肺癌靶向治疗专家共识课件

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,精品,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,精品,*,晚期非小细胞肺癌的靶向治疗,精品,晚期非小细胞肺癌的靶向治疗精品,1,前言,NSCLC占肺癌的85以上，大部分就诊时已属晚期,化疗,的地位虽然没有发生根本动摇，但其疗效已达到一个平台，毒性及不良反应也限制了临床应用,靶向治疗因其可靠的疗效且毒性和不良反应轻，已成为最受关注和最有前途的治疗手段之一,精品,前言NSCLC占肺癌的85以上，大部分就诊时已属晚期精品,2,内容提要,驱动基因检测,EGFR-TKI一线治疗,EGFR-TKI维持治疗,EGFR-TKI耐药后治疗策略,精品,内容提要驱动基因检测精品,3,驱动基因检测,表皮生长因子受体（EGFR）基因突变,间变性淋巴瘤激酶（ALK）融合基因,R0S-1融合基因,精品,驱动基因检测表皮生长因子受体（EGFR）基因突变精品,4,EGFR基因突变,EGFR基因突变状态是EGFR酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）治疗晚期NSCLC最重要的疗效预测因子,突变通常发生于外显子,18,21,，其中,19外显子,缺失及,21外显子,L858R点突变是最常见的对EGFR-TKI治疗敏感的突变（EGFR敏感突变）,非选择性中国NSCLC患者中，EGFR总突变率约为30%,腺癌患者突变率约为50%，不吸烟腺癌达60%70%,而鳞癌患者仍有约10%的EGFR敏感突变率,因此，需要提高临床医生常规进行EGFR基因突变检测的意识,精品,EGFR基因突变EGFR基因突变状态是EGFR酪氨酸激酶抑制,5,EGFR基因突变的检测方法,DNA直接测序法,应用广泛，可检测已知的突变和未知的突变，但对标本的肿瘤细胞含量要求较高，一般要求标本中肿瘤细胞的比例至少不低于30%,基于实时荧光定量PCR基础上的方法,（如,ARMS法,）较直接测序法更加敏感，可检测样品中1.0%0.1%的突变基因，更适合用于肿瘤细胞含量较少的小标本检测。ARMS方法操作简单，是目前临床上较常用的方法，但只能检测已知的突变，检测费用较高,精品,EGFR基因突变的检测方法DNA直接测序法应用广泛，可检测已,6,间变性淋巴瘤激酶（ALK）融合基因,ALK融合基因是新发现的NSCLC驱动基因，ALK融合基因主要出现在不吸烟或少吸烟的肺腺癌患者，且通常与EGFR基因突变不同时存在于同一患者,NSCLC患者中ALK融合基因的发生率约为5%，,而在EGFR、KRAS、HER2或TP53等基因无突变的NSCLC患者中，ALK融合基因阳性率达25%；,我国EGFR和KRAS均为野生型的腺癌患者中ALK融合基因的阳性率高达30%42%,精品,间变性淋巴瘤激酶（ALK）融合基因ALK融合基因是新发现的N,7,ALK融合基因检测,目前,检测ALK,基因的方法主要有荧光原位杂交技术（FISH）、基于PCR扩增基础上的技术和免疫组织化学法（IHC）,FISH,目前仍是确定ALK融合基因的参照标准方法，但价格昂贵，不适用于ALK阳性患者的筛查,实时荧光定量,PCR,操作简便，敏感度高,IHC,简便易行、价格便宜、操作方法成熟。目前与FISH结果的吻合率达到98.8%，可重复性达99.7%，已经获CFDA批准用于诊断ALK阳性的NSCLC患者,精品,ALK融合基因检测目前检测ALK基因的方法主要有荧光原位杂交,8,R0S-1融合基因,R0S1,是另一种酪氨酸激酶受体基因的融合形式，是新近发现的NSCLC驱动基因，在NSCLC患者中的发生率约为1%，年轻、不吸烟或轻度吸烟的肺腺癌患者中发生率更高，并且常与其他驱动基因无重叠。