神经系统遗传性疾病神经病学五课件

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,#,本章重点,1.,神经系统遗传性疾病,(,遗传方式,),分类,诊断步骤,2.,脊髓小脑性共济失调的共有症状,&,各亚型特征性症状,3. Friedreich,型共济失调的主要临床表现,4.,脊髓小脑性共济失调的主要临床表现,5.,腓骨肌萎缩症的主要临床表现,6.,线粒体肌病,&,线粒体脑肌病的概念,7.,简述线粒体脑肌病的分型,&,病理特征,8.,神经皮肤综合征主要包括哪些疾病,9.,神经纤维瘤病的分型,&,诊断标准,本章重点1. 神经系统遗传性疾病(遗传方式)分类, 诊断步骤,1,第一节 概述,第一节 概述,2,神经系统遗传病是生殖细胞,&,受精卵遗传物质,数量,结构,&,功能改变,发育个体出现神经系统,功能缺损表现,概念,非遗传性,与胎儿在母体受到风疹病毒感染,引起先天性心,脏病不同,与环境因子引起家族性疾病不同,(,如家族性甲状腺功能减退症,),神经系统遗传病是生殖细胞&受精卵遗传物质概念 非遗传性,3,出生后,-,半乳糖血症,&,先天愚型,婴儿期,-,婴儿型脊肌萎缩症,儿童期,-,假肥大型肌营养不良,少年期,-,肝豆状核变性,少年型脊肌萎缩症,青年期,-,腓骨肌萎缩症,成年期,-,强直性肌营养不良,成年后期,-,遗传性共济失调,老年期,-,橄榄脑桥小脑萎缩,大多数神经遗传病在,30,岁前发病出现症状,概念,神经系统遗传病可在不同时期发病,出生后-半乳糖血症&先天愚型概念神经系统遗传病可在不同时,4,已发现人类遗传性疾病,7 004,种,半数以上累及神经系统,流行病学,我国神经系统单基因遗传病,患病率,109.3/10,万,遗传性共济失调,&,进行性肌营养不良最常见,遗传代谢性疾病种类多,发病率低,已发现人类遗传性疾病7 004种流行病学我国神经系统单基因遗,5,许多神经系统遗传病病因,&,发病机制未明,致残,致畸,致愚率高,危害极大,治疗困难,流行病学,近,10,年分子遗传学迅速发展,&,人类基因组计划完成,弄清了人类,310,9,个核酸排序,随着神经系统遗传病基因定位,克隆,基因产物,&,基,因诊断,治疗的突破,将推动神经遗传学发展,许多神经系统遗传病病因&发病机制未明流行病学 近10年分子,6,神经系统遗传病分为四大类,1.,单基因遗传病,分类,单个基因发生碱基替代,插入,缺失,重复,动态突变,引起的疾病,常染色体显性,常染色体隐性,X,连锁隐性,X,连锁显性,动态突变性遗传,遗传方式,神经系统遗传病分为四大类1. 单基因遗传病 分类 单个基因发,7,周围神经均可累及, 马尾好发,病变: 软脑膜血管瘤&毛细血管畸形,成年期-强直性肌营养不良,各亚型症状相似, 交替重叠,为单基因多基因线粒体遗传病?,视网膜色素变性,各亚型症状相似, 交替重叠,反复癫痫发作偏头痛&呕吐,Hereditary Spastic Paraplegia, HSP,1号染色体短臂(1p35-36)基因突变(2A),同一家族可高度异质性, 分类困难,仅有弓形足NCV, 甚至,正常GAA重复扩增&3个)1mm树叶形色素脱失斑,表,18-1,遗传性脊髓小脑性共济失调分类,遗传方式,&,临床特征,疾病,基因,蛋白,基因定位及,(,缺陷,),综合征及特征,早发性,(20,岁前,),共济失调，常染色体隐性遗传,(AR),Friedreich,共济失调,FRDA1,Frataxin,9q(GAA, n42, P651700),儿童发病,共济失调,构音障碍,锥体束征,神经病,脊柱侧凸,心肌病,晚发性共济失调，常染色体显性遗传,(AD),常染色体显性小脑性共济失调,(ADCA ),(,共济失调、构音障碍、锥体束征及痴呆，伴眼肌麻痹或锥体外系体征，但无视网膜色素变性,),SCA1(,脊髓小脑性共济失调,1),SCA1,Ataxin-1,6p23(CAG, n39, P40),30(660),岁发病,SCA2,SCA2,Ataxin-2,12q24(CAG, n=14-32, P35),30(,婴儿,67),岁发病,SCA3/(MJD),Machado-Joseph,病,SCA3,Ataxin-3,14q32.1 (CAG, n42, P61),30(660),岁发病,SCA4,SCA4,不明,16q22(CTG, n=16-37, P80),SCA8,SCA8,不明,13q21(n=629, P66),SCA12,PPP2R2B,蛋白磷酸酯酶,2 (Ppase2),，调节亚单位,B,，,型,5q31-q33(n=2942, P47),SCA13,SCA13,不明,13q13.3,儿童发病,共济失调,&,精神发育迟滞,SCA17,TBP,TATA,连接蛋白,6q27,SCA19,1p21-q21,SCA21,7q21.3,痉挛步态音叉振动觉&本体觉丧失表18-1 遗传性脊髓小脑,27,疾病,基因,蛋白,基因定位及,(,缺陷,),综合征及特征,常染色体显性小脑性共济失调,(ADCA ),(,共济失调、构音障碍，伴眼肌麻痹或锥体外系体征和视网膜变性,),SCA7,SCA7,Ataxin-7,3p11-12 (CAG, n36, P37),30(,婴儿,60),岁发病,纯常染色体显性小脑性共济失调,(ADCA ),(,共济失调、构音障碍，有时可伴轻度锥体束征,),SCA5,SCA5,不明,11p12 (,不明,),30(1068),岁发病,SCA6,CACNL1A4,P/Q,型电压门控钙通道，,1A,亚单位同型异构体,19p13(CAG, n20, P=2129),48(2475),岁发病,SCA10,SCA10,Ataxin-10,22q13 (,为五核苷酸重复序列,ATTCT,n,),SCA11,SCA11,不明,15q14 (,不明,),SCA14,SCA14,不明,19q13.4 (,不明,),SCA15,SCA15,不明,(,不明,),SCA16,SCA16,不明,8q22.1 (,不明,),(n,为正常的三核苷酸重复序列次数，,P,为病人的重复序列次数,),表,18-1(,续,),遗传性脊髓小脑性共济失调分类,遗传方式,&,临床特征,疾病基因蛋白基因定位及(缺陷)综合征及特征常染色体显性小脑性,28,重复扩增愈多, 发病年龄愈早,RRF&糖原脂肪增多,神经纤维对称性节段性脱髓鞘, 部分髓鞘再生,随年龄增大常有智能减退,Sjgren-Larsson 综合征基因产物-FALDH,DNA分析: FRDA基因18号内含子GAA66次重复,神经系统遗传病分为四大类,青年期-腓骨肌萎缩症,少年期-肝豆状核变性少年型脊肌萎缩症,蓬毛样红纤维(RRF),组织增生局部&肢体弥漫性肥大(神经纤维瘤性象,视网膜色素变性心脏损害,共济失调-毛细血管扩张症,儿童&少年期起病(下肢上肢)进行性共济失调,一级亲属患NF伴一侧听神经瘤,本病须与下列疾病鉴别,遗传早现-连续数代发病年龄提前&病情加重,增生静脉显著减少上矢状窦发育不良等,感觉自主神经功能正常,(共济失调、构音障碍，伴眼肌麻痹或锥体外系体征和视网膜变性),SCA7-视网膜神经细胞变性,神经系统遗传病分为四大类,同一家族可高度异质性, 分类困难,平均死亡年龄约35岁,眼球慢扫视运动明显,伴锥体束征发音困难深感觉异常脊柱侧突,Sjgren-Larsson综合征,脊髓小脑性共济失调的共有症状&各亚型特征性症状,神经系统遗传病分为四大类,儿童期-假肥大型肌营养不良,深浅感觉减退, 手套袜子样分布,增生静脉显著减少上矢状窦发育不良等,常见于面部血管痣同侧枕叶,数月数年波及手肌前臂肌, 伴不伴感觉缺失,共济失调毛细血管扩张症,CSF循环受阻-手术治疗,严重脊柱后侧凸畸形残疾,可合并脊柱畸形脊髓膨出脊髓空洞症等,约80%的病人运动后10min, 血乳酸&丙酮酸,出生后-半乳糖血症&先天愚型,儿童发病, 共济失调&精神发育迟滞,弄清了人类3109个核酸排序,一、,Friedreich,型共济失调,Friedreich Ataxia,重复扩增愈多, 发病年龄愈早神经系统遗传病分为四大类一、Fr,29,一、,Friedreich,型共济失调,(Friedreich