重症感染的抗感染治疗策略课件

重 症 感 染 的 抗 感 染 治 疗 策 略 1 抗 微 生 物 药 物 耐 药 时 代重 症 感 染 的 抗 感 染 治 疗 策 略 免 费 医 生 咨 询 网 址 ： 重 症 感 染 的 抗 感 染 治 疗 策 略 2 重 症 感 染 与 医 院 感 染重 症 感 染 的 病 原 学 以 医 院 感 染 为 例 医 院 感 染 病 原 体 流 行 病 学 细 菌 耐 药 机 制 对 药 物 选 择 的 启 示重 症 感 染 的 抗 感 染 治 疗 策 略 抗 微 生 物 药 物 耐 药 时 代重 症 感 染 的 抗 感 染 治 疗 策 略 重 症 感 染 的 抗 感 染 治 疗 策 略 3 SIRS plus Documented Severe SepsisSepsis plus Septic shockSevere sepsis and despiteadequate ressucitationat least 2 of the followingT38C or 90 beats/ minRR 20 breaths/minWBC 12,000 cells/ml, 10% immature forms ACCP/SCCM consensus conference 1992 重 症 感 染 的 抗 感 染 治 疗 策 略 4M ortality (%) 010203040506070 SIRS Sepsis Severesepsis Sepsisshock 重 症 感 染 的 抗 感 染 治 疗 策 略 5 临 床 决 策 临 床 决 策证 据 病 人 资 料 基 础 、 临 床 、 流 行 病 学 研 究 随 机 对 照 研 究 （ RCT） 系 统 综 述 知 识 病 人 /医 生 因 素 文 化 信 仰 个 人 价 值 经 验 文 化 程 度外 部 的 规 定 和 限 制 政 策 法 律 社 会 标 准 时 间 医 药 费 报 销指 南 伦 理 道 德 重 症 感 染 的 抗 感 染 治 疗 策 略 6 重 症 感 染 宿 主 因 素 Host factorn 免 疫 缺 陷u 高 龄u 疾 病u 治 疗 临 床 疾 病 感 染 所 致 临 床 综 合 征n 中 枢 神 经 系 统 CNSn 医 院 获 得 性 肺 炎 HAP u 呼 吸 机 相 关 肺 炎 ventilator associated pneumonnian 菌 血 症 Bacteremiau 肺 炎 pneumoniau 原 发 性 或 不 明 原 因 Primary or unknownn 严 重 软 组 织 感 染 Severe soft tissue 重 症 感 染 的 抗 感 染 治 疗 策 略 7 重 症 感 染 病 原 体 和 背 景n 高 致 病 性 病 原 体 High virulence pathogensu 金 黄 色 葡 萄 球 菌 S. aureusu 铜 绿 假 单 孢 菌 P. aeruginosau 化 脓 性 链 球 菌 S. pyogenesn 医 院 获 得 性 感 染 Nosocomial infectionsu 病 人 因 素 Patient factors l 免 疫 缺 陷 Immunocompromizedl 病 情 危 重 Critically illu 病 原 体 因 素 Pathogen factorsl 高 致 病 性 和 /或 难 治 性 微 生 物 Virulent and / or difficult to treat organisms 重 症 感 染 的 抗 感 染 治 疗 策 略 8 医 院 感 染 的 定 义 广 义 定 义 ： 任 何 人 员 在 医 院 活 动 期 间 遭 受 病 原 体 侵 袭 而 引 起 的 任 何 诊 断 明 确 的 感 染 或 疾 病 狭 义 定 义 ： 住 院 病 人 在 住 院 期 间 遭 受 病 原 体 侵 袭 而 引 起 的 任 何 诊 断 明 确 的 感 染 或 疾 病 重 症 感 染 的 抗 感 染 治 疗 策 略 9 医 院 感 染 的 定 义 WHO 住 院 病 人 陪 诊 人 员 医 院 工 作 人 员 因 医 疗 、 护 理 工 作 被 感 染 而 引 起 任 何 临 床 显 示 症 状 的 微 生 物 性 疾 病 ,不 管 受 害 对 象 在 医 院 期 间 是 否 出 现 症 状 . 重 症 感 染 的 抗 感 染 治 疗 策 略 10 医 院 感 染 的 定 义 CDC 住 院 病 人 发 生 的 感 染 ,而 在 其 入 院 时 尚 未 发 生此 感 染 也 未 处 于 此 感 染 的 潜 伏 期 . 对 潜 伏 期 不 明 的 感 染 ,凡 发 生 于 入 院 后 者 皆 可列 为 医 院 感 染 . 若 入 院 时 已 发 生 的 感 染 直 接 与 上 次 住 院 相 关亦 列 为 医 院 感 染 . 重 症 感 染 的 抗 感 染 治 疗 策 略 11 医 院 感 染 的 定 义 中 国 凡 是 住 院 病 人 和 医 院 职 工 因 在 医 院 期 间 遭 感染 而 引 起 的 任 何 显 示 症 状 的 疾 病 ,不 管 受 害 对象 在 医 院 期 间 是 否 出 现 症 状 ,均 应 称 为 医 院 感染 . “ 住 院 病 人 和 医 院 职 工 在 医 院 里 受 到 的 感 染并 出 现 症 状 者 ” 重 症 感 染 的 抗 感 染 治 疗 策 略 12 医 院 感 染 的 分 类病 原 体 来 源 内 源 性 感 染 外 源 性 感 染 感 染 部 位 呼 吸 系 统 、 泌 尿 系 统 、 消 化 系 统 心 血 管 系 统 、 皮 肤 软 组 织 、 手 术 切 口 、 血 流微 生 物 种 类 重 症 感 染 的 抗 感 染 治 疗 策 略 13 病 人 遭 受 其 本 身 固 有 细 菌 侵 袭 而 发 生 的 感 染 ， 病原 体 来 自 病 人 的 体 表 及 体 内 ， 多 数 为 人 体 正 常 定 植 菌 。