第章白细胞分化抗原及CAM2

Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,Chap.7,白细胞分化抗原和黏附,(ninf),分子,【内容提要,(ni rn t yo),】,免疫细胞,(xbo),表面功能膜分子,1、,白细胞分化抗原,2、细胞粘附分子,概念,、种类和功能,3、CD、CAM及其单克隆抗体的应用（了解）,第一页，共四十六页。,免疫细胞间相互识别,(shbi),的物质基础细胞膜表面的蛋白分子,可作为细胞表面标志,（,surface marker,）,包括,膜抗原(,MHC、CD,),膜受体(,TCR、BCR、 FcR、CR、PPR,CKR、,丝裂原受体、病毒受体等),和其它分子(,AM,等)。,免疫细胞表面,(biomin),功能分子,第二页，共四十六页。,概念,血细胞在分化成熟为不同谱系、分化的不同阶段及细胞活化过程中，出现或消失的细胞表面标记分子。,分化群,（,cluster of differentiation, CD,）,目前，人CD的序号已从CD1命名,(mng mng),至CD350，大致可分为 T细胞、B细胞、髓系细胞、NK细胞、血小板、黏附分子、CKR和非谱系等13组。,一、白细胞分化抗原,（,leukocyte differentiation antigen,),第三页，共四十六页。,（一）、 参与抗原摄取和提呈的CD分子,(fnz),CD1,（二）、 参与T细胞识别抗原与活化的主要CD分子,第四页，共四十六页。,参与T细胞,(xbo),识别抗原与活化的主要CD分子, T细胞激活 （,需双识别 双信号,）,TCR-CD3 复合体,抗原肽-MHC分子复合物,CD4,MHC-类分子 第一信号,CD8,MHC-类分子,LFA-2（CD2）,LFA3（CD58）,CD28,CD80/CD86 第二信号,LFA-1（CD11a/CD18）,ICAM-1（CD54）,第五页，共四十六页。,第六页，共四十六页。,CD4,+,T,细胞,(xbo),活化的双信号示意图,第七页，共四十六页。,1、,TCR-CD3复合物, The T-cell receptor (TCR)(为T细胞,(xbo),特有的表面标志!), 结构 由a b g d四种肽链组成。同Ig相似，其编码基因也经V-D-J和V-J重排，具有多态性。大多数为TCRab异二聚体，少数TCRgd，均属IgSF。, 作用 同CD3通过盐桥形成TCR-CD3复合物，识别抗原肽-MHC分子复合物，产生第一活化信号。,第八页，共四十六页。,第九页，共四十六页。, CD3, 结构 由,g d e z h,五种,(w zhn),肽链组成，,其中,g d e,链为IgSF；,z,和,h,链结构相似，胞外区很短，通,过二硫键组成,zz,同源二聚体,或,zh,异二聚体；胞浆区有,ITAM（免疫受体酪氨酸活化基序）。, 分布 T细胞和部分胸腺细胞。, 作用 稳定TCR结构，转导第一活化信号,第十页，共四十六页。,2、CD2（SRBCR、LFA-2）-CD58,分,分布,胸,胸,腺,腺细胞,、,、T细,胞,胞和NK细胞,（,（E-,花,花环试,验,验）,特,特征,属,属IgSF，为,单,单链多,肽,肽，,其配体,为,为LFA-3,（,（CD58）,CD58,同,同CD2结构,相,相似，,属,属IgSF，,存,存在于,人,人和绵,羊,羊红细,胞,胞及其,他,他许多,细,细胞上,。,。,生,生物学,功,功能,(gngn,ng),黏,黏附作,用,用,参,参与信,号,号转导,第十一,页,页，共,四,四十六,页,页。,3、,CD4,结,结构,单,单链跨,膜,膜糖蛋,白,白，胞,外,外区有,四,四个Ig样结,构,构域，,为,为IgSF成,员,员,功,功能,与,与MHC-,类,类分子,的,的非多,态,态区结,合,合,(ji,h),，介导,细,细胞间,的,的黏附,作,作,用，是T细胞,激,激活的,辅,辅助受,体,体，参,与,与细胞,内,内信号,转,转导；,与HIV gp120,结合，,引,引起AIDS,。,。,4、CD8,结,结构,属,属IgSF，由,ab,或,aa,组成,功,功能,与,与MHC-类,分,分子的,非,非多态,区,区结合,，,，,介导细,胞,胞间的,黏,黏附作,用,用，亦,是,是T细,胞,胞,激活的,辅,辅助受,体,体；参,与,与细胞,内,内信号,传,传导。,*,CD4,和,和CD8可作,为,为鉴定T细胞,亚,亚群及,判,判断其,成,成熟,成熟的,标,标志。,第十二,页,页，共,四,四十六,页,页。,5、CD28/CD152-CD80/CD86,结,结构及,分,分布,是,是二硫,键,键连接,的,的同源,二,二聚体,，,，其胞,浆,浆区可,与,与多种,信,信号分,子连接,。,。