第8章主要组织相容性复合体2

CHONGQING MEDICAL UNIVERSITY,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,第八章 主要组织相容性复合体及其编码产物,一,.,概述,组织相容性,抗,抗原,（,histicompatibility antigen):,代表个体特,异,异性的引起,排,排斥反应的,同,同种异型抗,原,原，叫，,也称移植抗,原,原。,主要组织相,容,容性抗原系,统,统,（,majorhistocompatibilityantigen):,在众多的组,织,织相容性抗,原,原系统中，,能,能引起强烈,而,而迅速排斥,反应的抗原,系,系统，称为,，也叫主,要,要组织相容,性,性系统,（,majorhistocompatibilitysystem,MHS),。,主要组织相,容,容性抗原复,合,合体,（,majorhistocompatibility,complex,MHC):,编码,MHS,的基因在同,一,一染色体上,呈,呈一组紧密,连,连锁的基因,群,群，将这一,连,连锁群统称,为,为。,*,MHS,广泛分布于,脊,脊椎动物所,有,有有核细胞,的,的表面，,化学成分是,脂,脂蛋白或糖,蛋,蛋白；,*,MHS,不仅参与移,植,植排斥反应,，,，而且在机,体,体免疫应,答过程中具,有,有重要的免,疫,疫调节作用,；,；,*,MHS,在不同物种,动,动物中的名,称,称不同，其,中,中小鼠的,MHS,称为,H-2,系统，人的,MHS,称为人类白,细,细胞抗原（,humanleucocyteantigen,HLA),。,二,. HLA,复合体及其,编,编码的产物,1,、,HLA,复合体,位于,6,号染色体的,短,短臂上，大,约,约,36004000kb,，据基因和,编码产物的,结,结构和功能,的,的不同，将,HLA,复合体分为,三,三个区域,:HLA-I,类基因区、,HLA-II,类基因区、,HLA-III,类基因区。,类基因区,包含,A,、,B,、,C,、,E,、,F,、,G,、,H,等位点,经典的个,基,基因位点,:,、,编,编码,HLA-,类分子的重,链,链，与,15,号染色体上,2,微球蛋白基,因,因编码产物,，,，通过,共价键结合,后,后，成为,HLA-,类抗原。,类基因区,包含,HLA-DP,、,DQ,、,DR,等亚区，每个,亚,亚 区中又包,含,含多个基因位,点,点。每个亚区,中,中的每个位点,可,可以编码不,同,同的产物，,这,这些产物两两,之,之间呈非共价,键,键结合后共同,组,组成,HLA-,类抗原。,I,类分子,II,类分子,2. HLA,分子,肽结合区：结,合,合多肽,跨膜区：锚定,在,在,细胞膜上,免疫球蛋白样,区,区：,结合,CD4,或,CD8,胞内区：信号,传,传递,1),HLA-,类分子,结构,:,链、,2,微球蛋白,肽结合区，,Ig,样区、,跨膜区和胞浆,区,区,分布,:,所有的有核细,胞,胞膜表面,功能,:,*,提呈内源性抗,原,原肽。,*与辅助受体,CD8,结合，,对,CTL,的识别起限制,作用。,结合,CD8,2,）,HLA-II,类分子,结构,: ,链、,链,肽结合区，,Ig,样区、,跨膜区和胞浆,区,区,分布,:,抗原呈递细胞,活化的,T,细胞,功能,:,*,提呈外源性抗,原,原肽。,*与辅助受体,CD4,结,合,对,Th,细胞的识,别起限制作用,。,。,结合,CD4,MHC class Iaccommodate,peptides of8-10 amino acids,MHC class IIaccommodate,peptides of13 amino acids,b2,-M,a,-chain,Peptide,a,-chain,b,-chain,Peptide,MHC,限制性,T,细胞能够识别,T,细胞表面的,MHC,单倍,体型为,MHC A,APC,细胞表面的,MHC,单,倍体型为,MHC A,T,细胞不能够识,别,别,T,细胞表面的,MHC,单倍,体型为,MHC A,APC,细胞表面的,MHC,单,倍体型为,MHC B,MHC,限制性,3,）与免疫功能,相,相关的基因及,分,分子,*血清补体成,分,分,*抗原加工提,呈,呈相关基因,如,:HLA-DM,、,TAP,基因等,*炎症相关的,分,分子,如,:TNF,、热休克蛋白,等,等,三、,HLA,的多样性,由多基因性和多态性两方面构成。,1,、多基因性,HLA,基因复合体的,多,多基因性表现,在,在同一个体中,其,其基因座位,在数量和结构,上,上具有多样性,（,（三类基因）,2,、多态性,1),复等位基因,: HLA,复合体的每一,座,座位均存在为,数,数众多的复等,位,位基因,555,291,140,Class I alleles,A,B,C,No of,polymorphisms,3,356,20,106,25,56,DR,DP,DQ,Class II alleles,A,B1,A1,B1,A1,B1,每一个体只能,具,具有,其中的任何两,个,个等,位基因，故,HLA,的多,态性是群体的,概,概念。