即 所 谓 条 件 致 病 菌 造 成 的 感 染 。 寄 生 部 位 的 改 变 菌 群 失 调 医 院 感 染 内 源 性 医 院 感 染 重 症 感 染 的 抗 感 染 治 疗 策 略 14 医 院 感 染 外 源 性 医 院 感 染 也 称 交 叉 感 染 ， 是 指 病 人 遭 受 医 院 内 非 本 人自 身 存 在 的 病 原 体 侵 袭 而 发 生 的 感 染 。 包 括 病 人到 病 人 ， 医 务 人 员 到 病 人 的 直 接 感 染 以 及 通 过 物品 对 病 人 的 间 接 感 染 。 重 症 感 染 的 抗 感 染 治 疗 策 略 15 HAZARDS IN THE ICU Weinstein RA. Am J Med 1991;91(suppl 3B):180S 重 症 感 染 的 抗 感 染 治 疗 策 略 16 院 内 感 染 特 征 耐 药 菌 感 染 为 主 条 件 致 病 菌 为 主 伴 基 础 疾 病 多 ： 糖 尿 病 、 昏 迷 、 呼 吸 障 碍 、免 疫 缺 陷 、 老 年 等 大 多 与 医 疗 有 关 ： 手 术 、 ICU、 抗 生 素 治 疗 困 难 、 病 死 率 高医 院 感 染 并 不 等 同 于 重 症 感 染 重 症 感 染 的 抗 感 染 治 疗 策 略 17 重 症 感 染 与 医 院 感 染重 症 感 染 的 病 原 学 以 医 院 感 染 为 例 医 院 感 染 病 原 体 流 行 病 学 细 菌 耐 药 机 制 对 药 物 选 择 的 启 示重 症 感 染 的 抗 感 染 治 疗 策 略 抗 微 生 物 药 物 耐 药 时 代重 症 感 染 的 抗 感 染 治 疗 策 略 重 症 感 染 的 抗 感 染 治 疗 策 略 18Martin GS et al. New Engl J Med 2003; 348:1546-54 重 症 感 染 的 抗 感 染 治 疗 策 略 19 重 症 感 染 的 抗 感 染 治 疗 策 略 20 PREVALENCE: ICU (EUROPE) 研 究 设 计 :点 发 生 率n 17国 家 , 1447 个 ICU, 10,038病 人 医 院 感 染n 4,501 病 人 发 生 医 院 获 得 性 感 染 (44.8%)u 肺 炎 : 967 (46.9%)u 其 它 下 呼 吸 道 感 染 : 368 (17.8%)u 泌 尿 道 感 染 : 363 (17.6%) u 血 流 感 染 : 247 (12.0%) Source: Vincent J-L, et al. JAMA 1995;274:639-644. 重 症 感 染 的 抗 感 染 治 疗 策 略 21 内 科 ICU医 院 感 染 主 要 部 位n= 13,592 Richards MJ, et al. Infect Control Hosp Epidemiol 2000; 21: 510-515 重 症 感 染 的 抗 感 染 治 疗 策 略 22 EMERGING PATHOGENS 8 百 万 额 外 住 院 日 88,000 死 亡 45亿 $费 用 70% 是 由 于 至 少 对 一 种 抗 感 染 药 物 耐 药 微 生 物 所 致 Martone, et al (1992). In: Hospital Infections, 3rd Edition (Bennett and Brachman, Eds.): 577-96 重 症 感 染 的 抗 感 染 治 疗 策 略 23 美 国 医 院 感 染 常 见 菌 群 构 成 的 变 化 重 症 感 染 的 抗 感 染 治 疗 策 略 24 绿 脓 杆 菌 13.3%肺 炎 克 雷 伯 杆 菌 12.2%大 肠 杆 菌 8.9%肠 杆 菌 属 7.7%其 他院 张 永 信 ， 顾 建 传 等 ， 医 院 内 感 染 的 两 年 前 瞻 性 调 查 ， 中 华 医 学 杂 志 1991年 第 71卷 第 5期 重 症 感 染 的 抗 感 染 治 疗 策 略 25 院 内 感 染 革 兰 阴 性 菌 分 布 不 动 杆 菌属 13.3% 铜 绿 假 单胞 菌 16.5% 肠 杆 菌 属9.3% 克 雷 伯 菌属 18.3% 大 肠 埃 希菌 23.6% 其 他17.4% 枸 橼 酸 杆菌 属 1.6% 不 动 杆 菌属 17.5% 铜 绿 假 单胞 菌 21.0% 肠 杆 菌 属10.4% 克 雷 伯 菌属 16.8% 大 肠 埃 希菌 19.4% 其 他11.3%枸 橼 酸 杆菌 属 3.5%*汪 复 ， 朱 德 妹 等 ， 2003,3 *王 辉 ， 陈 民 钧 等 ， 2003,3 重 症 感 染 的 抗 感 染 治 疗 策 略 26 可 分 析 菌 数 = 9890/ 10575(93%) 重 症 感 染 的 抗 感 染 治 疗 策 略 27 重 症 感 染 的 抗 感 染 治 疗 策 略 28 NOSOCOMIAL PATHOGENS, ICU:U.S., 1992-1999病 原 体 血 流 感 染 医 院 获 得 性 肺 炎 泌 尿 道 感 染CoNS 37.3% (1) - 2.7% (7)Enterococcus sp. 13.5% (2) 1.7% (8) 13.8% (3)S. aureus 12.6% (3) 18.1% (1) 1.6% (8)C. albicans 5.0% (4) 4.7% (5) 15.8% (2)Enterobacter sp. 4.9% (5) 11.2% (3) 5.1% (6)P. aeruginosa 3.8% (6) 17.0% (2) 