MMR-与肿瘤免疫治疗课件

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,MMR,与免疫治疗,MMR与免疫治疗,ASCO,年会是全球最受关注的肿瘤学专业学术会议，全世界最具影响力的肿瘤临床研究都会在,ASCO,年会公布最新数据，分享经验和成果,2015,年,5,月,30,日来自约翰霍普金斯医院的基于,MMR,（基因错配修复）状态的,癌症,抗,PD-1,免疫治疗的,NCT01876511,研究,41,例,、,单臂、,小,II,期,临床,研究,，,免疫治疗专场口头报告,，,没有登上全体大会的讲台,ASCO年会是全球最受关注的肿瘤学专业学术会议，全世界最具影,在,ASCO,大会进行口头报告的同一天，,5,月,30,日，报告一结束，全球最顶尖的医学杂志新英格兰医学杂志（,NEJM,）就在线同步发表了这个研究的全文,NEJM,的历史上是很罕见的，,NEJM,的举动已经很明显地将该研究,定位为,肿瘤,免疫治疗的一个重要里程碑,ASCO,学术委员会主席,Venook,教授就把该研究评为,最大的亮点,在 ASCO 大会进行口头报告的同一天，5 月 30 日，报,MMR-与肿瘤免疫治疗课件,研究背景,1987,年法国研究者在,T,细胞表面发现了,CTLA-4,；,1992,日本免疫学家本庶右发现,PD-1,，而且起到类似于,CTLA4,的负调节作用,基础及肿瘤免疫学的研究发现,CTLA-4,及,PD-1,均为,T,细胞负性共刺激分子（免疫检查点），,肿瘤细胞因高表达相应的配体而减弱,T,细胞免疫监视功能,最早的封闭,CTLA-4,的,ipilimumab,单抗显著,改善转移性黑色素瘤的整体生存率,，,安德森癌症中心免疫学家,James Allison,荣膺,2015,年拉斯克奖,这种疗法在小鼠,及人体,身引起严重的自身免疫症状，加剧了各大,药企,决策者的担忧,研究背景1987年法国研究者在T细胞表面发现了CTLA-4；,研究背景,本庶右等发现,PD-1,基因缺失小鼠会得自身免疫疾病，但比,CTLA4,缺失小鼠要慢很多、轻很多,PD-1,抗体治疗会比,CTLA-4,抗体治疗副作用小,？,2012,年，约翰霍普金斯大学医学院,等,研究团队发现，,PD-1,抗体可以改善非小细胞肺癌,、,黑色素瘤和肾细胞癌,生存，副反应轻,证实了,Allison,教授的想法：即通过使用,单一药物增强免疫系统,，可以用于,对抗不同的肿瘤,mCRC?,研究背景本庶右等发现PD-1基因缺失小鼠会得自身免疫疾病，但,研究背景,回顾之前抗,PD-1/PD-L1,治疗在,mCRC,中的尝试，多以失败告终,，,仅个别人对治疗有反应,，,一直被认为是,免疫治疗不敏感的肿瘤,特殊病例：,2010,年和,2012,年进行的抗,PD-1,抗体,MDX-1106,（即,nivolumab,）的期研究长期随访结果中，,33,例,mCRC,仅,1,例对治疗有反应，但是疗效十分惊人，为完全缓解（,CR,）且持续,3,年,，提示这个特殊群体很少，少于,5%,研究背景回顾之前抗 PD-1/PD-L1 治疗在 mCRC,思考免疫治疗的共性：肿瘤细胞突变产生,新生抗原,，肿瘤细胞加上一个标签，易被免疫系统识别,其他有效瘤种的启示：,CTLA-4,抗体治疗黑色素瘤及,PD-1,抗体治疗,NSCLC,的研究中也都观察到了类似的现象，,即高突变肿瘤对免疫治疗的反应更好,，黑色素瘤由于紫外线的诱导、,NSCLC,由于吸烟的诱导，使得这两个瘤种均伴有过度突变，而这两个瘤种是目前对抗,PD-1/PD-L1,免疫治疗疗效最好的,事实,1,：,晚期,CRC,病人的,dMMR,不足,5%,，,mCRC,患者从免疫治疗中获益的百分比相近,思考免疫治疗的共性：肿瘤细胞突变产生新生抗原，肿瘤细胞加上一,免事实,2,：,对抗,PD-1,免疫治疗后,CR,的那个唯一的肠癌病例确实为,MSI-H,表型,（,2012 Clinical Cancer Research,），且肿瘤周围浸润的淋巴细胞及巨噬细胞表面检测到,PD-L1,表达,一个伟大的假设产生：即,MMR,与抗,PD-1/PD-L1,治疗之间很可能存在某种内在联系,免事实2：对抗 