甲亢治疗中的相关问题课件

,#,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,1,主要内容,1.,PTU,与,ANCA,血管炎,2.,ATD,与粒细胞缺乏,3.甲亢性肝损害,1主要内容1.PTU与ANCA 血管炎,2,一、,PTU,与,ANCA,相关小血管炎,(,Antineutrophil cytoplasmic antibodies,ANCA),是一种以中性粒细胞为靶抗原的自身抗体,。,是血管炎的特异性标志,抗中性粒细胞胞浆抗体,2一、PTU与ANCA相关小血管炎(Antineutroph,3,研究背景,1992年,Stankus,报导一例72岁女性,Graves,病患者服,PTU,出现小血管炎,表现为咯血及呼吸衰竭,1993年,Dolman,首次提出,PTU,引起抗中性粒细胞胞质抗体,(,Antineutrophil cytoplasmic antibodies,ANCA),自1993年至今,Medline,共有37篇有关文献，多以个案报道为主，其主要内容综述如下,3研究背景1992年 1993年 自1993年至今Medli,4,临床表现,年龄：各年龄段均有,服药时间：,PTU,后数天数年(9天9年),受累系统：全身多系统损害,肾脏为主,其次为肺、皮 肤粘膜及狼疮样综合症,4临床表现年龄：各年龄段均有,5,肾脏,60%的病例，表现为肾炎综合症,其中20%表现为肾功能受损,MPO,(,髓过氧化物酶),ANCA,阳性新月体肾炎16例,血尿： 100%,蛋白尿：100%,关节痛：43.8%,发热: 20%,紫癜: 12.5%,皮肤溃疡:6.3%,Kawasaki,肾活检,: 93.8%表现为新月体肾小球肾炎,5肾脏60%的病例，表现为肾炎综合症MPO(髓过氧化物酶),6,肺,弥漫性肺泡出血,咯血,呼吸衰竭,胸片：双肺弥漫性浸润,支气管镜：肺泡出血,活检：成簇的纤维素沉积， 巨噬细胞充满了含铁血黄素，呈型肺泡增生，肺泡间质有中性粒细胞浸润。,临床上常肾、肺损伤同时出现,。,Makiyama,等报道有流感样症状,6肺弥漫性肺泡出血支气管镜：肺泡出血Makiyama等报,7,皮肤粘膜,皮肤坏死性溃疡,过敏性紫癜,口腔、鼻咽部：,溃疡,狼疮样综合症:,Herlin,报导单卵三胞胎中三个先后发生甲亢,A、,B,两个用,PTU,治疗均发生狼疮样综合症。,而,C,晚三年发生甲亢，未用,PTU，,未发生狼疮,样综合症。,7皮肤粘膜皮肤坏死性溃疡口腔、鼻咽部： 溃疡狼疮样综合症,(定义为血管炎的症状),Herlin报导单卵三胞胎中三个先后发生甲亢,A、,Treatment with Propylthiouracil is Associated,0） 12（57.,临床上常肾、肺损伤同时出现。,孕中期30%的孕妇可能终止治疗。,禁用，除非甲亢危象,1）TT3、 TT4 FT3、 FT4 TSH,几乎所有的病人都能恢复，之后应更换治疗方案。,产后应增加剂量或重新开始治疗以预防复发。,女 10,用药前肝功异常，用药后进行性加重,甲状腺素补充无意义，反而增加ATD的用量,妊娠期以ATD治疗甲亢造成先天性异常的机会要少于未控制或部分控制的甲亢，说明ATD药物本身无致畸作用，而且能够减少甲亢造成的异常风险,2）开始用ATD治疗后，每2周随访1次， 病情稳定后4周进行甲状腺激素检测；,均能达到有效组织内浓度,3000或中性1500需停药观察。,1）TT3、 TT4 FT3、 FT4 TSH,白细胞减少（leukopenia)40mg/d,较,40mg/d,发生率增加,8.6,倍。,粒细胞缺乏症,释放MPO，将PYU转变反应性氧族，造成小血管损伤22发生率,23,白细胞减少（,leukopenia)4.010,9,/L,中性粒细胞减少（,neutropenia),2.010,9,/L,轻度,2.0-1.010,9,/L,中度,0.5-1.010,9,/L,粒细胞缺乏症（,agranulocytosis),重度,0.510,9,/L,23白细胞减少（leukopenia)4.0109/L,24,1.