ataxia),独特的临床特征,儿童期发病,肢体进行性共济失调,伴锥体束征,发音困难,深感觉异常,脊柱侧突,弓形足,&,心脏损害等,Friedreich(1863),首先报道,常染色体隐性遗传,人群患病率,2/10,万,近亲结婚发病率,5.6%28%,一、Friedreich型共济失调(Friedreich a,30,形成异常螺旋结构可抑制基因转录,FRDA,基因产物,frataxin,蛋白存在于脊髓,骨骼肌,心脏,&,肝脏细胞线粒体内膜,导致线粒体功能,障碍发病,病因,9,号染色体长臂,(9q13-12.1),frataxin,基因,非编码区,GAA,三核苷酸重复序列异常扩增,正常,GAA,重复扩增,66,次重复,临床表现,4.,辅助检查,X片-脊柱&骨骼畸形临床表现4. 辅助检查,36,1.,诊断,儿童,&,少年期起病,(,下肢上肢,),进行性共济失调,下肢振动觉,位置觉消失,腱反射消失,诊断,&,鉴别诊断,构音障碍,脊柱侧凸,弓形足,心肌病,MRI-,脊髓萎缩,FRDA,基因,GAA,异常扩增,诊断标准,确诊标准,1. 诊断 儿童&少年期起病(下肢上肢)进行性共济失调诊,37,2.,鉴别诊断,腓骨肌萎缩症,:,遗传性周围神经病,也可出现弓形足,诊断,&,鉴别诊断,多发性硬化有缓解,-,复发病史,CNS,多数病变体征,2. 鉴别诊断 腓骨肌萎缩症: 遗传性周围神经病诊断&鉴别,38,2.,鉴别诊断,诊断,&,鉴别诊断,维生素,E,缺乏可引起共济失调,应查血清维生素,E,水平,共济失调,-,毛细血管扩张症,儿童期起病,小脑性共济失调,特征性结合膜毛细血管扩张,2. 鉴别诊断 诊断&鉴别诊断维生素E缺乏可引起共济失调,39,治疗,Friedreich,型共济失调,(FRDA),无特效治疗,轻症可支持疗法,&,功能训练,矫形,(,肌腱切断,),术可纠正足畸形,治疗 Friedreich型共济失调(FRDA)无特效治疗,40,5,年内不能独立行走,1020,年卧床不起,平均患病期约,25,年,平均死亡年龄约,35,岁,心肌病是常见死因,预后,5年内不能独立行走预后,41,二、脊髓小脑性共济失调,Spinocerebellar Ataxia, SCA,二、脊髓小脑性共济失调,42,二、脊髓小脑性共济失调,(Spinocerebellar ataxia, SCA),遗传性共济失调的主要类型,成年期发病,常染色体显性遗传,共济失调,遗传早现,-,连续数代发病年龄提前,&,病情加重,包括,SCA1-21,本病共同特征,二、脊髓小脑性共济失调 遗传性共济失调的主要类型 成年期发,43,1020年卧床不起,手部肌萎缩, 继之下肢痉挛&挛缩,小脑损害为主的病理改变,临床症状复杂&交错重叠,SCA7-视网膜神经细胞变性,神经系统遗传病分为四大类,CSF-Pr正常轻度增高,MRI-小脑脑干萎缩,青春期前最大直径5mm, 青春期后15mm,婴儿痉挛可用ACTH治疗,部分病人咽肌&四肢肌无力,遗传早现-连续数代发病年龄提前&病情加重,1 (CAG, n42, P61),等基因突变&连锁分析.,常染色体显性遗传, 具有遗传异质性,自主神经功能障碍&营养障碍,或伴神经纤维瘤脑脊膜瘤胶质瘤& Schwann,遗传代谢性疾病种类多发病率低, 远端型肌营养不良,一侧面部三叉神经分布区不规则血管斑痣,胶质细胞增生血管增生骨骼畸形,随年龄增大常有智能减退,Harding,根据是否伴,眼肌麻痹,锥体外系症状,视网膜色素变性,分为三型：,ADCA,型,型,型,(,表,18-1),为临床,&,基因诊断提供线索,SCA,发病与种族有关,SCA1-2,意大利,英国多见,SCA3,中国,德国,葡萄牙常见,脊髓小脑性共济失调,(SCA),1020年卧床不起 Harding根据是否伴 SCA发病与,44,病因,&,发病机制,特征性基因缺陷,CAG,三核苷酸重复编码多聚谷氨酰胺通道,常染色体显性遗传,具有遗传异质性,该通道位于功能不明蛋白,(ataxins)&,神经末梢,P/Q,型钙通道,1A,亚单位上,脊髓小脑性共济失调,(SCA),病因&发病机制 特征性基因缺陷常染色体显性遗传, 