几乎,所,所有的CD4,+,和50%CD8,+,的T细,胞,胞均有,分,分布。,配,配体B7分子,，,，包括B7-1（CD80,）,）和B7-2,（,（CD86）,，,，它们,(tmen),主要表,达于B,细,细胞和APC,细,细胞。,功,功能CD28,B7是,一,一组,最重要,的,的协同,刺,刺激分,子,子,，提供T细胞,活,活化的,第,第二信,号,号，是T、B,细,细胞相,互,互协作,的,的重要,分,分子基,础,础。,CTLA-4,（,（CD152,）,）,Ta表,达,达；,与,与CD28具,有,有部分,同,同源性,，,，其配,体,体也是B7分,子,子，,但作用,相,相反，,抑,抑制活,化,化的CD8,+,T细胞,的,的扩增,第十三,页,页，共,四,四十六,页,页。,第十四,页,页，共,四,四十六,页,页。,6、诱,导,导性共,刺,刺激分,子,子（ICOS,）,）,CD28家族,第,第三,(dsn),成员。,表,表达于Ta(Th2),促进T,细,细胞表,达,达CD40L,（,（CD154,）,）,并分泌CKs(除,外,外IL-2),7、CD45,属于蛋,白,白酪氨,酸,酸磷酸,酶,酶（PTP）,调节激,酶,酶-磷,酸,酸酶平,衡,衡,CD45RA+ :,初,初,始,始T细,胞,胞,CD45RO+ :,记,记,忆,忆T细,胞,胞,第十五,页,页，共,四,四十六,页,页。,8、CD40L（CD154）,参与B,细,细胞的,活,活化、,增,增殖与,分,分化,(fnhu,),。,9、有,丝,丝分裂,原,原受体,PHA,受,受体、ConA受体,（T细,胞,胞增殖/转化,实,实验）,第十六,页,页，共,四,四十六,页,页。,参与,(cny),B细胞,抗,抗原识,别,别与的,主,主要CD分子,第十七,页,页，共,四,四十六,页,页。,1、BCR-Ig,a,/Ig,b,复合物,BCR,即膜表,面,面免疫,球,球蛋白,（,（mIg），,属,属IgSF，,所,所有成,熟,熟B细,胞,胞,(xbo),、,多数B,细,细胞瘤,表,表达；,特,特异性,识,识别并,结,结合B,细,细胞表,位,位；成,熟,熟B,细胞的mIg,主,主要为mIgM和mIgD,。,。,第十八,页,页，共,四,四十六,页,页。, Ig,a,/Ig,b,（ CD79a/CD79b）,二者分子结,构,构相似，,构,构成异二聚,体,体，再通过,非,非共价键与BCR连接,成,成为,BCR-Ig,a,/Ig,b,复合体,， 其胞浆,区,区连有ITAM，它们,分,分布在除浆,细,细胞外的B,细,细胞发育的,各,各个阶段，,是,是B细胞特,征,征性标志。, BCR- Ig,a,/Ig,b,复合体的功,能,能,特异性识别,并,并结合,(jih,),B细胞表位,，,，,产生B细胞,活,活化的第一,信,信号；,Ig,a,/Ig,b,转导 B细,胞,胞活化的第,一,一信号。,第十九页，,共,共四十六页,。,。,2、CD19/CD21/CD81复合物,CD19,属IgSF,，,，分布于除,浆,浆细胞外的B细胞谱系,发,发育的各个,阶,阶段，, 是B,细,细胞的重要,标,标志，亦表,达,达于滤泡状,树,树突细胞（FDC）。, 与CD21、CD81组成CD19/CD21/CD81信,号,号复合物，,促,促进,B细胞激活,。,。,CD21（CR2、EBVR）, 胞,外,外区属补体,调,调控蛋白（CCP）结,构,构域，,胞浆区具有,(jyu),多个PKC,和,和PTK磷,酸,酸化位点。, 表达,于,于成熟的B,细,细胞及FDC上，是B,细,细胞,的重要标志,。,。, 增强B细胞对Ag的应答，,参,参与免疫记,忆,忆,的形成。,第二十页，,共,共四十六页,。,。,CD19/CD21/CD81复,合,合物的功能,(gngnng),加强,(jiqing),了由BCR,复,复合体转导,的,的信号；提,高,高了B细胞,对,对抗原刺激,的,的敏感性(1001000倍),。,。,第二十一页,，,，共四十六,页,页。,3、,CD40, 属TNFRSF,，,，表达于成,熟,熟的B、Mo、FDC,等,等。,配,配体为CD40L（CD154,）,），两者结,合,合提供B细,胞,胞活化所必,需,需,的,的第二信号,，,，在B细胞,活,活化、Ig,产,产生和类别,转,转换、记忆B,细,细胞分化等,方,方面发挥关,键,键作用。,4、其它受,体,体, 补体受,体,体,CR1（CD35）配,体,体为C3b,、,、C4b,主要表达于RBC，,参,参与清,除,除,(qngch),循环IC。CR2(CD21),配,配,体,体为iC3b、C3d,丝裂原受体,：LPS受,体,体,第二十二页,，,，共四十六,页,页。,第二十三页,，,，共四十六,页,页。,第二十四页,，,，共四十六,页,页。