Care,2008,，,31:16721678,具有相似降糖效果的降糖药是否价值相同？,ACCORD,研究的启示,危害比,风险提高,风险降低,未经调整,经调整,阿卡波糖,Exenatide,格列美脲,格列苯脲,二甲双胍,瑞格列奈,罗格列酮,吡格列酮,基础胰岛素,预混胰岛素,胰岛素泵,不同降糖药物对于全因死亡的影响不同,具有相似降糖效果的降糖药是否价值相同？,阿卡波糖与瑞格列奈比较研究的启示,一项多中心、随机、双盲、对照、交叉研究,目的：评估在使用磺脲,+,双胍的基础上，加用阿卡波糖或瑞格列奈对,2,型糖尿病患者代谢的影响,主要疗效终点：,BMI,、,HbA,1C,、,FPG,、,PPG,、,FPI,、,PPI,和,HOMA,指数的变化,Current medical research and opinion.25(3):607-15,2009 Mar,T2DM,1,周,2,周,12,周,25mg3,50mg3,100mg3,0.5mg3,2mg3,1mg3,第,15,周,研究开始：,在磺脲,+,双胍的基础上加瑞格列奈或阿卡波糖,第,27,周,瑞格列奈,阿卡波糖,12,周,100mg3,2mg3,第,1,周,第,2,周,研究结束,BMI,HbA1c,FPG,FPG,PPG,HOMA,SBP,DBP,TC,LDL-C,HDL-