白细胞减少通常情况下不需停药，减少,MMI,剂量，,加用升白细胞药多可纠正。,2.治疗前粒细胞的减少，因,Graves,甲亢本身皆,可以引起粒细胞减少。此类情况使用,ATD,后，,粒细胞不但不会减少，反而会逐渐升高。,3.为了避免粒缺发生，应在治疗的第一个月内，,每周查白细胞,1,次。如,WBC4000,加用升白药，,3000,或中性,1500,需停药观察。,治疗(一),241.白细胞减少通常情况下不需停药，减少MMI剂量，治疗(,25,粒缺,这种反应可在治疗后的任何时间发生，,常发生于治疗的头几个月。,这种反应一旦出现，必须停药并予相应的支持治疗。,几乎所有的病人都能恢复，之后应更换治疗方案。,25 粒缺这种反应可在治疗后的任何时间发生，,26,治疗,(二),1.停药(,PTU,MMI),2.,抗感染,3.细胞集落因子,4.丙球,5.地米,6.对症,粒细胞缺乏,26治疗(二)1.停药(PTU,MMI)粒细胞缺乏,27,为了避免粒缺发生，应在治疗的第一个月内，,每周查白细胞,1,次。如,WBC4000,加用升白药，,3000,或中性,1500,需停药观察。,预防,27为了避免粒缺发生，应在治疗的第一个月内，预防,28,三、,ATD,至肝损害,28三、ATD至肝损害,Herlin报导单卵三胞胎中三个先后发生甲亢,A、,妊娠妇女中的发病率为2/1000,(定义为血管炎的症状),自1993年至今Medline共有37篇有关文献，多以个案报道为主，其主要内容综述如下,1 42 40.,MMI 21例 3例（14%）,2、IIF与总抗原Elisa联合应用也具有较好的敏感性和特异性,with Appearance of Antineutrophil,7 6-146,目前认为,PTU引起的ANCA相关小血管炎是多克隆免疫,反应引起的自身免疫性疾病.,2 56 21（37.,1）TT3、 TT4 FT3、 FT4 TSH,显著肝损害 Cooper报道0.,Thyroid volume10,Number 7,2000,1 42 40.,重度 0.,多数孕前有甲状腺疾病病史；,4、无导致肝损害的全身因素存在如休克、中毒等；,29,ATD,致肝损害的临床表现,亚临床肝损害 无症状，,ATL,在正常上限,3,倍以内,显著肝损害,Cooper,报道,0.5%,另有报告,PTU 1%,PTU,以肝细胞坏死为主,MMI,以肝细胞或,/,和胆小管淤胆为主,用药后,3,个月内发生，最早,1,天，最长,1,年后,与用药剂量的关系未确定,无关？有关？,Herlin报导单卵三胞胎中三个先后发生甲亢,A、29ATD,五官损害：口腔溃疡、巩膜炎、耳鸣耳聋、鼻炎。,女 37,产后应增加剂量或重新开始治疗以预防复发。,半年内 90%,2、使用糖皮质激素和免疫抑制剂,白细胞减少（leukopenia)4.,禁用，除非甲亢危象,产后应增加剂量或重新开始治疗以预防复发。,PTU，丙基硫氧嘧啶；,用药前肝功异常，用药后进行性加重,孕中期30%的孕妇可能终止治疗。,8%表现为新月体肾小球肾炎,4、无导致肝损害的全身因素存在如休克、中毒等；,自1993年至今Medline共有37篇有关文献，多以个案报道为主，其主要内容综述如下,治疗前粒细胞的减少，因Graves甲亢本身皆,关节痛减轻，皮疹消失。,1 42 0（0.,MPO(髓过氧化物酶),2）开始用ATD治疗后，每2周随访1次， 病情稳定后4周进行甲状腺激素检测；,只有2例在 第4个月,30,ATD,致肝损害的诊断,用药前肝功正常 ，用药后肝功异常,用药前肝功异常，用药后进行性加重,排除法:,1、临床及实验室检查有肝损害的证据,；,2、肝损害在用药之后发生；,3、无肝炎病毒感染的血清学证据；,4、无导致肝损害的全身因素存在如休克、中毒等；,5、无慢性肝病、未服已知的肝损害药物；,6、停药后肝功能好转或恢复；,五官损害：口腔溃疡、巩膜炎、耳鸣耳聋、鼻炎。