具有遗传,45,CTG,三核苷酸,(SCA8),&ATTCT,五核苷酸,(SCA10),重复序列扩增,其他突变,扩增片断大小与疾病严重性有关,发病年龄愈小,病情愈重,病因,&,发病机制,CTG三核苷酸(SCA8)其他突变扩增片断大小与疾病严重性有,46,病因,&,发病机制,影响细胞核的功能,SCAs,基因突变改变蛋白性质,病因&发病机制 影响细胞核的功能 SCAs基因突变改变蛋白,47,病因,&,发病机制,SCA,亚型基因位于不同的染色体,该蛋白位于细胞核,CAG,突变在,8,号外显子,扩增拷贝数,4083(,正常为,638),SCA1,基因,-,染色体,6q22-23,基因组跨度,450Kb,cDNA,长,11Kb,含,9,个外显子,编码,816,个氨基酸残基的,ataxia-1,蛋白,病因&发病机制 SCA亚型基因位于不同的染色体该蛋白位于细胞,48,基因位于,14q24.3-32,至少含,4,个外显子,编码,960,个,氨基酸残基的,ataxia-3,蛋白,CAG,突变位于,4,号外显子,扩增拷贝数,6189,(,正常,1241),病因,&,发病机制,SCA,基因突变机制相同,各亚型表现雷同,但有差异,伴眼肌麻痹,视网膜色素变性,除多聚谷氨酰胺毒性作用,其他因素可能参与发病,SCA3(MJD)-,我国最常见,SCA,亚型,基因位于14q24.3-32, 至少含4个外显子, 编码9,49,各亚型特点,SCA1-,小脑,脑干神经元丢失,脊髓小脑束,&,后索受损,黑质,基底节,脊髓前角细胞很少受累,SCA2-,下橄榄核,脑桥,小脑损害重,SCA3-,脑桥,脊髓小脑束损害,SCA7-,视网膜神经细胞变性,病理,SCA,共同病理改变,-,小脑,脑干,脊髓变性,&,萎缩,脊髓小脑性共济失调,(SCA),各亚型特点病理 SCA共同病理改变-小脑脑干脊髓变性,50,脊髓小脑性共济失调是高度遗传异质性疾病,各亚型症状相似,交替重叠,SCA,典型表现遗传早现现象,-,同一家系发病,年龄逐代提前,症状逐代加重,SCA,临床表现,要点提示,脊髓小脑性共济失调是高度遗传异质性疾病SCA临床表现要点提,51,走路摇晃,突然跌倒,讲话含糊不清,双手笨拙,意向性震颤,眼球震颤,痴呆,远端肌萎缩,临床表现,1. SCA,共同症状,体征,3040,岁隐袭起病,缓慢进展,也有儿童期,& 70,岁起病,肌张力障碍,腱反射亢进,病理征,痉挛步态,音叉振动觉,&,本体觉丧失,通常起病后,1020,年不能行走,首发症状,检查,走路摇晃突然跌倒讲话含糊不清临床表现1. SCA共同症,52,眼肌麻痹,上视不能,临床表现,2.,各亚型特点,上肢腱反射减弱,消失,眼球慢扫视运动明显,肌萎缩,面肌,&,舌肌纤颤,眼睑退缩形成凸眼,发音困难,纯小脑征,&,癫痫发作,进展极慢,症状轻,早期大腿肌痉挛,下视震颤,复视,位置性眩晕,视力减退,&,丧失,视网膜色素变性,心脏损害,SCA1,SCA3,SCA2,SCA7,SCA10,SCA6,SCA5,SCA8,眼肌麻痹, 上视不能临床表现2. 各亚型特点,53,辅助检查,2. PCR,分析可确诊,SCA&,区分亚型,外周血,WBC,检测基因,CAG,扩增,发现基因缺陷,图,18-1,CT,显示脊髓,小脑性共济失调患者,小脑,&,脑干萎缩,1. CT&MRI-,小脑明显萎缩,或见脑干萎缩,(,图,18-1),脑干诱发电位,-,可异常,EMG-,周围神经损害,CSF-,正常,脊髓小脑性共济失调,(SCA),辅助检查2. PCR分析可确诊SCA&区分亚型图18-1,54,检测假肥大型肌营养不良家族性ALS,大多数神经遗传病在30岁前发病出现症状,13q21(n=629, P66),CMT2A基因-1p35-36,周围神经轴索&髓鞘受累, 远端重于近端,儿童期起病可见弓形足, 伴腓肠肌缩短(假性挛缩),沿三叉神经第支范围分布, 可波及第支,眼睑退缩形成凸眼,可伴多发性对称性脂肪瘤,患儿只能用足尖走路, 双腿发育落后而细, 远端型肌营养不良,50%患者-视网膜&视神经胶质瘤,首发症状-眼睑下垂, 缓慢进展为全眼外肌瘫痪,跟膝胫试验&闭目难立征(+),蛋白(neutofibronin), 