PD-1 免疫治疗后 CR 的那个唯一的肠癌,2015 ASCO LBA 100.,LBA 100,：,MMR,缺失肿瘤中的,PD-1,阻断,PD-1,抑制剂,(Pembrolizumab),：,10mg/kg q2w,主要终点：免疫相关,20,周,PFS,以及缓解率,采用检测微卫星不稳定的标准,PCR,为基础的方法检测错配修复,41,例的单臂、,小,II,期,临床,研究,，,研究计划入组,71,例，实际在入组,41,例患者时已经达到主要研究终点,结直肠癌,非结直肠癌,队列,A,错配修复缺陷,(n=25),队列,B,错配修复无缺陷,(n=25),队列,C,错配修复缺陷,(n=21),2015 ASCO LBA 100.LBA 100：MMR缺,2015 ASCO LBA 100.,生化缓解率,2015 ASCO LBA 100.生化缓解率,2015 ASCO LBA 100.,肿瘤,缓解,MMR,缺陷,CRC,MMR,无缺陷,CRC,MMR,缺陷,非,CRC,N,13,25,10,ORR,62%,0%,60%,DCR,92%,16%,70%,100,80,60,40,20,0,0,5,10,15,20,时间,(,月,),100,80,60,40,20,0,0,5,10,15,20,时间,(,月,),HR=0.103,P0.001,HR=0.206,P=0.02,MMR,缺陷,MMR,无缺陷,MMR,缺陷,MMR,无缺陷,PFS,OS,PFS(%),OS(%),MMR,缺陷,主要结果,2015 ASCO LBA 100.肿瘤MMRMMRMMRN,全基因组肿瘤体细胞突变分析,：,dMMR,肿瘤平均出现,1782,个突变，远远高于,pMMR,肿瘤的,73,个突变,(p=0.007),，而突变数也与,PFS,显著相关（,p=0.02,）,证实：即,MMR,与抗,PD-1/PD-L1,治疗之间存在内在联系,第一项以肿瘤基因学特征指导免疫治疗的研究,，对于接受抗,PD1,治疗的错配修复缺陷肿瘤，基因组学特征比组织学更为重要,全基因组肿瘤体细胞突变分析：dMMR 肿瘤平均出现 1782,现实意义,并不新鲜：,MMR,与结直肠（新抗原）、,CRYSTAL,研究（,K-ras,野生型亚组分析）,MMR,与免疫治疗之间的关系也许远比我们想象的复杂,：,mCCR,占,5%,，不是所有的病人都有反应，出现进展，免疫控制不能一劳永逸,肿瘤免疫治疗精准时代的开端！,现实意义并不新鲜：MMR与结直肠（新抗原）、CRYSTAL研,精准医疗计划,奥巴马,2015,年,1,月,20,日国情咨文宣布一项名为,Precision Medicine Initiative,（精准医疗计划）,，该计划致力于治愈癌症和糖尿病等疾病，目的是让所有人获得健康个性化信息。打算通过分析,100,多万名美国志愿者的,基因信息,，更好地了解疾病形成机理，,进而为开发相应药物、实现“精准施药”铺平道路,精准医疗计划 奥巴马2015年1月20日国情咨文宣布一项,精准医疗能够,了解疾病主因的精确缺陷,精准医疗的另一部分：如何,开发药物,来抑制之前确定的精确缺陷,开发出来的药物越来越有效，但所面对的市场空间却越来越小、价格贵,：,囊肿性纤维化，,7,万名患者，氯泵紊乱，,2012,开发的,Kalydeco,，,30,万美元,/,年，幸好囊肿性纤维化基金会当初没有对福泰制药进行投资，,Kalydeco,今天可能还不能问世,患者、企业负担增大,精准医疗能够了解疾病主因的精确缺陷,分子靶向异病同治先例：,ALKoma,，克唑替尼,单一药物增强免疫系统，可以用于对抗不同的肿瘤,基础研究探究更多类似于,PD1,等公共致病途径：药物开发或许是最适合、具有可操作性的、惠施大众,异病同治,分子靶向异病同治先例：ALKoma，克唑替尼异病同治,这一领域的最大功臣，一般被认为应该是,James Allison,教授,这一领域的最大功臣，一般被认为应该是James Alliso,谢 谢 各 位 老师,谢 谢 各 位 老师,