11.0% (4)K. pneumoniae 3.4% (7) 7.2% (4) 6.2% (5)E. Coli 2.3% (8) 4.3% (6) 17.5% (1)All others 17.2% 31.5% 26.3% BSI, blood stream infection; CNS, coagulase negative staphylococci, HAP, hospital acquired pneumonia; UTI, urinary tract infection 重 症 感 染 的 抗 感 染 治 疗 策 略 29 Methicillin-Resistant S aureus 010 2030 4050 60 1989 1991 1993 1995 1997 1999 2001Year Perc ent Res istan ce Methicillin-Resistant Coagulase-Negative Staphylococci 020 4060 80100 1989 1990 1991 1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001YearP erce nt R esis tanc e Vancomycin-Resistant Enterococci 05 1015 2025 3035 1989 19901991 1992 19931994 1995 19961997 1998 19992000 2001Year Perc ent Res istan ce ICU Patients Non-ICU Patients Source: NNIS data. Clin Chest Med. 20:303-315. 医 院 感 染 耐 药 变 迁 ： 革 兰 阳 性 球 菌 重 症 感 染 的 抗 感 染 治 疗 策 略 30 Evolution of Antimicrobial Resistance in G ram Positive CocciS. aureus Penicillin1960s Penicillin-resistantS. aureus Methicillin1980s Methicillin-resistantS. aureus (MRSA)Vancomycin-resistantenterococcus (VRE)Vancomycin1997Vancomycin(glycopeptide) - IntermediateResistantS. aureusVancomycin-ResistantS. aureus 1990s 2002 重 症 感 染 的 抗 感 染 治 疗 策 略 31Klebsiella pneumoniae Not Susceptible toThird-G eneration Cephalosporin0510151989 1990 1991 1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000YearPercent Resistance P aeruginosa Resistant to Imipenem 05 1015 2025 1989 19901991 1992 19931994 1995 19961997 1998 19992000 2001Year Perc ent Res istan ce P aeruginosa Resistant to Quinolones 05 1015 2025 3035 1989 19901991 1992 19931994 1995 19961997 1998 19992000 2001Year Perc ent Res istan ce ICU Patients Non-ICU Patients 医 院 感 染 耐 药 变 迁 ： 革 兰 阴 性 杆 菌 Source: NNIS data. Clin Chest Med. 20:303-315. 重 症 感 染 的 抗 感 染 治 疗 策 略 32 细 菌 对 抗 菌 药 物 的 耐 药 机 制产 生 各 种 灭 活 酶 有 关 抗 菌 药 物 主 要 细 菌 内 酰 胺 酶 内 酰 胺 类 G NR、 葡 萄 球 菌 、 淋 球 菌 、 流 感 杆 菌 氨 基 糖 苷 钝 化 酶 氨 基 糖 苷 类 G NR、 葡 萄 球 菌 、 肠 球 菌 氯 霉 素 乙 酰 转 移 酶 氯 霉 素 G NR、 葡 萄 球 菌靶 位 改 变 PBPs改 变 内 酰 胺 类 MRS、 PRSP DNA螺 旋 酶 改 变 喹 诺 酮 类 G NR RNA多 聚 酶 改 变 利 福 平 G NR、 葡 萄 球 菌 、 链 球 菌 、 奈瑟 菌 属 合 成 D丙 氨 酸 D乳 万 古 霉 素 VRE 酸 酶泵 出 系 统 增 多 /强 四 环 素 /喹 诺 酮 类 G NR、 链 球 菌 、 葡 萄 球 菌 、 支 原 体膜 通 透 性 减 少 喹 诺 酮 类 G NR、 间 隔 缩 小 /biofilm 重 症 感 染 的 抗 感 染 治 疗 策 略 33 结 构 分 类 功 能 分 类 名 称 来 源 水 解 底 物 CA抑 制 代 表 酶 (Ambler) (Bush) 丝 氨 酸 -Lam C 1 头 孢 菌 素 酶 染 色 体 头 孢 菌 素 AmpC A 2a 青 霉 素 酶 质 粒 青 霉 素 类 G+菌 中 青 霉素 酶 （ PC1） 2b 广 谱 酶 质 粒 青 霉 素 类 TEM-1， 2 、 SH V-1 头 孢 菌 素 SHV-1, ROB-1 2be 超 广 谱 酶 质 粒 青 霉 素 类 TEM-3 29, SH V- 2 9 I/II/III/单 环 2br 耐 酶 抑 制 剂 广 谱 酶 质 粒 青 霉 素 TEM30-61,TRC-1， SH