分布在神经元,遗传性运动神经元病等,Hereditary Ataxia,周围神经均可累及, 马尾好发,CT: 钙化&单侧脑萎缩, MRIPETSPECT显示软脑膜,Gomori染色活检:,伴视神经萎缩复视水平性眼震侧向&垂直注视受限,Friedreich(1863)首先报道,1.,诊断,临床确诊,根据典型共同症状,(,共济失调,构音障碍,锥体束征,),伴眼肌麻痹,锥体外系症状,视网膜色素变性,MRI-,小脑,脑干萎缩,排除累及小脑,&,脑干变性病,诊断,&,鉴别诊断,仅根据各亚型特征性,症状,体征确诊不准确,(SCA7,除外,),用,PCR,基因诊断,判定亚型,&,CAG,扩增次数,脊髓小脑性共济失调,(SCA),检测假肥大型肌营养不良家族性ALS1. 诊断 临床确诊诊,55,2.,鉴别诊断,不典型病例需与多发性硬化,&CJD,引起的,共济失调鉴别,诊断,&,鉴别诊断,脊髓小脑性共济失调,(SCA),2. 鉴别诊断 不典型病例需与多发性硬化&CJD引起的诊断,56,治疗,本病无特异疗法,对症治疗,缓解症状,药物,左旋多巴,-,缓解强直,毒扁豆碱,&,胞二磷胆碱,促进乙酰胆碱合成,氯苯胺丁酸,(baclofen)-,减轻痉挛,金刚烷胺,-,改善共济失调,氯硝安定,-,共济失调伴肌阵挛,可试用,ATP,辅酶,A,肌苷,V.B,族,手术治疗,:,视丘毁损术,康复训练,物理治疗,&,辅助行走器械,遗传咨询,脊髓小脑性共济失调,(SCA),治疗本病无特异疗法药物手术治疗: 视丘毁损术康复训练,57,第三节 腓骨肌萎缩症,Charcot-Marie-Tooth Disease,第三节 腓骨肌萎缩症,58,根据基因定位,CMT1,型分,1A, 1B, 1C,三个亚型,CMT2,型分,2A, 2B, 2C, 2D, 2E,五个亚型,(CMT1A,型最常见,),一组临床表型相同的遗传异质性疾病,CharcotMarie & Tooth(1886),首先报道,遗传性周围神经病最常见类型,发病率,1/2 500,根据神经传导速度,(NCV),分为,脱髓鞘,(CMT1),型,(NCV,38cm/s),神经元,(CMT2),型,(NCV,正常,),概念,根据基因定位一组临床表型相同的遗传异质性疾病遗传性周围神经,59,CMT1,型,CMT2,型,-,常染色体显性遗传,可有散发病例, CMT1A,致病基因,: 17p11.2-12,编码周围神经髓鞘蛋白,22(,PMP22,),PMP22,基因重复突变过度表达,PMP22,蛋白,增加,PMP22,基因点突变异常,PMP22,蛋白致病,病因,&,发病机制,CMT1型CMT2型-常染色体显性遗传 CMT1A病因,60, CMT2,型,CMT2A,基因,-1p35-36,CMT2B-3q13-22,CMT2C-5q,CMT2D-7p14,CMT2E-8p21,CMT,也有,X-,连锁显性,(CMTX)&,常染色体隐性,(CMT4),病因,&,发病机制,CMT1,型,CMT2,型,-,常染色体显性遗传,可有散发病例, CMT2型CMT也有病因&发病机制CMT1型CMT2型,61,CMT 1,型,神经纤维对称性节段性脱髓鞘,部分髓鞘再生,Schwann,细胞增生“洋葱头”样结构运动,感觉,NCV,周围神经轴索,&,髓鞘受累,远端重于近端,病理,CMT 1型周围神经轴索&髓鞘受累, 远端重于近端病理,62,CMT 2,型,轴突变性不损伤感觉神经元,MCV, SCV,改变不明显,肌肉簇状萎缩,病理,CMT 2型病理,63,病程缓慢,病情长期稳定,部分病人虽有基因突变,但不出现肌无力,肌萎缩,仅有弓形足,NCV,甚至,无临床症状,1. CMT 1(,脱髓鞘,),型, 10,岁以内发病,慢性进展性病程,周围神经对称,进行性变性足,&,下肢远端肌无力,肌萎缩,数字,X,线,(CX),检查,:,内翻马蹄足,&,爪形足畸形,数月,数年波及手肌,前臂肌,伴,不伴感觉缺失,常伴脊柱侧弯,垂足,跨阈步态,临床表现,病程缓慢, 病情长期稳定1. CMT 1(脱髓鞘)型 