,机体许多细,胞,胞表面具有,不,不同类别或,亚,亚类Ig的FcR，Ig Fc,与,与FcR结,合,合而发挥,(fhu,),重,要,要,的,的,生,生,理,理,功,功,能,能,或,或,参,参,与,与,病,病,理,理,损,损,伤,伤,过,过,程,程,。,。,某,某,些,些Ig,的,的FcR,胞,胞,外,外,区,区,结,结,构,构,相,相,似,似,，,，,高,高,度,度,同,同,源,源,，,，,能,能,与,与,同,同,一,一,种,种IgFc,结,结,合,合,，,，,但,但,胞,胞,内,内,区,区,显,显,著,著,不,不,同,同,，,，,故,故,与,与IgFc,结,结,合,合,后,后,的,的,效,效,应,应,不,不,同,同,。,。,（,三,三,）,）,、,、,参,参,与,与,免,免,疫,疫,(mi,ny,),效,应,应,的,的CD,分,分,子,子,1.FcR,第,二,二,十,十,五,五,页,页,，,，,共,共,四,四,十,十,六,六,页,页,。,。,种,类,类,(zh,ngl,i),亚,类,类,CD,亲,和,和,力,力,配,配,体,体,作,作,用,用,Fc,g,R,Fc,g,R,Fc,g,R,Fc,R,Fc,R,CD64,CD32,CD16,CD89,CD23,Fc,g,R,Fc,a,R,Fc,R,高,低,低,中,高,低,IgG1,3,IgG3,1,2,4,IgG1,3,IgA1,2,IgE,IgE,调,理,理,，,，ADCC,介,导,导,吞,吞,噬,噬,传,导,导,活,活,化,化,信,信,号,号,(x,nh,o),，,调,调,理,理,，,，ADCC,介,导,导,吞,吞,噬,噬,，,，ADCC,，,，,产,产,生,生,炎,炎,症,症,介,介,质,质,型,超,超,敏,敏,反,反,应,应,参,与,与IgE,合,合,成,成,的,的,调,调,节,节,第,二,二,十,十,六,六,页,页,，,，,共,共,四,四,十,十,六,六,页,页,。,。,2.,细,细,胞,胞,凋,凋,亡,亡,相,相,关,关,(xi,nggu,n),的CD,分,分,子,子,1,、,、CD95,（,（Fas,）,）,体,体,内,内,许,许,多,多,细,细,胞,胞,表,表,达,达,；,；,胞,胞,内,内,区,区,含,含DD,。,。,2,、,、CD178,（,（FasL,）,）,活,活,化,化T,细,细,胞,胞,表,表,达,达,。,。,Fas-FasL,介,介,导,导,细,细,胞,胞,凋,凋,亡,亡,。,。,第,二,二,十,十,七,七,页,页,，,，,共,共,四,四,十,十,六,六,页,页,。,。,CD,分,分,子,子,(f,nz,),的,功,功,能,能,第,二,二,十,十,八,八,页,页,，,，,共,共,四,四,十,十,六,六,页,页,。,。,二,、,、,细,细,胞,胞,(x,b,o),粘,附,附,分,分,子,子,（celladhesionmolecule,CAM,）,）,概,念,念：,是,是,一,一,类,类,介,介,导,导,细,细,胞,胞,与,与,细,细,胞,胞,间,间,、,、,细,细,胞,胞,与,与,细,细,胞,胞,外,外,基,基,质,质,（,（ECM,）,）,间,间,黏,黏,附,附,作,作,用,用,（,（,接,接,触,触,与,与,结,结,合,合,）,）,的,的,膜,膜,表,表,面,面,糖,糖,蛋,蛋,白,白,。,。,生,物,物,学,学,作,作,用,用：,参,参,与,与,细,细,胞,胞,的,的,识,识,别,别,、,、,细,细,胞,胞,的,的,活,活,化,化,和,和,信,信,号,号,转,转,导,导,、,、,细,细,胞,胞,的,的,增,增,殖,殖,与,与,分,分,化,化,、,、,细,细,胞,胞,的,的,伸,伸,展,展,与,与,移,移,动,动,，,，,在,在,免,免,疫,疫,应,应,答,答,、,、,炎,炎,症,症,(y,nzh,ng),、,凝,凝,血,血,、,、,肿,肿,瘤,瘤,转,转,移,移,及,及,伤,伤,口,口,修,修,复,复,等,等,多,多,种,种,生,生,理,理,、,、,病,病,理,理,过,过,程,程,中,中,均,均,具,具,有,有,重,重,要,要,作,作,用,用,。,。,第,二,二,十,十,九,九,页,页,，,，,共,共,四,四,十,十,六,六,页,页,。,。,（,一,一,）,）,粘,粘,附,附,分,分,子,子,的,的,种,种,类,类,根,据,据,(g,nj,),其,结,结,构,构,特,特,点,点,可,可,分,分,为,为,整,整,合,合,素,素,家,家,族,族,、,、,选,选,凝,凝,素,素,家,家,族,族,、,、IgSF,、,、,钙,钙,粘,粘,蛋,蛋,白,白,家,家,族,族,、,、,黏,黏,蛋,蛋,白,白,样,样,家,家,族,族,，,，,还,还,有,有,一,一,些,些,尚,尚,未,未,归,归,类,类,，,，,如,如CD44,。,。