V10 2c 羧 苄 青 霉 素 酶 质 粒 青 霉 素 PSE-1/3/4、 CARB-3 羟 苄 西 林 BRO-1, -2 2e 头 孢 菌 素 酶 染 色 体 头 孢 菌 素 头 孢 菌 素 诱 导 酶Cxase 2f 非 金 属 碳 青 霉 烯 酶 染 色 体 PC/头 孢 菌 素 IMI-1,NMC-A、 Sme-1 /碳 青 霉 烯 D 2d 氯 唑 西 林 酶 质 粒 青 霉 素 /林 氯 西 林 / OXA-1OXA15,PSE-2 4 青 霉 素 酶 染 色 体 青 霉 素 Zinc-Lam B 3 金 属 酶 染 色 体 全 部 B内 酰 胺 类 IMP-1, CcrA, L-1 b内 酰 胺 酶 分 类 及 其 特 性 重 症 感 染 的 抗 感 染 治 疗 策 略 34 Extended Spectrum b-Lactamases (ESBLs) 质 粒 介 导n 被 酶 抑 制 剂 所 抑 制n 克 雷 伯 菌 属 和 大 肠 杆 菌 常 见n 所 有 肠 杆 菌 科 ,以 及 其 它 GNR 100 种 以 上n 底 物 亲 和 性 不 同n TEM, SHV, CTX 产 ESBL菌 对 所 有 青 霉 素 ,头 孢 菌 素 和 氨 曲 南 耐 药n 常 规 检 测 时 可 表 现 未 敏 感 重 症 感 染 的 抗 感 染 治 疗 策 略 35 ESBLs in China SENTRY data1:n 大 肠 杆 菌 ESBLs 13-35%n 肺 炎 克 雷 伯 菌 20% CTX-M-3和 CTX-M-14最 常 见 2、 3 华 山 医 院 , 1000菌 细 菌 4: n 51% 肺 炎 克 雷 伯 菌n 24% 大 肠 杆 菌n 多 为 CTX-M和 TEM 1 Bell JM, Diag Microbiol Infect Dis 2002;1932 Li CR, Int J Antimicrob agent 2003;5213 Munday CJ, Int J Antimicrob Agent 2004;1754 Xiong Z. Diag Microbiol Inf Dis 2002;195 重 症 感 染 的 抗 感 染 治 疗 策 略 36 染 色 体 头 孢 菌 素 酶 特 点 重 症 感 染 的 抗 感 染 治 疗 策 略 37 染 色 体 头 孢 菌 素 酶 特 点 重 症 感 染 的 抗 感 染 治 疗 策 略 38 易 产 AmpC酶 的 细 菌 肠 杆 菌 属 (阴 沟 肠 杆 菌 )(产 气 肠 杆 菌 ) 弗 劳 地 枸 橼 酸 杆 菌 属 粘 质 沙 雷 菌 绿 脓 杆 菌 变 形 杆 菌 摩 根 摩 根 菌 普 罗 威 登 斯 菌 易 产 ESBL的 细 菌 大 肠 杆 菌 肺 炎 克 雷 伯 菌 产 酸 克 雷 伯 菌 其 他 肠 杆 菌 科 菌易 产 AmpC酶 与 ESBL的 细 菌 重 症 感 染 的 抗 感 染 治 疗 策 略 39 产 AmpC酶 细 菌 的 耐 药 表 型 青 霉 素 类 抗 生 素 耐 药 头 霉 素 类 抗 生 素 耐 药 单 环 类 抗 生 素 耐 药 1、 2、 3代 头 孢 菌 素 耐 药 酶 抑 制 剂 复 合 制 剂 耐 药 四 代 头 孢 菌 素 (马 斯 平 )敏 感 碳 青 霉 烯 类 抗 生 素 敏 感 重 症 感 染 的 抗 感 染 治 疗 策 略 40 临 床 医 生 如 何 区 分 ESBL和 AmpC酶从 常 规 药 敏 报 告 中 判 定高 产 AmpC酶 ESBL三 代 头 孢 耐 药 耐 药 /中 敏 /敏 感头 霉 菌 素 耐 药 敏 感含 酶 抑 制 剂 耐 药 敏 感马 斯 平 敏 感 耐 药 /中 敏 /敏 感碳 青 霉 烯 类 敏 感 敏 感 重 症 感 染 的 抗 感 染 治 疗 策 略 41 E 针 对 ESBL特 性 及 耐 药 特 点 ， 推 荐 使 用 ：n 碳 青 酶 烯 类 抗 生 素n b-内 酰 胺 类 /酶 抑 制 剂 重 症 感 染 的 抗 感 染 治 疗 策 略 42 2003年 NCCLS规 定 明 确 指 出 ： 凡 是 实 验 室 分 离 到的 产 ESBLs的 细 菌 ， 即 使 体 外 试 验 对 头 孢 菌 素 （包 括 四 代 头 孢 菌 素 ） 或 氨 曲 南 敏 感 ， 临 床 上 必 须报 告 耐 药 。 体 外 敏 感 的 头 孢 菌 素 能 否 用 于 治 疗 产 ESBLs细 菌 感 染 ？ ？ ？ ？ 重 症 感 染 的 抗 感 染 治 疗 策 略 43 Why should producers be considered resistant to all penicillins and cephalosporins ? 接 种 效 应 Inoculum effect n 高 接 种 量 时 ， MIC明 显 增 加 动 物 试 验 研 究 Animal studiesn 失 败 :u 头 孢 菌 素 b-内 酰 胺 酶 抑 制 剂 复 合 制 剂 卡 巴 配 能n 剂 量 ,感 染 部 位 ,接 种 量 病 人 资 料 重 症 感 染 的 抗 感 染 治 疗 策 略 44 接 种 效 应 （ Inoculum effect） 多 种 因 素 会 影 响 药 物 敏 感 性 测 试 的 结 果 接 种 细 菌 量 的 多 少 实 验 室 中 检 测 MIC时 常 用 浓 度 为 105 CFU/ml的 接 种 量 临 床 中 菌 血 症 患 者 体 内 的 病 菌 浓 度 一 般 为 103 104 CFU/ml 组 织 感 染 的 病 菌 浓 度 为 105 107 CFU/ml 脑 膜 炎 的 病 菌 浓 度 为 107 108 CFU/ml。 