1,64,深浅感觉减退,手套,袜子样分布,自主神经功能障碍,&,营养障碍,半数病例可触及神经变粗,脑神经通常不受累,检查,小腿,&,大腿下,1/3,肌萎缩,形似“鹤腿”,倒立香槟酒瓶,手肌萎缩爪形手,腱反射减低,消失,临床表现,深浅感觉减退, 手套袜子样分布 检查临床表现,65,Gomori染色活检:,NF基因-肿瘤抑制基因, 发生易位缺失重排,线粒体编码基因表现型与细胞内突变型&野生型,线粒体脑肌病(mitochondrial encephalomyopathy), 线粒体呼吸链复合酶活性,SPG5SPG7和Sjgren-Larsson 综合征分别定位,儿童发病, 共济失调&精神发育迟滞,(n为正常的三核苷酸重复序列次数，P为病人的重复序列次数),约80%的病人运动后10min, 血乳酸&丙酮酸,3p11-12 (CAG, n36, P37),形成异常螺旋结构可抑制基因转录,或伴神经纤维瘤脑脊膜瘤胶质瘤& Schwann,上肢腱反射减弱消失,镜下: 神经元丧失胶质细胞增生&钙质沉着,部分病人咽肌&四肢肌无力,过度增生&肿瘤形成,致病基因三核苷酸CAG重复序列动态突变,CMT2B-3q13-22,只有突变型达到某一阈值, 患者才出现症状,蓬毛样红纤维(RRF),MRI-脊髓变细,CSF-Pr,正常,轻度增高,运动,NCV,38m/s,以下,(,正常,50m/s),肌活检,-,神经源性肌萎缩,神经活检,-,周围神经脱髓鞘,&,Schwann,细胞增生“洋葱头”样结构,临床表现,Gomori染色活检: CSF-Pr正常轻度增高 运动N,66,症状,&,部位类似,CMT 1,型,程度较轻,临床表现,2. CMT 2(,轴索,),型,发病晚,成年始出现肌萎缩,运动,NCV,正常,CSF-Pr,正常,轻度增高,神经活检,-,轴突变性,症状&部位类似CMT 1型临床表现2. CMT 2(轴索),67,1.,诊断,常有家族史,儿童,&,青春期缓慢进展的对称性双下肢肌无力,“,鹤腿”,垂足,弓形足,&,脊柱侧弯,腱反射减弱,&,消失,伴感觉障碍,运动,NCV,神经活检,脱髓鞘,& Schwann,细胞增生,检测,PMP22,基因重复,诊断,&,鉴别诊断,1. 诊断 常有家族史 神经活检诊断&鉴别诊断,68,形成异常螺旋结构可抑制基因转录,伴心律失常&心脏杂音(85%),肌活检-假肥大肌营养不良症, 蛋白尿&镜下血尿-肾损害,常见的神经系统多基因遗传病,致病基因三核苷酸CAG重复序列动态突变,脊髓小脑性共济失调是高度遗传异质性疾病,遗传学诊断可提供重要证据,或伴神经纤维瘤脑脊膜瘤胶质瘤& Schwann,酶替代(黏多糖型&型),EMG-周围神经损害,一、Friedreich型共济失调(Friedreich ataxia),只有突变型达到某一阈值, 患者才出现症状,颅内&椎管内肿瘤可手术治疗(听神经瘤视神经瘤),SCA7-视网膜神经细胞变性,MRI-小脑脑干萎缩,免疫法-测定肌细胞膜抗肌萎缩蛋白(dystrophin),拷贝数逐代增加,伴心律失常&心脏杂音(85%),SCA共同病理改变-小脑脑干脊髓变性&萎缩, CMT1,型,约,12,岁发病,MCV,显著,基因诊断,17,号染色体短臂,(17p11.2-12)1.5Mb,长片段,(,包含,PMP22,基因重复,),或,PMP22,基因点突变,(1A), CMT2,型,约,25,岁发病,MCV,正常,1,号染色体短臂,(1p35-36),基因突变,(2A),1.,诊断,诊断,&,鉴别诊断,形成异常螺旋结构可抑制基因转录 CMT1型 CMT2型1,69,2.,鉴别诊断,远端型肌营养不良,四肢远端逐渐向上发展的肌无力,&,肌萎缩,成年起病,肌源性损害,EMG,MCV,正常,远端型脊肌萎缩症,肌萎缩分布,&,病程颇似,CMT2,EMG,证实前角损害,诊断,&,鉴别诊断,2. 鉴别诊断 远端型肌营养不良 远端型脊肌萎缩症诊,70,儿童期起病,缓慢进展,腓骨肌萎缩,弓形足,脊柱侧凸,四肢腱反射减弱,&,消失,MCV ,共济失调,(,站立不稳,步态蹒跚,手震颤,),遗传性共济失调伴肌萎缩,(hereditary ataxia with muscular atrophy),又称,Roussy-Lvy,综合征,2.,鉴别诊断,诊断,&,鉴别诊断,儿童期起病, 缓慢进展 遗传性共济失调伴肌萎缩2. 