,HLA,每一对等位基,因,因均为共显,在杂合子状态,下,下，同源染色,体,体上的等位基,因,因均表达出相,应产物。由此,大,大大的增加了,人,人群中,HLA,表型的多态性,。,。,HLA,的高度多态性,和,和多基因性共,同,同决定了,HLA,遗传,背景的高度多,样,样性，在无血,缘,缘关系的人群,中,中，几乎没有,两个人,HLA,的基因型、表,型,型完全相同。,2,、共显性,3,、连锁不平衡,和,和,单体型,连锁在一条染,色,色体上的所有,HLA,基因组合构,成一个单体型,。,。（,HLA,复合体是一紧,密,密连锁的基因,群，同一染色,体,体的,HLA,等位基因很少,发,发生同源染色,体间的交换）,。,。一个单元型,在,在遗传过程中,作,作为一个,完整的遗传单,位,位由亲代传给,子,子代。,HLA,家系遗传示意图,a b c d,父,母,部分配合,(50%),acadbcbd,完全配合,（,25%,）,完全不配合,（,25%,）,四、抗原肽,-MHC,分子复合物,（,（,peptide-MHC,，,PMHC,）,1,、,MHC,与抗原肽分子,的,的结合,MHC,不同座位或同,一,一座位的,不同等位基因,间,间的结构差异,HLA,肽槽结构具有,多,多态性,特定型别的,MHC,分子选择性,的与某一类抗,原,原肽结合,MHC,与抗原肽分子,的,的结合中起关,键,键作用的是,:,抗原肽,的,锚定残基与,MHC,分子形成特殊,互,互补结构。,锚定残基：,抗原肽具有,2,个或,2,个以上专门与,MHC,肽结合槽结合,的,的氨基,酸残基。,2,、多种抗原肽,能,能结合相同的,MHC,分子,-,无严格的特异,性,性,能够与同一类,MHC,分子结合的不,同,同抗原肽，其,锚,锚定的氨基酸,残,残基多相同或,相,相似,-,共同基序,（,xY*xxxxxxV/L*,）,等位基因产物,共,共,同,同基序,1 23 45 67 89,I,类分子,A*0201xL/Mx xx xx xL/V,B*2705xRx xx xx xL/F,II,类分子,DRB1*0405Ix xIxNx xE,Fx xLxSx xD,Yx xEx Tx xx,Vx xVxQx xx,x xxYxVx xx,L,：亮氨酸,M,：甲硫氨酸,V,： 颉氨酸,R,：精氨酸,F,：苯丙氨酸,共同基序的存,在,在表明抗原肽,与,与,MHC,分子的结合无,严,严格的,特异性，既一,类,类,MHC,分子识别一群,带,带有特定共同,基,基序的肽段,-,包容性，包容性可表现,在,在不同层次；,* 组成共同,基,基序的“,x”,氨基酸的顺序,和,和结构可变,* 同一,MHC,分子（特别是,MHC-II,类分子）所要,求,求的锚定残基,往,往,往都不止一种,氨,氨基酸。,由此而解释为,什,什么各种各样,的,的抗原进入机,体,体后均能与相,应,应,的,MHC,分子结合，实,现,现有效抗原提,呈,呈，激发免疫,应,应答。,一种,MHC,分子可,结合多种抗原,肽,肽,“符合”某特,定,定共同,基序的肽段可,很,很多,3,、生物学意义,1) MHC,分子（受体）,Ag,肽（配体）, 运送到细,胞,胞表面 ,以,以肽：,MHC,复合物供,TCR,识别。,2,）一种类型的,MHC,分子识别一群,带,带有特定共同,基,基序的肽段。,若某种蛋白质,缺,缺乏适合这些,MHC,分子结合的序,列,列基序，该,个体将不对这,种,种蛋白质产生,免,免疫应答。,4),为设计多肽疫,苗,苗提供线索,。,五、,HLA,与临床医学,1,、,HLA,与同种器官移,植,植的关系：,供受体间,HLA,的相似性越强,，,，器官移植的,成,成活率,越高。通常最,佳,佳的移植物配,对,对关系顺序为,同,同卵双生,同胞兄妹,近亲,远亲,无亲缘者。,2,、,HLA,与输血反应的,关,关系：,多次接收输血,者,者会发生非溶,血,血性输血反应,，,，与受,者血液中存在,的,的抗白细胞和,抗,抗血小板,HLA,抗原的抗体,有关，因此需,多,多次接收输血,者,者应选择成分,输,输血。,Tissuetyping by themixed lymphocyte reaction (MLR),3,、,HLA,与疾病的相关,性,性：,群体分子流行,病,病学调查显示,，,，某些疾病的,发,发生与一种或,几,几种,HLA,抗原的表达相,关,关，因此,HLA,作为一种疾病,发,发生的遗传标,志,志可用于疾病,的,的辅助诊断、,预测、分类及,预,预后判断。,带有某种,HLA,型,别不代表一定,会,会患病,。,4,、,HLA,异常表达与疾,病,病的关系：,HLA-,类分子的表达,降,降低与肿瘤的,发,发生有关；,HLA-,类分子表达异,常,常与自身免疫,病,病的发生,5,、,HLA,与个体认证,