接 种 细 菌 数 量 多 时 ， 细 菌 受 到 药 物 抑 制 的 速 度 和 程 度 降 低 。 因 此 ， 接 种 量 大时 出 现 耐 药 的 可 能 性 也 较 大 当 接 种 细 菌 数 量 增 多 时 ， 抗 菌 药 物 的 MIC会 有 改 变 抗 菌 药 物 对 某 一 细 菌 的 MIC随 细 菌 的 接 种 数 量 增 加 而 明 显 升 高 的 现 象 称 为 接 种 效 应 重 症 感 染 的 抗 感 染 治 疗 策 略 45 标 准 接 种 物 （ 105） 和 大 接 种 物 （ 107） 时 抗 菌 药 对 产 ESBLs大 肠 埃 希 菌 的 MIC（ ug/ml） Thomson KS, et al. Cefepime, piperacillin-tazobactam, and the inoculum effect in tests with extended-spectrum beta-lactamase-producing Enterobacteriaceae. AAC, 2001;45(12):3548-54 2210242561284644TEM-10PAB-C10 42256321284102416TEM-3PAB-C3 42128321284102432TEM-4PAB-C4 25643216128851232SHV-2PAB-C14 8251232128480.25TEM-12PAB-C12 42102464321321TEM-43PAB-C43 64210242561288102464SHV-7PAB-CS7 107105107105107105107105 哌 拉 西 林 /他 唑 巴 坦头 孢 他 啶头 孢 吡 肟头 孢 曲 松酶菌 株 在 细 菌 不 同 接 种 物 情 况 下 的 药 物 MIC值 （ ug/ml） 美 罗 培 南105 1070.03 0.030.03 0.030.03 0.060.03 0.060.03 0.030.03 0.030.03 0.06 重 症 感 染 的 抗 感 染 治 疗 策 略 46 接 种 效 应 启 示 严 重 感 染 时 体 内 的 菌 量 较 多 ， 接 种 物 效 应 明 显 的 抗 生 素临 床 疗 效 可 能 受 到 影 响 ， 所 以 三 、 四 代 头 孢 对 产 ESBL细菌 即 使 体 外 敏 感 ， 体 内 疗 效 可 能 不 太 可 靠 ； 而 哌 拉 西 林/他 唑 巴 坦 对 产 ESBSLs细 菌 的 体 内 疗 效 更 加 可 靠 这 也 是 为 什 么 NCCLS规 定 ： “ 凡 是 产 ESBLs的 细 菌 无 论体 外 对 头 孢 菌 素 是 否 敏 感 ， 临 床 均 应 报 告 耐 药 ” 的 重要 原 因 ESBLs OR MICs ? 重 症 感 染 的 抗 感 染 治 疗 策 略 47 重 症 感 染 的 抗 感 染 治 疗 策 略 48 AmpC 治 疗 原 则 对 严 重 感 染 ,首 选 碳 青 酶 烯 类 也 可 以 应 用 四 代 头 孢 菌 素对 一 般 感 染 或 严 重 感 染 病 情 稳 定 后 改 药 ， 根 据 药 敏 结 果 选 用 氨 基 糖 甙 类 (阿 米 卡 星 、 庆 大 霉 素 ） 、 喹 诺 酮 类 (环 丙 沙 星 ） 及 磺 胺 类 (TMP/SMZ） 抗 生 素 重 症 感 染 的 抗 感 染 治 疗 策 略 49 重 症 感 染 与 医 院 感 染重 症 感 染 的 病 原 学 医 院 感 染 病 原 体 流 行 病 学 细 菌 耐 药 机 制 对 药 物 选 择 的 启 示 耐 药 现 状重 症 感 染 的 抗 感 染 治 疗 策 略 抗 微 生 物 药 物 耐 药 时 代重 症 感 染 的 抗 感 染 治 疗 策 略 重 症 感 染 的 抗 感 染 治 疗 策 略 50Rivers E et al. NEJM 2001; 345:1368-73 重 症 感 染 的 抗 感 染 治 疗 策 略 5101020 304050 Mortality (%)StandardCollapsus Early goal-directed therapyP=0.009 - 17 %Rivers E et al. NEJM 2001; 345:1368-73 重 症 感 染 的 抗 感 染 治 疗 策 略 52Without% Mortality Activated C proteinBernard GR et al. N Engl J. Med 2001;344:699-709. 31% 25%010203040506070 -6% HydrocortisoneAnnane et al. JAMA 2002;288:862-87163% 53%-10% Adequate ATB therapyValles J et al. Chest 2003;123:1615-1624.-32% With Early goal-17% Rivers E et al. NEJM 2001; 345:1368-73 重 症 感 染 的 抗 感 染 治 疗 策 略 53 重 症 医 院 感 染 的 抗 感 染 治 疗 策 略n 药 物 选 择 高 活 性 每 一 种 药 物 的 特 性 ？ 伊 米 配 能 VS美 罗 培 南 ？ 当 地 药 物 敏 感 性 监 测 结 果 ？ 单 药 还 是 联 合 ？ 先 期 抗 感 染 药 物 的 使 用 ？ 注 意 区 分 定 植 和 感 染 ？