治疗药物监测与合理用药ppt课件

,#,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,1,主要内容,一、治疗药物监测概念、意义,二、,TDM,的药理学基础,三、影响血药浓度的因素,四、,TDM,的临床指征,五、,TDM,的实施方法,六、给药方案设计与调整,1主要内容一、治疗药物监测概念、意义,2,TDM,又称,“,临床药代动力学监测,”,Clinical pharmacokinetic mornitoring,，简称,CPM,什么是,治疗药物监测？,(therapeutic drug mornitoring,，,TDM),2TDM又称“临床药代动力学监测”什么是治疗药物监测？,3,TDM,的定义,采用,灵敏的分析测定,手段,，,测定,血液和其他生物体液中药物或其代谢物,浓度,，并,运用,药物动力学,参数,，从而,制定,最佳用药,方案,，实现个体化用药，做到合理用药。,3TDM的定义采用灵敏的分析测定手段，测定血液和其他生物体液,4,TDM,的意义,临床合理用药,控制药品质量,新药研制，老药改进,提供法律依据,4TDM的意义临床合理用药,5,TDM,的临床价值,使给药方案,个体化,诊断,和处理药物过量中毒,进行临床药代动力学和药效学的,研究,探讨新药的给药方案,降低,治疗,费用,避免,法律纠纷,5TDM的临床价值使给药方案个体化,6,药物治疗中的常见问题,认为药物剂量与血药浓度之间,成线性相关,如果药物,剂量,增加，其血药,浓度,也会成线性比例的上升,如果,临床观察结果显示病人未出现相应的药物反应，,则应,增加药物用量,6药物治疗中的常见问题认为药物剂量与血药浓度之间成线性相关,7,药物治疗中的常见问题,传统的治疗方法是,平均剂量给药,一些患者得到,有效,治疗,另一些则,未能,达到预期的疗效,还有一些则出现,毒性,反应,7药物治疗中的常见问题 传统的治疗方法是平均剂量给药,8,药物治疗中的常见问题,剂量不足引起的,无效,被误认为药物无效或选药不当,放弃使用,剂量过大引起的,中毒,被误认为病人对药物耐受性太差,放弃使用,最终有可能认为该例难以治疗,8药物治疗中的常见问题 剂量不足引起的无效,9,血 药 浓 度,0,0,时 间,最高安全浓度,最小有效浓度,9血 药 浓 度00时 间最高安全浓度最小有效浓度,10,不同患者对剂量的需求不同,剂量,吸收的完全程度,表观分布容积,身材与体质,药物在体内的分布,与无活性部位结合,清除速率（代谢、排泄）,血药浓度,作用部位药物浓度,功能状态,扩 主 病理干扰,散 动 产生耐受性,转 合并用药,运,药物,效应,浓度,10不同患者对剂量的需求不同,11,11,12,举例：,苯妥英钠的个体差异,42,例癫痫病人，每日剂量,均,为,300mg,时测得血清苯妥英钠浓度,11,例,(,26.2,),在,有效,范围内,(10-20g,m1),23,例,(,54.8,),，低于,10g,m1,的，,8,例,(,19,),高于,20g,ml,的,其中有,3,例超过,30g,ml,12举例：苯妥英钠的个体差异42例癫痫病人，每日剂量均为30,13,抗高血压的剂量范围,药物,每日剂量（,mg,）,相差倍数,被调查人数,氢氯噻嗪,50-200,4,400,利血平,0.125-1.0,8,100,肼屈嗪,50-500,10,200,普萘洛尔,40-500,15,200,胍乙啶,10-500,50,200,13抗高血压的剂量范围药物每日剂量（mg）相差倍数被调查人数,14,如何合理用药,个体化给药,只有针对每个病人的具体情况制定出给药方案，才可能使药物治疗安全有效,客观评价指标,在没有,TDM,技术以前，很难做到个体化给药。因为临床医生,缺少,判断药物在体内状况的,客观指标,14如何合理用药 个体化给药,自动化程度高，样品需求量少,兔：300mg/kg；,药物制剂的生物利用度偏高或偏低，ka比预想的慢或快，与采样时间也有关，蛋白结合率增加或下降,一般人的茶碱有效浓度范围,通过TDM和个体给药方案,8 例(19)高于20gml的,兔：300mg/kg；,应考虑的因素,功能状态,使癫痫发作的控制率从47，提高到74,Clinical pharmacokinetic mornitoring，简称CPM,药物在体内的分布,只有针对每个病人的具体情况制定出给药方案，才可能使药物治疗安全有效,利用此方法只需采血两次，即可求算出与给药方案相关的两个重要参数，消除速率常数(K)和表观分布容积(V)。