鉴别,71,进展相对较快,CSF-Pr,泼尼松治疗有效,慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病,2.,鉴别诊断,诊断,&,鉴别诊断,进展相对较快慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病2. 鉴别诊断,72,预防,-,基因诊断确定先证者基因型,胎儿绒毛,羊水,脐带血分析胎儿基因型,产前诊断,&,终止妊娠,治疗,&,预防,本病无特殊疗法,对症,&,支持疗法,垂足,&,足畸形,-,穿矫型鞋,病程进展缓慢,大多数患者存活数十年,预防-基因诊断确定先证者基因型治疗&预防 本病无特殊疗法,73,第四节 线粒体病,Mitochondrial Disorders,第四节 线粒体病,74,线粒体病,(Mitochondrial disorders),遗传缺损,线粒体代谢酶缺陷,ATP,合成障碍,&,能量来源不足,导致的一组异质性病变,概念,线粒体病(Mitochondrial disorders),75,Anderson(1981),测定人类线粒体,DNA(mtDNA),全长序列,Holt(1988),首次在线粒体病患者发现,mtDNA,缺失,证实,mtDNA,突变是人类疾病的重要病因,建立了有别于传统孟德尔遗传的,线粒体遗传,新概念,Luft,等,(1962),首次报道一例线粒体肌病,生化研究证实,氧化磷酸化脱偶联引起,概念,Anderson(1981)测定人类线粒体DNA(mtDN,76,根据线粒体病变部位不同分为：,概念,线粒体脑病,:,病变主要侵犯,CNS,线粒体脑肌病,:,病变侵犯骨骼肌,& CNS,线粒体肌病,:,线粒体病变主要侵犯骨骼肌,根据线粒体病变部位不同分为：概念线粒体脑病: 病变主要侵犯,77,人类,mtDNA-,长,16 569bp,的环状双链分子,分轻链,&,重链,含,37,个基因,编码呼吸链,&,能量代谢有关蛋白,线粒体,细胞内细胞器提供能量,mtDNA,缺失,&,点突变,线粒体氧化代谢必需的酶,&,载体发生障碍,糖原,&,脂肪酸不能进入线粒体利用,&,产生足够,ATP,能量代谢障碍复杂临床症状,病因,&,发病机制,人类mtDNA-长16 569bp的环状双链分子线粒体,78,受精卵线粒体均来自卵子,线粒体病是母系遗传方式,与孟德尔遗传不同,与常染色体遗传病类似,但每代发病个体多于常染色体遗传病,母亲将,mtDNA,传递给子代,只有女儿可将,mtDNA,传递给下一代,因每个细胞的,mtDNA,有多重拷贝,线粒体编码基因表现型与细胞内突变型,&,野生型,mtDNA,相对比例有关,只有突变型达到某一阈值,患者才出现症状,病因,&,发病机制,受精卵线粒体均来自卵子 因每个细胞的mtDNA有多重拷贝病,79,病理,光镜,:,异常线粒体聚集的蓬毛样红纤维,(ragged red fiber, RRF),电镜,:,大量异常线粒体糖原,&,脂滴堆积线粒体嵴排列紊乱,MGT,染色,肌肉冰冻切片,改良的,Gomori,三色染色活检,病理 光镜: 异常线粒体聚集的蓬毛样红纤维 电镜: 大量异常,80,多在,20,岁起病,也有儿童,&,中年起病,男女均受累,1.,线粒体肌病,(mitochondrial myopathy),临床特征,骨骼肌极度不耐疲劳,轻度活动即感疲乏,伴肌肉酸痛,&,压痛,肌萎缩少见,易误诊,多发性肌炎,重症肌无力,进行性肌营养不良,临床表现,多在20岁起病, 也有儿童&中年起病, 男女均受累1. 线,81,2.,线粒体脑肌病,(mitochondrial encephalomyopathy),多在儿童期起病,首发症状,-,眼睑下垂,缓慢进展为全眼外肌瘫痪,双侧对称受累,眼球运动障碍,复视不常见,部分病人咽肌,&,四肢肌无力,(1),慢性进行性眼外肌瘫痪,(CPEO),临床表现,2. 