n 给 药 时 机 u 感 染 的 后 果 尚 不 明 显l 较 少 的 器 官 功 能 障 碍u 细 菌 的 接 种 数 量 尚 低 重 症 感 染 的 抗 感 染 治 疗 策 略 54 BROAD SPECTRUM ANTIMICROBIALS Quinolonesn Coverage: S. aureus, GNRs, P. aeruginosan Holes (ciprofloxacin): Pneumococcus, Listeria, Enterococcus, Anaeroboes, MRSA (many strains), Legionellan Holes (Levofloxacin, Gatifloxacin, Moxifloxacin): Listeria, Enterococcus, MRSA (many strains), Anaerobes 重 症 感 染 的 抗 感 染 治 疗 策 略 55 BROAD SPECTRUM ANTIMICROBIALS 3o Cephalosporinsn Agents: Ceftriaxone, ceftazidime, cefotaxime, cefoperazonen Coverage: +S. aureus, GNRs, P. aeruginosa (ceftazidime, cefoperazone)n Holes: MRSA, Listeria, Enterococcus, Legionella, Bacteroides 4o Cephalosporinsn Agents: Cefepimen Coverage: S. aureus, streptococci, GNRs, P. aeruginosan Holes: MRSA, Listeria, Enterococcus, Legionella, Bacteroides 重 症 感 染 的 抗 感 染 治 疗 策 略 56 BROAD SPECTRUM ANTIMICROBIALS Piperacillin-tazobactamn Coverage: GPC, GNRs, P. aeruginosa, anaerobesn Holes: MRSA, Listeria, Legionella Carbapenems (Imipenem, Meropenem)n Coverage: GPC, GNRs, P. aeruginosa, anaerobes n Holes: MRSA, Listeria, Enterococcus, Legionella 重 症 感 染 的 抗 感 染 治 疗 策 略 57 亚 胺 培 南 和 美 罗 培 南 的 抗 菌 活 性 比 较G+ G- 铜 绿 假 单 孢 菌 不 动 杆 菌 厌 氧 菌亚 胺 培 南 + + + + +美 罗 培 南 + + + + + 重 症 感 染 的 抗 感 染 治 疗 策 略 58 IMP及 MEP为 相 似 药 均 对 青 霉 素 结 合 蛋 白 (PBPs)高 亲 和 力 均 对 大 部 分 超 广 谱 -内 酰 胺 酶 稳 定n ESBLsn AmpCn OXA 均 有 超 广 谱 抗 菌 活 性 ， 覆 盖 多 数 临 床 常 见 的 需 氧 、 厌 氧 菌 均 为 治 疗 革 兰 阴 性 菌 严 重 感 染 最 有 效 的 一 线 经 验 用 药 之 一 均 为 抗 绿 脓 杆 菌 药 争 论 的 焦 点 ！ ！ 重 症 感 染 的 抗 感 染 治 疗 策 略 59 n泵 A MexA-MexB OprM过 度 表 达 + +/-n泵 B MexE-MexF OprN过 度 表 达 + -（ OprD缺 损 ） + + 酶 n天 然 来 源 碳 青 霉 烯 酶 （ L1） （ 嗜 麦 芽 ） n获 得 性 碳 青 霉 烯 酶u B类 （ 金 属 酶 ） ： IMP、 VIM类 及 SPM-1 + u A类 ： NMC-A、 KPC-1、 GES-2等 + +u D类 ： OXA 23-27、 40、 48、 54 + + u C类 ： AmpC PBPs的 变 异 美 罗 培 南 与 PBP2及 PBP3亲 和 力 更 强 ； 亚 胺 培 南 对 临 床 分 离 的 铜 绿 假 单 孢 菌 PBP4亲 和 力 下 降 （ 意 义 ？ ） 重 症 感 染 的 抗 感 染 治 疗 策 略 60 这 些 差 别 引 起 了 “ 争 论 ”亚 胺 培 南 ： 选 择 出 OprD缺 失 株 ， 但 损 害 的 只 是 自 己 ， 不 影 响 别 类 药 美 罗 培 南 还 选 出 非 特 异 性 的 泵 出 系 统 ， 可 伤 及 喹 诺 酮 类 及 -内 酰 胺 类美 罗 培 南 ： 我 获 得 耐 药 要 难 得 多 ， 因 为 要 两 个 突 变 因 子 ：n OprD、 n 泵 出 系 统 同 时 出 现 两 个 突 变 的 频 率 是 10-14， 而 非 4 g/mL 1 g/mL 亚 胺 培 南 500 mg q6h 45% 78% 美 罗 培 南 1 gm q8h 46% 71% *这 一 计 算 是 回 顾 性 的 ， 计 算 中 所 应 用 的 数 据 来 自 以 前 的 药 代 动 力 学 研 究Mouton JW et al. Clin Pharmacokinet 2000; 39:185-201.Meropenem-dosing regimen can solve! imipenem dose 1g not 0.5 重 症 感 染 的 抗 感 染 治 疗 策 略 64 亚 胺 培 南 : 体 外 较 低 的 血 浆 内 毒 素 浓 度 One clinical isolate of each pathogen was tested.Horii T et al. FEMS Immunol Med Microbiol 1998;21:297-302. 