,如果药物剂量增加，其血药浓度也会成线性比例的上升,15,通过,TDM,和个体给药方案,使癫痫发作的控制率从,47,，,提高到,74,老年心衰患者地高辛中毒率从,44,下降至,5,以下,TDM,对药物治疗的指导与评价作用,自动化程度高，样品需求量少15通过TDM和个体给药方案TDM,16,二、,TDM,的药理学基础,浓度与效应的关系,大多数药物药理作用的,强弱,和持续时间，与药物在,受体部位,的,浓度,呈正比,直接测定受体部位的浓度是一件很困难的事，目前尚无法做到,16二、TDM的药理学基础 浓度与效应的关系,17,浓度测定,通常只能测定,血液中,的药物浓度,血液中的药物浓度,间接反映,了药物在受体部位的浓度,药理作用与,血药浓度,相关性强于与,每日总剂,量的相关性,17 浓度测定通常只能测定血液中的药物浓度,18,药物效应与血药浓度关系,保 泰 松,兔：,300mg/kg,； 人：,5-10mg/kg,抗炎作用的有效血药浓度均为,100-150ug/ml,环己巴比妥,小鼠、大鼠、家兔,100mg/kg,代谢速度不同，维持时间,相差,4-7,倍,苏醒时,，血药浓度均,为,60ug/ml,18药物效应与血药浓度关系保 泰 松,19,药物效应与血药浓度关系,血药浓度,（,mg/L,）,50-,100,250,350-,400,550-,850,800-,1100,1250-1400,1600-1800,疗效或,中毒,镇痛,抗风湿,抗炎,轻度中毒,中度中毒,重症中毒,致死,药物的效应不是由剂量而是由血药浓度决定的,例,1,：血水杨酸盐血药浓度与疗效和毒性的关系,19药物效应与血药浓度关系 血药浓度（mg/L）50-25,20,药物效应与血药浓度关系,药物的效应不是由剂量而是由血药浓度决定的,血药浓度（,mg/L,）,10-20,20-30,30-40,40,疗效或中毒,抗癫痫,眼球震颤,运动失调,精神失常,例,2,：苯妥英钠血药浓度与疗效和毒性的关系,20药物效应与血药浓度关系 药物的效应不是由剂量而是由血药浓,21,名称,浓度范围,名称,浓度范围,洋地黄毒甙,14,30,g/L,普鲁卡因胺,4,8mg/L,地,高,辛,0.9,2,g/L,普萘洛尔,20,50,g/L,苯妥英钠,10,20mg/L,安,定,0.5,2.5,g/L,扑,米,酮,10,20mg/L,格鲁米特,0.2mg/L,苯巴比妥,10,20mg/L,甲丙氨酯,10mg/L,酰胺咪嗪,3,8mg/L,甲,喹,酮,5mg/L,乙,琥,胺,30,50mL/l,奎,尼,丁,2,5mg/L,利多卡因,1.5,4mg/L,磺胺嘧啶,80,150mg/L,去甲替林,50,140,g/L,磺胺异噁唑,90,100mg/L,茶,碱,10,20mg/L,水杨酸盐,150,300mg/L,甲苯磺丁脲,53,96mg/L,丙,咪,嗪,50,160,g/L,一些药物的安全有效血清药物浓度范围,21名称浓度范围名称浓度范围洋地黄毒甙1430g/L普鲁,22,三、影响血药浓度的因素,药物因素,制剂因素,药物的相互作用,生理因素：年龄、性别,病理因素：肝、肾功能等,遗传因素：,环境因素,：,机体因素,22三、影响血药浓度的因素药物因素制剂因素生理因素：年龄、性,23,例：影响因素（年龄）,小儿与成人药物半衰期（,h,）的比较,药物,婴儿,儿童,成人,庆大霉素,3-6,1-3,1-2.5,地高辛,35-88,/,30-60,茶碱,23-36,2.3-4.5,4.1-7.0,扑热息痛,49,4.5,3.6,苯妥英,25-100,10-20,12-18,23例：影响因素（年龄） 