线粒体脑肌病(mitochondrial enceph,82,20,岁前起病,进展较快,表现,CPEO &,视网膜色素变性,常伴心脏传导阻滞,小脑性共济失调,CSF-Pr,神经性耳聋,&,智能减退,(2),Kearns-Sayre,综合征,(KSS),2.,线粒体脑肌病,(mitochondrial encephalomyopathy),临床表现,20岁前起病, 进展较快(2) Kearns-Sayre综,83,40,岁前起病,儿童期发病较多,突发卒中样发作,(,偏瘫,偏盲,皮质盲,),反复癫痫发作,偏头痛,&,呕吐,CTMRI-,枕叶脑软化灶,与主要脑血管分布不一致,常见脑萎缩,脑室扩大,&,基底节钙化,血,&CSF,乳酸,2.,线粒体脑肌病,(mitochondrial encephalomyopathy),(3),线粒体脑肌病伴高乳酸血症,&,卒中样发作,(MELAS),综合征,临床表现,40岁前起病, 儿童期发病较多2. 线粒体脑肌病(mito,84,2.,线粒体脑肌病,(mitochondrial encephalomyopathy),(4),肌阵挛性癫痫伴肌肉蓬毛样红纤维,(MERRF),综合征,多在儿童期发病,肌阵挛性癫痫,小脑性共济失调,四肢近端无力,可伴多发性对称性脂肪瘤,临床表现,2. 线粒体脑肌病(mitochondrial enceph,85,临床表现,3.,线粒体脑病,(mitochondrial encephalopathy),包括,:,Leber,遗传性视神经病,(LHON),亚急性坏死性脑脊髓病,(,Leigh,病,),Alpers,病,Menkes,病,临床表现3. 线粒体脑病(mitochondrial enc,86,血乳酸,丙酮酸最小运动量试验,:,约,80%,的病人运动后,10min,血乳酸,&,丙酮酸,仍不能恢复正常,(+),线粒体脑肌病患者,CSF,乳酸也,1.,血生化检查,线粒体呼吸链复合酶活性,辅助检查, 血乳酸丙酮酸最小运动量试验:1. 血生化检查 线粒体,87,可为肌源性,神经源性损害,辅助检查,2.,肌肉冰冻切片,3. CTMRI,检查,4. EMG,检查,白质脑病,基底节钙化,脑软化,脑萎缩,脑室扩大等,Gomori,染色活检,:,肌细胞内线粒体堆积,RRF&,糖原脂肪增多,可为肌源性 神经源性损害辅助检查2. 肌肉冰冻切片3. C,88, 蛋白尿&镜下血尿-肾损害,(3) 线粒体脑肌病伴高乳酸血症&卒中样发作,线粒体病(Mitochondrial disorders),可合并脊柱畸形脊髓膨出脊髓空洞症等,严重脊柱后侧凸畸形残疾,19p13(CAG, n20, P=2129),青春期后融合成片, 前额多见, 上唇很少,CTMRI-枕叶脑软化灶, 与主要脑血管分布不一致,CMT2B-3q13-22,神经末梢P/Q型钙通道1A亚单位上,神经系统遗传病分为四大类,遗传病如早期诊断&及时治疗, 症状可减轻,1号染色体短臂(1p35-36)基因突变(2A),(hereditary ataxia with muscular atrophy),儿童期起病可见弓形足, 伴腓肠肌缩短(假性挛缩),遗传性共济失调(Hereditary ataxia),淡红红褐色, 针尖蚕豆大, 坚硬蜡样丘疹,避免近亲结婚, 推行遗传咨询,大而黑的色素沉着提示簇状神经纤维瘤,患儿只能用足尖走路, 双腿发育落后而细, CPEO & KSS,mtDNA,片断缺失,可能发生在卵子或胚胎形成期,辅助检查,5. mtDNA,分析, 80%,的,MELAS-mtDNA tRNA,基因,3243,点突变,MERRF,综合征,-tRNA,基因位点,8344,点突变, 蛋白尿&镜下血尿-肾损害 CPEO & KSS辅助检,89,四肢近端极度疲劳,身体矮小,神经性耳聋等,伴各亚型临床特征,血乳酸,丙酮酸,肌活检发现,RRF,mtDNA,缺失,点突变,1.,诊断,诊断,&,鉴别诊断,四肢近端极度疲劳身体矮小神经性耳聋等1. 诊断 诊断&,90,2.,鉴别诊断,多发性肌炎,重症肌无力,周期性瘫痪,眼咽型进行性肌营养不良,诊断,&,鉴