050100150 200250300 1 2 3 4 5 6 大 肠 杆 菌血浆内毒素浓度 (ng ml-1 ) 1 2 3 4 5 6 粘 质 沙 雷 氏 菌 1 2 3 4 5 6肺 炎 克 雷 伯 菌 1 2 3 4 5 6铜 绿 假 单 胞 菌 1 2 3 4 5 6普 通 变 形 杆 菌 1 2 3 4 5 6奇 异 变 形 杆 菌 未 用 药 头 孢 他 啶亚 胺 培 南 帕 尼 培 南美 罗 培 南 比 阿 培 南 重 症 感 染 的 抗 感 染 治 疗 策 略 65 碳 青 霉 烯 小 结 亚 胺 培 南 与 美 罗 培 南 抗 菌 谱 相 似 ， 抗 G+球 菌 活 性 前者 稍 强 于 后 者 ， 抗 G-杆 菌 则 相 反 ， 但 对 不 动 杆 菌 亚胺 培 南 稍 强 。 抗 厌 氧 菌 活 性 相 似 。 PK/PD特 性 亚 胺 培 南 略 优 于 美 罗 培 南 。 铜 绿 假 单 孢 菌 对 两 药 的 耐 药 机 制 不 同 。 OprM过 度 表达 和 OprD 2缺 失 都 可 以 影 响 美 罗 培 南 ， 而 亚 胺 培 南 主要 与 OprD2缺 失 有 关 。 重 症 感 染 的 抗 感 染 治 疗 策 略 66 碳 青 霉 烯 小 结 亚 胺 培 南 治 疗 G-杆 菌 释 放 内 毒 素 最 低 中 枢 神 经 系 统 不 良 反 应 在 临 床 观 察 中 二 者 并无 明 显 差 异 美 罗 培 南 批 准 用 于 中 枢 神 经 系 统 感 染 临 床 总 体 疗 效 二 药 基 本 相 似 ， 但 有 的 观 察 表明 亚 胺 培 南 改 善 症 状 快 ， 优 于 美 罗 培 南 重 症 感 染 的 抗 感 染 治 疗 策 略 67 重 症 医 院 感 染 的 抗 感 染 治 疗 策 略n 药 物 选 择 高 活 性 每 一 种 药 物 的 特 性 ？ 伊 米 配 能 VS美 罗 培 南 ？ 当 地 药 物 敏 感 性 监 测 结 果 ？ 单 药 还 是 联 合 ？ 先 期 抗 感 染 药 物 的 使 用 ？ 注 意 区 分 定 植 和 感 染 ？n 给 药 时 机 u 感 染 的 后 果 尚 不 明 显l 较 少 的 器 官 功 能 障 碍u 细 菌 的 接 种 数 量 尚 低 重 症 感 染 的 抗 感 染 治 疗 策 略 68 联 合 用 药 的 理 由协 同 作 用 铜 绿 假 单 孢 菌 菌 血 症补 充 单 一 用 药 的 抗 菌 谱 不 足 ！防 止 单 药 治 疗 中 出 现 耐 药 ？ 重 症 感 染 的 抗 感 染 治 疗 策 略 69 联 合 治 疗 的 价 值 有 限 b-内 酰 胺 类 单 药 和 联 合 氨 基 糖 苷 类 治 疗 重 症 感 染 的 荟 萃 分 析 64 随 机 研 究 ,非 中 性 粒 细 胞 缺 乏 者 , 7586病 人 无 差 异 病 死 率 、 临 床 和 细 菌 学 失 败 率 以 及 耐 药 性 联 合 ： OR=0.87； 单 药 ： 0.86 在 铜 绿 假 单 孢 菌 感 染 治 疗 中 亦 无 优 势 (426病 人 ) 单 药 治 疗 复 合 感 染 少 (OR=0.79, NS) 联 合 治 疗 的 肾 毒 性 明 显 增 多 (单 药 ： OR =0.36) Paul et al. BMJ 2004; 328: 668. 重 症 感 染 的 抗 感 染 治 疗 策 略 70 重 症 医 院 感 染 的 抗 感 染 治 疗 策 略n 药 物 选 择 高 活 性 每 一 种 药 物 的 特 性 ？ 伊 米 配 能 VS美 罗 培 南 ？ 当 地 药 物 敏 感 性 监 测 结 果 ？ 单 药 还 是 联 合 ？ 先 期 抗 感 染 药 物 的 使 用 ？ 注 意 区 分 定 植 和 感 染 ？n 给 药 时 机 u 感 染 的 后 果 尚 不 明 显l 较 少 的 器 官 功 能 障 碍u 细 菌 的 接 种 数 量 尚 低 重 症 感 染 的 抗 感 染 治 疗 策 略 710102030 40506070 P7 days 6.0 .009先 期 ABs 13.5 7 days / prior ABs Trouillet, et al. Am J Respir Crit Care Med. 1998;157:531 重 症 感 染 的 抗 感 染 治 疗 策 略 83 HAP 无 MDR危 险 因 素 者 初 始 经 验 治 疗可 能 病 原 体肺 炎 链 球 菌流 感 嗜 血 杆 菌MSSA革 兰 阴 性 肠 杆 菌 （ 抗 菌 药 物 敏 感 ) 肠 杆 菌 属 大 肠 杆 菌 克 雷 伯 菌 属 变 形 杆 菌 属 粘 质 沙 雷 氏 菌 推 荐 抗 菌 药 物头 孢 曲 松或左 氧 ,莫 西 ,或 环 丙或氨 苄 西 林 /舒 巴 坦或厄 他 培 南ATS. Am J Respir Crit Care Med 2005;171:388-416 重 症 感 染 的 抗 感 染 治 疗 策 略 84 可 能 病 原 体铜 绿 假 单 孢 菌ESBL (+) 肺 炎 克 雷 伯 杆 菌不 动 杆 菌 属MRSA嗜 肺 军 团 军 治 疗抗 假 单 孢 菌 活 性 头 孢 菌 素(头 孢 吡 肟 ,头 孢 他 定 ) 或抗 假 单 孢 菌 活 性 碳 青 霉 烯(亚 胺 培 南 ,美 罗 培 南 ) 或派 拉 西 林 -他 坐 巴 坦 环 丙 沙 星 或 左 氧 氟 沙 星 或 氨 基 糖 苷利 奈 唑 烷 或 万 古 霉 素 ATS. Am J Respir Crit Care Med 2005;171:388-416 HAP 有 MDR危 险 因 素 者 初 始 经 验 治 疗 重 症 感 染 的 抗 感 染 治 疗 策 略 85 晚 发 或 MDR HAP,VAP,HCAP最 初 经 验 性 抗 生 素 静 脉 给 药 剂 量抗 生 素 剂 量 抗 生 素 剂 量抗 PA头 孢 类 氨 基 糖 苷 类 CEF 1.0-2.0 q8-12h GM 7mg/kgd CTD 2.0 q8h TBM 7mg/kgd碳 青 霉 烯 AMK 20mg/kgd