小儿与成人药物半衰期（h）,24,例：影响因素（年龄）,药物,成年人,老年人,T1/2,比值,年龄,T1/2,（,h,）,年龄,T1/2,（,h,）,（老年人,/,成年人）,卡那霉素,20-50,1.78,70-90,4.7,2.64,奈替米星,54,2.3,74,5.0,2.17,地西泮,30,32,65,70,2.19,奥沙西泮,25,5.1,53,5.6,1.1,地高辛,27,51,72,73,1.43,奎尼丁,23-34,7.25,60-69,9.7,1.34,苯巴比妥,20-40,71,70,107,1.51,阿司匹林,21,2.38,77,3.71,1.56,24例：影响因素（年龄）药物成年人老年人T1/2比值年龄T1,另一些则未能达到预期的疗效,血药浓度与药理效应无相关性,当血药浓度达到稳态时，采血测定血药浓度，若此浓度与目标浓度相差较大，可根据下式对原有的给药方案进行调整。,一个良好的临床指标总是优于血药浓度监测,血浆蛋白含量等,通过TDM和个体给药方案,药物效应与血药浓度关系,(2)药代动力学参数的确定,三、影响血药浓度的因素,使癫痫发作的控制率从47，提高到74,某哮喘病人口服茶碱，每8小时一次，每次100mg，两天后在服药前采血（谷浓度），测得血药浓度4.,因为临床医生缺少判断药物在体内状况的客观指标,尿浓高，受试者易于配合,TDM又称“临床药代动力学监测”,传统的治疗方法是平均剂量给药,25,另一些则未能达到预期的疗效25,26,四、,TDM,的临床指征,并不是,所有,的药物或在,所有,的情况下都需要进行,TDM,血药浓度,只是药效的间接指标。当药物本身具有客观而简便的,效应指标,时，就不必进行血浓监测。,一个良好的临床指标总是优于血药浓度监测,26四、TDM的临床指征并不是所有的药物或在所有的情况下都需,27,哪些药物无需进行,TDM,的药物？,27哪些药物无需进行TDM的药物？,28,无需进行,TDM,的药物,药物,安全,范围大，不必剂量个体化,如青霉素类抗生素,药物效应,强度在临床上,能定量,者，可以药效作为剂量个体化标准,如降压药、降血糖药,血药,浓度,与药理,效应,无相关性,如细胞毒类抗生素,28无需进行TDM的药物药物安全范围大，不必剂量个体化,29,需进行,TDM,药物的基本条件是什么？,29需进行TDM药物的基本条件是什么？,30,需,TDM,药物的基本条件,药效,和毒性反应与血药,浓度,呈一定相关性,需,长时间,用药,判断药物疗效,指标不明显,已知,有效浓度,范围,和药代动力学的,参数,具有快速、灵敏、准确和特异性,测定方法,30需TDM药物的基本条件药效和毒性反应与血药浓度呈一定相关,31,TDM,适应症,毒：安全范围窄且个体差异大的药物,饱：在治疗剂量下，具非线性动力学特征的药物,难：药物中毒反应与所治疗疾病症状相似,久：长期服药又发生毒性反应的药物,联：联合用药时发生相互作用,变：药动学参数改变,肾、肝、心和胃肠道等脏器疾患,生物利用度差异大，同剂量时血浓差异大,找：常用剂量下无效需查找原因时,个别情况下确定病人是否按医嘱服药,提供医学法律依据,31TDM适应症毒：安全范围窄且个体差异大的药物,32,需进行,TDM,的药物,分 类,药 品,强心甙,地高辛、洋地黄毒甙,抗癫痫药,苯妥因钠、苯巴比妥、卡马西平、扑米酮、,丙戊酸钠、乙琥胺,抗心律失常药,利多卡因、普鲁卡因胺、奎尼丁等,受体阻断剂,普萘洛尔、阿替洛尔、美托洛尔等,平喘药,氨茶碱,抗抑郁药,丙米嗪、地昔帕明、阿米替林、多虑平等,抗躁狂症药,碳酸锂,免疫抑制药,环孢素,A,、,FK506,抗生素,氨基甙类、万古霉素、氯霉素等,抗恶性肿瘤药,甲氨蝶呤、环磷酰胺、阿霉素等,32需进行TDM的药物 分 类药 品强心甙地高辛、洋地黄,33,某些药物的治疗浓度范围和中毒范围（,ug/ml,）,药物,治疗浓度范围,可能中毒范围,峰浓度,谷浓度,峰浓度,谷浓度,茶碱,10-20,20-35,5-10,（新生儿）,苯巴比妥,15-30,40,扑米酮,5-15,15,卡马西平,8-12,（单用）,12,4-8(,联合用药,),苯妥英钠,10-20,20,6-14,（新生儿，,100,乙琥胺,40-100,100,33某些药物的治疗浓度范围和中毒范围（ug/ml）药物治疗浓,34,五、,TDM,的实施方法,明确诊断,选择药物及给药途径,确定给药方案,给药,观察临床疗效,不好,测定血药浓度,维持原方案治疗,处理数据，求出药动,学参数，重新,好,34五、TDM的实施方法 明确诊断选择药物及给药途径确定给药,(2)采血必须在血药浓度达到稳态后进行，通常多在下一次给药前，所测即为偏谷浓度,(therapeutic drug mornitoring，TDM),老年心衰患者地高辛中毒率从44下降至5以下,在根据病情和适应证选定最佳药物之后，通常指确定药物的剂型、给药途径、剂量、给药间隔及给药时间、疗程等。