30ATD致肝损,31,ATD,致肝损害的机制,机体异质性反应，及免疫介导的肝细胞损伤或变态反应,药物中毒,PTU,活性代谢产物的肝毒性,药物,转氨酶基因表达,酶,Edgar,等研究，力平脂通过,PPAR,途径使酶基因表达,，即在基因转录水平上致转氨酶,，那么，,ATD,有无这种机制？,31ATD致肝损害的机制机体异质性反应，及免疫介导的肝细胞损,32,ATD,致肝损害预后及治疗,Williams,等总结,1966,1996,年发表的英文文献,显著肝损害 死亡,PTU 28,例,7,例（,25%,）,MMI 21,例,3,例（,14%,）,治疗,全身支持及保肝治疗 短期用激素,甲亢治疗 停,ATD,改用,131,I,（,AIT),治疗,32ATD致肝损害预后及治疗Williams等总结1966,33,MMI（,赛治）与,PTU,比较（,1,）,33MMI（赛治）与PTU比较（1）,34,MMI（,赛治）与,PTU,比较（,2,）,34MMI（赛治）与PTU比较（2）,PR3(蛋白酶3),4 随胎盘产生的HCGTSH受抑制，TSH,1、IIF(间接免疫荧光法)与MPO(髓过氧化物酶)和PR3Elisa联合应用是较理想的检测方案。,Dolman首次提出PTU引起抗中性粒细胞胞质抗体,PTU，丙基硫氧嘧啶；,2、IIF与总抗原Elisa联合应用也具有较好的敏感性和特异性,2）开始用ATD治疗后，每2周随访1次， 病情稳定后4周进行甲状腺激素检测；,发热: 20%,C-ANCA特异性靶抗原是蛋白酶3（PR3）,1）TT3、 TT4 FT3、 FT4 TSH,HLE(人中性粒细胞弹力蛋白酶),用PTU治疗2月, 出现关节痛, 以双膝痛为主伴有皮疹,4 男 7 PTU 57.,药物转氨酶基因表达酶,Edgar等研究，力平脂通过PPAR途径使酶基因表达，即在基因转录水平上致转氨酶，那么，ATD有无这种机制？,发生率：巴西报告389例中4例（MMI 1.,Cooper等复习文献中，50例粒缺,食欲佳，体重不增加；,1 42 0（0.,释放MPO，将PYU转变反应性氧族，造成小血管损伤,35,ATD,副作用,国外,1256,例：总副作用发生率,14.3%,PR3(蛋白酶3)35ATD副作用 国外1256例：总副,36,ATD,副作用,副作用多轻微，常呈良性过程,50%,的症状可自行消退或减量后消退,副作用开始时间：多在治疗开始阶段,第一个月,50%,3,个月内,70%,半年内,90%,36ATD副作用副作用多轻微，常呈良性过程,37,妊娠期甲状腺功能亢进症,妊娠妇女中的发病率为2/1000,95%由,Graves,病所致,孕早期的甲状腺毒症最常见的原因为妊娠呕吐和葡萄胎。,典型,Graves,病的表现出现于孕早期和产褥，期间缓解，应减少抗甲状腺药物的剂量。,孕中期30%的孕妇可能终止治疗。,产后应增加剂量或重新开始治疗以预防复发。,37妊娠期甲状腺功能亢进症妊娠妇女中的发病率为2/1000,38,妊娠期甲状腺功能变化及主要化验指标,1,妊娠期间孕妇的甲状腺体积增大，腺泡增生肥大。,2,血清,TBG,是由于雌激素刺激肝脏产生大量,球蛋白，至于疏水性,T4,和,T3,结合,TBG,。,3,血清,TT3,，,TT4,而,FT3,，,FT4,正常或轻度升高，末期正常。,4,随胎盘产生的,HCGTSH,受抑制，,TSH,5,妊娠早期甲状腺功能升高，中期缓解，晚期正常,38妊娠期甲状腺功能变化及主要化验指标1 妊娠期间孕妇的,39,胎儿甲状腺的发育,妊娠,17,天内胚胎肠憩室形成发育,妊娠,1013,周胎儿的甲状腺组织内可见胶质蓄积和滤泡,妊娠,17,周甲状腺主体结构接近成熟，重约,300mg,妊娠,1820,周胎儿的下丘脑,-,垂体,-,甲状腺轴系统形成，产后,1-2,周成熟，足月产时甲状腺重,11.5g,具有正常甲状腺功能的母亲都有少量的,T4,通过胎盘,且能满足胎儿脑发育成熟需要,.,39胎儿甲状腺的发育妊娠17天内胚胎肠憩室形成发育,40,妊娠期甲亢的诊断,1. 