IMP 0.5q6h或 1.0q8h 抗 PA-FQS MEP 1.0q8h LVF 750mg qd CIP 400mg q8h b-L/b-LAI 万 古 霉 素 15mg/kg q12h PiP/Taz 4.5 q6h 利 奈 唑 烷 600mg q12h 重 症 感 染 的 抗 感 染 治 疗 策 略 86 用 CPIS判 断 VAP病 情 变 化 63例 机 械 通 气 72 hrs病 人n 证 实 VAP： 血 培 养 或 BALF培 养 . CPIS测 定 : VAP-3、 VAP、 VAP+3、 VAP+5和 VAP+7 CPIS增 加 VAP-3 VAP， 然 后 明 显 下 降 (p0.001) 30例 存 活 者 下 降 明 显 33例 死 亡 者 下 降 不 明 显 CPIS中 ,只 有 PaO2/FIO2 能 在 VAP+3预 示 生 存 和 死 亡 Luna et al: Crit Care Med 2003; 31:676-682 重 症 感 染 的 抗 感 染 治 疗 策 略 87 Luna et al: Crit Care Med 2003; 31:676-682 Simplified Clinical Pulmonary Infection Score 重 症 感 染 的 抗 感 染 治 疗 策 略 8845 6 7 VAP-3 VAP VAP+3 VAP+5 VAP+7 Days CP IS CPIS演 变 Overall (n=63)Non-survivors (n=33)Survivors (n=30) 重 症 感 染 的 抗 感 染 治 疗 策 略 89 抗 感 染 是 否 充 分 与 CPIS CPIS 4.31.9 6.31.6 5.71.6 6.21.4 4.91.9 6.21.3 4.2 4.6 5 5.4 5.8 6.2 VAP- 3 VAP VAP+3 Days PaO2/FIO2 246122321123513 18310 23024 22219 170 190 210 230 250 VAP-3 VAP VAP+3 Days 抗 感 染 治 疗 充 分抗 感 染 治 疗 不 充 分抗 感 染 治 疗 不 充 分抗 感 染 治 疗 充 分 重 症 感 染 的 抗 感 染 治 疗 策 略 90 De-Escalation to Monotherapy in HAP 对 于 非 铜 绿 假 单 孢 菌 感 染 ,单 药 治 疗 恰 当 包 括 ： 环 丙 沙 星 ,伊 米 配 能 MP, et al. AAC 1994;38:547-557 美 罗 培 南 ,头 孢 吡 肟 , pip/tazo， 可 能 包 括 大 剂 量 左 氧 氟 沙 星 Clin Ther 2003; 25: 485 u 对 于 严 重 VAP只 用 单 药 治 疗 进 行 降 阶 梯 策 略 重 症 感 染 的 抗 感 染 治 疗 策 略 91 对 于 假 单 孢 菌 感 染 ,联 合 氨 基 糖 苷 类 药 物 不 比 单 药 治 疗 好u其 它 联 合 (如 内 酰 胺 类 /喹 诺 酮 类 )不 清是 氨 基 糖 苷 类 的 问 题 吗 ？u肺 脏 穿 透 性 差 酸 性upH低 时 活 性 不 佳u肾 脏 毒 性 限 制 其 应 用De-Escalation to Monotherapy in HAP 重 症 感 染 的 抗 感 染 治 疗 策 略 92 VAP的 短 疗 程 治 疗 前 瞻 性 ,多 中 心 、 随 机 研 究 ： 初 始恰 当 治 疗 前 提 下 ， 比 较 8天 (n=197) vs 15天 (n=204)治 疗 的 临 床效 果 28天 病 死 率 、 复 发 率 相 似 短 程 治 疗 组 ： 不 用 抗 菌 药 物 时 间 长 (p0.001)； 再 感 染 者 MDR病 原 体 少 ； (42.1% vs. 62%, p=0.04) 非 发 酵 菌 感 染 的 细 菌 学 失 败 率高 (40.6% vs. 25.4%, p=0.06) Chastre et al: JAMA 2003; 290:2588-98. 051015202530354045 ABTC FD %MicroFailNF8 DAYS15 DAYS 重 症 感 染 的 抗 感 染 治 疗 策 略 93 重 症 感 染 Summary 降 阶 梯 治 疗 早 期 和 充 分n 改 善 病 人 预 后n 符 合 费 用 和 效 益 比 的 原 则n 降 低 总 抗 感 染 药 物 的 用 量 选 择 耐 药 可 能 性 小 的 药 物 在 耐 药 日 趋 严 重 的 时 代 ,重 症 感 染 治 疗 中 碳 青霉 烯 类 确 有 其 地 位 重 症 感 染 的 抗 感 染 治 疗 策 略 94 重 症 感 染 的 抗 感 染 治 疗 策 略n药 物 选 择 高 活 性 n早 期 充 分 治 疗 充 分 治 疗 vs 抗 感 染 药 物 滥 用 重 症 感 染 的 抗 感 染 治 疗 策 略 95 Avoiding the adverse outcomes of resistance individual patient perspective 应 用 耐 药 可 能 性 低 的 药 物 到 位 ！n 治 疗 决 定 个 体 化u 耐 药 的 可 能 性 ？ l 病 人 的 致 病 微 生 物 ？ 病 人 来 源 ? l 选 择 压 力n 用 当 地 的 监 测 资 料 不 越 位 ！u 耐 药u 交 叉 耐 药 资 料 重 症 感 染 的 抗 感 染 治 疗 策 略 96 Avoiding the adverse outcomes of resistance public health perspective 减 少 耐 药n 减 少 耐 药 的 传 播u 感 染 控 制n 减 少 耐