,一般人的茶碱有效浓度范围,150300mg/L,药理作用与血药浓度相关性强于与每日总剂量的相关性,不能同时对多种药物检测,自动化程度高，样品需求量少,需TDM药物的基本条件,Clinical pharmacokinetic mornitoring，简称CPM,药物在体内的分布,吸收的完全程度,只有针对每个病人的具体情况制定出给药方案，才可能使药物治疗安全有效,饱：在治疗剂量下，具非线性动力学特征的药物,35,四、,TDM,的实施方法,（一）,TDM,流程,申请,取样,数据,处理,测定,结果的,解释,(2)采血必须在血药浓度达到稳态后进行，通常多在下一次给药前,36,TDM,申请必须填写的信息,首先应当重视病人资料的收集,1.,年龄,2.,体重、身高,3.,合并用药,4.,剂量、服药时间、,5.,采血时间,5.,病史、用药史、诊断、肝肾功能、,血浆蛋白含量等,6.,病人的依从性,7.,其他疾病的影响,36TDM申请必须填写的信息首先应当重视病人资料的收集,37,样本及其优缺点,检测样品,优点,缺点,地位,血浆,血清,与作用部位浓度相关,可定时采样；准确,病人不易接受,最常用,唾液,唾液药浓与游离血药浓度,相关；无创采样，不受时间，地点的限制，易接受,浓度较低，有干扰因素,有前景,尿液,尿浓高，受试者易于配合,尿浓与血浓相关性不理想，受肾功能影响；不准确，易污染,常用,37 样本及其优缺点检测样品优点缺点地位血浆与作用部位浓度,38,采样时间,单剂量,给药时，根据药物的动力学特点，选择药物在,平稳状态,时取血。,多剂量,给药时，在血药浓度达到稳态后采血，以考察与目标浓度,(,安全有效范围,),的符合程度。多在下一次给药前采取血样，所测浓度接近谷浓度，称,偏谷浓度,。,怀疑中毒或急救时，随时采血。,38采样时间单剂量给药时，根据药物的动力学特点，选择药物在平,39,明确测定物质,1.,原形药物浓度,2.,游离药物浓度,3.,活性代谢物,4.,对映体的监测,39 明确测定物质1.原形药物浓度,40,（,二）,TDM,的分析方法简介,光谱法,色谱法,免疫法,40（二）TDM的分析方法简介光谱法,41,1.,光谱法,紫外分光光度法,荧光分光光度法,优点：,a,：设备简单,b,：费用低廉,缺点,：,a,：操作繁琐,b,：灵敏度低,c,：专一性差,411.光谱法紫外分光光度法优点：缺点：,42,2.,色谱法,薄层层析,气相色谱,高效液相色谱法（,HPLC,）,液质联用（,LC-MS,）,确定分子结构,高效毛细管电泳法,(HPCE),手性药物,优点：,a,：灵敏度、特异性、重复性均佳,b,：可对多种药物同时检测,缺点：,a,：技术要求高,b,：预处理繁琐,c,：通量不够,422.色谱法薄层层析优点：缺点：,43,3.,免疫法,放射免疫法,(RIA),荧光偏振免疫法,(FPIA),受体结合法,(RBA),微粒子酶免分析法（,MEIA,）,433.免疫法放射免疫法(RIA),44,荧光偏振免疫法,(FPIA),微粒子酶免分析法（,MEIA,）,优点：,1.,无环境污染和辐射伤害,2.,自动化程度高，样品需求量少,3.,重现性好，检测速度快,缺点：,1.,试剂盒价格昂贵,有效期短，检测样品少，极易造成不必要的浪费，因此更适用于批量检测。,2.,不能同时对多种药物检测,44荧光偏振免疫法(FPIA)微粒子酶免分析法（MEIA）,45,血药浓度测定仪器,仪器：美国雅培公司,IMX,全自动快速免疫分析系统和,TDX,分析仪。