多数孕前有甲状腺疾病病史；,2. 孕妇处在甲亢早期阶段，同时合并妊娠，应首先区分是妊娠本身引起的代谢变化，还是合并甲亢.,3. 妊娠妇女甲状腺有生理性肿大，但不超过20%，,Graves,病妇女甲状腺弥漫性增大，可以是正常到3倍，可触及震颤或血管杂音；,40妊娠期甲亢的诊断,41,4. 食欲佳，体重不增加；,5.,较早出现妊娠高血压综合征的症状，如水肿，血压高，蛋白尿；,6. 胎儿生长受限；,7.实验室检查,1）,TT3,、,TT4,FT3,、,FT4,TSH,2）TRAb,阳性,41 4. 食欲佳，体重不增加；,42,妊娠期甲亢的药物治疗,妊娠期甲亢控制良好，母亲和胎儿的预后较好,控制较差则母亲和胎儿出现并发症的机会增多（如甲亢危象，心功能不全，妊高症，小胎儿，早产或死产）,42妊娠期甲亢的药物治疗妊娠期甲亢控制良好，母亲和胎儿的预后,43,1. 药物的选择（,ATD）,PTU MMI,PTU,的药理特性,1）半衰期短，12,h(MMI,为68,h)；,2）PTU,能结合血浆白蛋白，而,MMI,很少与血浆蛋白结合故不易透过胎盘，也有认为是相似的,3）,PTU,药效弱于,MMI,431. 药物的选择（ATD） PTU MMI,44,2. 剂量,原则,1）用最小的剂量维持甲状腺功能正常；,2）开始用,ATD,治疗后，每2周随访1次， 病情稳定后4周进行甲状腺激素检测；,3）建议维持,FT3,、,FT4,在正常范围的上1/3，妊娠早期轻度的,FT3,，,但体重增加正常，或很少症状，可不用药观察。,442. 剂量原则,粒细胞缺乏症（agranulocytosis),with Appearance of Antineutrophil,甲状腺素补充无意义，反而增加ATD的用量,2 血清TBG是由于雌激素刺激肝脏产生大量球蛋白，至于疏水性T4和T3结合TBG。,2）开始用ATD治疗后，每2周随访1次， 病情稳定后4周进行甲状腺激素检测；,Treatment with Propylthiouracil is Associated,紫癜: 12.,Makiyama等报道有流感样症状,用PTU治疗2月, 出现关节痛, 以双膝痛为主伴有皮疹,中度 0.,而C晚三年发生甲亢，未用PTU，未发生狼疮,1）半衰期短，12h(MMI为68h)；,与原发性小血管炎ANCA的产生机制不同，后者多仅识别,Makiyama等报道有流感样症状,一、PTU与ANCA相关小血管炎,释放MPO，将PYU转变反应性氧族，造成小血管损伤,食欲佳，体重不增加；,1 42 0（0.,此类情况使用ATD后，,7 6-146,45,3. 其他药物,-,受体阻滞剂,短时期应用，长期使用可致流产且对胎儿生长不利,碘剂,禁用，除非甲亢危象,甲状腺素补充无意义，反而增加,ATD,的用量,粒细胞缺乏症（agranulocytosis)453. 其他,46,妊娠期以,ATD,治疗甲亢造成先天性异常的机会要少于未控制或部分控制的甲亢，说明,ATD,药物本身无致畸作用，而且能够减少甲亢造成的异常风险,46妊娠期以ATD治疗甲亢造成先天性异常的机会要少于未控制或,47,小 结,MMI,是治疗甲亢的最有效地,ATD,甲状腺内药代动力学证实，每日服,15,30mg,均能达到有效组织内浓度,最小有效剂量为,15mg/d,每日,1,次口服，依从性好,告诉病人可能发生的副作用,用药前，不要忘了查血常规和肝功,用药中，定期随访血常规和肝功,47小 结MMI是治疗甲亢的最有效地ATD,48,谢谢！,48谢谢！