,1、,整,整合,素,素(,integrinfamily,)家,族,族,(jiz),由,/,两条,链,链组,成,成的,异,异源,二,二聚,体,体，,成,成,员,员众,多,多，,分,分布,十,十分,广,广泛,配体,：,：细,胞,胞粘,附,附分,子,子和,细,细胞,外,外基,质,质（ECM）,功能,：,：和,细,细胞,粘,粘附,分,分子,及,及细,胞,胞外,基,基质,结,结合,，,，增,强,强细,胞,胞间,的,的粘,附,附；,调,调节,机,机体,发,发生,、,、发,育,育；,参,参与,伤,伤口,修,修复,、,、血,栓,栓,(xushun),形成,。,。,主要,成,成员,迟现,抗,抗原,组,组（,b,1组,）,）,白细,胞,胞粘,附,附受,体,体组,（,（,b,2组,）,）,血小,板,板糖,蛋,蛋白,组,组（,b,3组,）,）,第三,十,十页,，,，共,四,四十,六,六页,。,。,2、,免,免疫,(miny,),球蛋,白,白超,家,家族(,immunoglobulinsuperfamily,)家,族,族,具有IgV区,或,或C,区,区样,结,结构,(jigu),，种,类,类繁,多,多，,分,分布,广,广泛,，,，参,与,与免,疫,疫细,胞,胞间,的,的黏,附,附，,提,提供,活,活化,或,或抑,制,制信,号,号。,第三,十,十一,页,页，,共,共四,十,十六,页,页。,2.,选,选,凝,凝素,家,家族,(selectinfamily),包括,三,三个,成,成员,：,：L-选,择,择素,；,；P-选,择,择素,，,，E-选,择,择素,配,配体,为,为寡,聚,聚糖,（,（属,于,于,黏蛋,白,白样,家,家族,）,作,作,用,用,(zuyng),：介,导,导白,细,细胞,与,与内,皮,皮细,胞,胞间,的,的粘,附,附,第三,十,十二,页,页，,共,共四,十,十六,页,页。,Accordingtheirstructurefeatures,themajorityofcelladhesionmoleculesarefallenintointegrinfamily,selectinfamily,immunoglobulinsuperfamily,mucin-likemoleculefamily,cadherinfamily.,CAM,Receptor,Expression,Ligands,Integrin family,LFA-1,Lymphocytes,ICAM-1,2,3,selectin family,L-selectin Homing receptoe,Leukocytes,CD34,GlyCAM-1,immunoglobulin superfamily,CD28,CD4/8,T cells,Th/Tc,B71/2,MHC-II/I,第三,十,十三,页,页，,共,共四,十,十六,页,页。,T细,胞,胞激,活,活,（,（,需双,识,识别,(shbi,),双信,号,号,）,TCR-CD3,复,复合,体,体,抗原,肽,肽-MHC分,子,子复,合,合物,CD4,MHC-,类,分,分子,CD8,MHC-,类,分,分子,CD28,B7/BB1,（,（CD80）,LFA-2（CD2）,LFA3,（,（CD58）,LFA-1（CD11a/CD18,）,）,ICAM-1,（,（CD54）,第二,信,信号,第一,信,信号,（二,）,）粘,附,附分,子,子的,功,功能,1、,免,免疫,细,细胞,识,识别,中,中的,辅,辅助,受,受体,和,和协,同,同刺,激,激/,抑,抑制,(y,zh),信号,3、,粘,粘附,分,分子,与,与淋,巴,巴细,胞,胞归,巢,巢,2、,炎,炎症,过,过程,(guch,ng),中白,细,细胞,与,与血,管,管内,皮,皮细,胞,胞粘,附,附,第三,十,十四,页,页，,共,共四,十,十六,页,页。,OverviewofTcell-APCinteractions,Signal1,Signal2,第三,十,十五,页,页，,共,共四,十,十六,页,页。,Costimulation:,“,“Signal2,”,”,第三,十,十六,页,页，,共,共四,十,十六,页,页。,MultipleCostimulationPathwaysModulateTCellActivity,APC,T Cell,B7-H3,?,ICOS-L,ICOS,+,MHC,TCR,+,PD-1L,PD-1,-,PD-2L,?,?,?,Effect,B7-1/-2,CD28,+,B7-1/-2,CTLA4,-,CD40,CD40-L,+,Critical for IL-2,T/B interactions,Effector functions,第三,十,十七,页,页，,共,共四,十,十六,页,页。,第三,十,十八,页,页，,共,共四,十,十六,页,页。