,45血药浓度测定仪器仪器：美国雅培公司IMX全自动快速免疫分,综合判断，是否修改原给药方案,药物效应与血药浓度关系,Clinical pharmacokinetic mornitoring，简称CPM,具有快速、灵敏、准确和特异性测定方法,另一些则未能达到预期的疗效,运,茶碱的有效浓度最低值一般为7g/ml，因此设C=8g/ml，原剂量D1003，测得血药浓度C4.,如果药物剂量增加，其血药浓度也会成线性比例的上升,个别情况下确定病人是否按医嘱服药,举例：苯妥英钠的个体差异,（二）TDM的分析方法简介,难：药物中毒反应与所治疗疾病症状相似,血液中的药物浓度间接反映了药物在受体部位的浓度,Clinical pharmacokinetic mornitoring，简称CPM,明确测定目的，掌握患者资料,46,（三）结果解释,1.,明确测定目的，掌握患者,资料,2.,将实测值与预测作,比较,3.,求算,病人药动学参数，并与群体比较,4.,综合判断，是否修改原给药方案,综合判断，是否修改原给药方案46（三）结果解释1.明确测定目,47,实测值与预测值不符合时应考虑的因素,比较结果,应考虑的因素,实测值,或,预测值,病人是否按医嘱用药,药物制剂的,生物利用度,偏高或偏低，,ka,比预想的慢或快，与采样时间也有关，,蛋白结合率,增加或下降,消除,比预想的快或慢,Vd,比预想的小或大,47实测值与预测值不符合时应考虑的因素比较结果,48,综合判断和处理意见,比较结果,应考虑的因素,结果在有效范围内，临床有效，参数与已知的一致,给药方案合适，不需修改,结果,有效范围，临床有效，参数与已知不一致,给药方案合适，待病情有变再测,结果,70,107,1.51,阿司匹林,21,2.38,77,3.71,1.56,63例：影响因素（年龄）药物成年人老年人T1/2比值年龄T1,64,需进行,TDM,药物的基本条件是什么？,64需进行TDM药物的基本条件是什么？,65,某些药物的治疗浓度范围和中毒范围（,ug/ml,）,药物,治疗浓度范围,可能中毒范围,峰浓度,谷浓度,峰浓度,谷浓度,茶碱,10-20,20-35,5-10,（新生儿）,苯巴比妥,15-30,40,扑米酮,5-15,15,卡马西平,8-12,（单用）,12,4-8(,联合用药,),苯妥英钠,10-20,20,6-14,（新生儿，,100,乙琥胺,40-100,100,65某些药物的治疗浓度范围和中毒范围（ug/ml）药物治疗浓,茶碱的有效浓度最低值一般为7g/ml，因此设C=8g/ml，原剂量D1003，测得血药浓度C4.,氨基甙类、万古霉素、氯霉素等,多剂量给药时，在血药浓度达到稳态后采血，以考察与目标浓度(安全有效范围)的符合程度。,4.,6-14（新生儿，3月婴儿）,荧光偏振免疫法(FPIA)微粒子酶免分析法（MEIA）,唾液药浓与游离血药浓度,目标浓度无绝对的上下限也不是大量数据的统计结果，而是根据具体病情和药物治疗的目标效应为具体病人设定的血药浓度目标值。,只有针对每个病人的具体情况制定出给药方案，才可能使药物治疗安全有效,TDM申请必须填写的信息,扩 主 病理干扰,自动化程度高，样品需求量少,一、治疗药物监测概念、意义,血液中的药物浓度间接反映了药物在受体部位的浓度,代谢速度不同，维持时间相差4-7倍,66,TDM,申请必须填写的信息,首先应当重视病人资料的收集,1.,年龄,2.,体重、身高,3.,合并用药,4.,剂量、服药时间、,5.,采血时间,5.,病史、用药史、诊断、肝肾功能、,血浆蛋白含量等,6.,病人的依从性,7.,其他疾病的影响,茶碱的有效浓度最低值一般为7g/ml，因此设C=8g/,67,荧光偏振免疫法,(FPIA),微粒子酶免分析法（,MEIA,）,优点：,1.,无环境污染和辐射伤害,2.,自动化程度高，样品需求量少,3.,重现性好，检测速度快,缺点：,1.,试剂盒价格昂贵,有效期短，检测样品少，极易造成不必要的浪费，因此更适用于批量检测。,2.,不能同时对多种药物检测,67荧光偏振免疫法(FPIA)微粒子酶免分析法（MEIA）,68,利用血药浓度调整给药方案,稳态一点法,当血药浓度达到稳态时，采血测定血药浓度，若此浓度与目标浓度相差较大，可根据下式对原有的给药方案进行调整。,D,= D (C,/C),D,：原剂量；,C,：目标浓度；,D,校正剂量,C,：测得浓度,68利用血药浓度调整给药方案稳态一点法,