,49,治疗,1、中止,PTU,治疗，及时停药是预后的关键,2、使用糖皮质激素和免疫抑制剂,3、广谱抗生素，直到明确感染已排除,4、肾功能不全者血液透析,5、对症处理,49治疗1、中止PTU 治疗，及时停药是预后的关键,50,白细胞减少（,leukopenia)4.010,9,/L,中性粒细胞减少（,neutropenia),2.010,9,/L,轻度,2.0-1.010,9,/L,中度,0.5-1.010,9,/L,粒细胞缺乏症（,agranulocytosis),重度,0.510,9,/L,50白细胞减少（leukopenia)4.0109/L,51,三、,ATD,至肝损害,51三、ATD至肝损害,52,MMI（,赛治）与,PTU,比较（,1,）,52MMI（赛治）与PTU比较（1）,53,妊娠期甲状腺功能亢进症,妊娠妇女中的发病率为2/1000,95%由,Graves,病所致,孕早期的甲状腺毒症最常见的原因为妊娠呕吐和葡萄胎。,典型,Graves,病的表现出现于孕早期和产褥，期间缓解，应减少抗甲状腺药物的剂量。,孕中期30%的孕妇可能终止治疗。,产后应增加剂量或重新开始治疗以预防复发。,53妊娠期甲状腺功能亢进症妊娠妇女中的发病率为2/1000,54,妊娠期甲状腺功能变化及主要化验指标,1,妊娠期间孕妇的甲状腺体积增大，腺泡增生肥大。,2,血清,TBG,是由于雌激素刺激肝脏产生大量,球蛋白，至于疏水性,T4,和,T3,结合,TBG,。,3,血清,TT3,，,TT4,而,FT3,，,FT4,正常或轻度升高，末期正常。,4,随胎盘产生的,HCGTSH,受抑制，,TSH,5,妊娠早期甲状腺功能升高，中期缓解，晚期正常,54妊娠期甲状腺功能变化及主要化验指标1 妊娠期间孕妇的,55,4. 食欲佳，体重不增加；,5.,较早出现妊娠高血压综合征的症状，如水肿，血压高，蛋白尿；,6. 胎儿生长受限；,7.实验室检查,1）,TT3,、,TT4,FT3,、,FT4,TSH,2）TRAb,阳性,55 4. 食欲佳，体重不增加；,PTU致ANCA相关小血管炎临床表现,2）开始用ATD治疗后，每2周随访1次， 病情稳定后4周进行甲状腺激素检测；,诊断为甲亢(G raves),药物的选择（ATD）,均能达到有效组织内浓度,甲状腺素补充无意义，反而增加ATD的用量,全身支持及保肝治疗 短期用激素,告诉病人，如出现咽炎、发热，立即停药就诊。,4、发生多克隆自身免疫反应，产生识别多种靶抗原的,分组 例数 MPO-ANCA阳性 抗TPO抗体阳性,临床上常肾、肺损伤同时出现。,甲状腺素补充无意义，反而增加ATD的用量,关节痛减轻，皮疹消失。,妊娠期甲状腺功能亢进症,1、IIF(间接免疫荧光法)与MPO(髓过氧化物酶)和PR3Elisa联合应用是较理想的检测方案。,2、IIF与总抗原Elisa联合应用也具有较好的敏感性和特异性,Dolman首次提出PTU引起抗中性粒细胞胞质抗体,甲状腺素补充无意义，反而增加ATD的用量,短时期应用，长期使用可致流产且对胎儿生长不利,1 42 40.,第一个月 50%,with Appearance of Antineutrophil,1）半衰期短，12h(MMI为68h)；,中度 0.,4、PTU治疗过程中如有感染，中性粒细胞活化，,7 6-146,0） 12（57.,目前国际上已知靶抗原有:,4、发生多克隆自身免疫反应，产生识别多种靶抗原的,目前已知的PTU-ANCA靶,表1 研究对象的总结,粒细胞缺乏症（agranulocytosis),Edgar等研究，力平脂通过PPAR途径使酶基因表达，即在基因转录水平上致转氨酶，那么，ATD有无这种机制？,Thyroid volume10,Number 7,2000,2、肝损害在用药之后发生；,白细胞减少（leukopenia)4.,0） 12（57.,PTU 28例 7例（25%）,这种反应可在治疗后的任何时间发生，,56,妊娠期甲亢的药物治疗,妊娠期甲亢控制良好，母亲和胎儿的预后较好,控制较差则母亲和胎儿出现并发症的机会增多（如甲亢危象，心功能不全，妊高症，小胎儿，早产或死产）,PTU致ANCA相关小血管炎临床表现短时期应用，长期使用可致,