,InteractionofLeukocyteswithVascularEndotheliumduringtheInflammatoryResponse,Manytypesofleukocytemovefromonepartofthebodytoanother,whichcirculatecontinuallyinthebloodandlymphand,incommonwithothertypesofleukocytes,migrateintothetissuesatsitesofinfectionortissueinjury.Thisrecirculationnotonlyincreasesthechancethatlymphocytesspecificforaparticularantigenwillencounterthatantigenbutalsoiscriticaltodevelopmentofaninflammatoryresponse.,第三,十,十九,页,页，,共,共四,十,十六,页,页。,Inflammationisacomplexresponsetolocalinjuryorothertrauma;itischaracterizedbyredness,heat,swelling,andpain.Inflammationinvolvesvariousimmune-systemcellsandnumerousmediators.Assemblingandregulatinginflammatoryresponseswouldbeimpossiblewithoutthecontrolledmigrationofleukocytepopulations.,第四十,页,页，共,四,四十六,页,页。,Thefirststepisusually aselectin-carbohydrate interaction similartothatseen withneutrophiladhesion.Naivelymphocytesinitially bindtoHEVsbyL-selectin,whichservesasahomingreceptorthatdirects thelymphocytestoparticular tissuesexpressinga correspondingmucin-likevascularaddressinsuchasCD34 or GlyCAM-1.,第四十,一,一页，,共,共四十,六,六页。,Inthesecond step, an integrin-activatingstimulusismediatedbychemokinesthat areeitherlocalized on theendothelialsurface or secreted locally.,第四十,二,二页，,共,共四十,六,六页。,ChemokinebindingtoG-protein,coupledreceptorsonthe lymphocyteleadstoactivationofintegrinmoleculesonthe membrane,asoccursinneutrophilextravasation.Once activated,the integrin moleculesinteractwith Ig-superfamily adhesion molecules(e.g.,ICAM-1),sothe lymphocyteadheresfirmlytothe endothelium.,Themolecular mechanismsinvolvedinthe final step, transendothelialmigration,arepoorly understood.,第四十,三,三页，,共,共四十,六,六页。,第四十,四,四页，,共,共四十,六,六页。,Stepsinextravasation of anaiveTcell throughahigh endothelial venuleinto alymphnode.Extravasationoflymphocytesincludesthesamebasicstepsasneutrophil extravasationbut someofthe cell-adhesionmolec,第四十,五,五页，,共,共四十,六,六页。,内容,(nirng),总结,Chap.7,白,白,细,细胞分,化,化抗原,和,和黏附,分,分子,(fnz),。IgG3,1,2,4。,白,白细胞,粘,粘附受,体,体组（b2组,）,）。血,小,小板糖,蛋,蛋白组,（,（b3,组,组）。ICAM-1,2,3。Effector functions,第四十,六,六页，,共,共四十,六,六页。,