,R0S-1融合基因与ALK融合基因的临床特征非常相似，目前最常用的检测方法是FISH法。,精品,R0S-1融合基因R0S1是另一种酪氨酸激酶受体基因的融合形,9,驱动基因检测小结,NSCLC患者治疗前应尽量获取标本，进行EGFR基因突变检测,EGFR检测推荐采用高敏感度的检查方法，如ARMS法,对于没有EGFR基因突变的患者，建议进行ALK和R0S-1融合基因检测,建议有条件的单位同时进行,EGFR、ALK和R0S-1,基因检测,精品,驱动基因检测小结NSCLC患者治疗前应尽量获取标本，进行EG,10,EGFR-TKI,治疗,精品,EGFR-TKI治疗精品,11,EGFR-TKI,一线治疗,维持治疗,二线及后续治疗,EGFR-TKI耐药后的治疗,精品,EGFR-TKI一线治疗精品,12,精品,精品,13,EGFR-TKI一线治疗,精品,EGFR-TKI一线治疗精品,14,2009,年，,IPASS,:,首次证实亚裔非吸烟或曾轻度吸烟的肺腺癌患者,吉非替尼一线治疗优于卡铂联合紫杉醇两药化疗方案，特别是,EGFR,突变的患者，其,PFS,显著延长（,9.5,个月,vs. 6.3,个月，,HR=0.48,，,P,0.0001,）,2010,年，在,柳叶刀,和,新英格兰医学杂志,先后发表的,WJTOG3405,和,NEJSG002,研究，再次证实了,EGFR,突变的,NSCLC,患者，一线吉非替尼较标准含铂两药方案显著延长,PFS,分别为,(9.2,月,vs. 6.3,月, HR=0.489,，,P,0.0001,）和（,10.8,月,vs. 5.4,月，,HR=0.30,，,P,0.001,）,吉非替尼一线治疗优于常规标准含铂两药化疗方案,EGFR-TKI一线治疗,精品,2009年，IPASS:首次证实亚裔非吸烟或曾轻度吸烟的肺腺,15,EGFR-TKI一线治疗,吉非替尼治疗,EGFR,突变阴性,患者是无效的,吉非替尼应该只用于,EGFR,突变的,NSCLC,患者,精品,EGFR-TKI一线治疗吉非替尼治疗EGFR突变阴性吉非替尼,16,EGFR-TKI一线治疗,这是一个具有里程碑意义的靶向治疗研究，开启了真正意义的肺癌个体化治疗之门,精品,EGFR-TKI一线治疗这是一个具有里程碑意义的靶向治疗研究,17,EGFR-TKI一线治疗,WJTOG3405,研究,100,0,20,40,60,80,0,12,24,36,48,60,EGFR-TKI+,含铂两药化疗,(n=130),：,OS 35.9,个月,EGFR-TKI+,无含铂两药化疗,(n=34),：中位,OS 25.4,个月,仅含铂两药化疗,(n=8),：中位,OS 13.5,个月,P=0.223,时间,(,月,),OS (%),对于,EGFR,突变阳性患者，,TKI,是否使用会直接影响患者总生存,精品,EGFR-TKI一线治疗WJTOG3405研究1000204,18,PFS,研究结果,NEJ002,研究,EGFR-TKI一线治疗,精品,PFS研究结果NEJ002研究EGFR-TKI一线治疗精品,19,OS,研究结果,EGFR-TKI一线治疗,NEJ002,研究,精品,OS研究结果EGFR-TKI一线治疗NEJ002研究精品,20,生物标志物分析结果：,1,、,EGFR,类型（,19,外,显子缺失,HR=0.13,；,21,外显子突变,HR=0.26,），,厄洛替尼治疗均可,获益；,2,、,19,外显子缺失的,PFS,更长（,15.3,月,vs.12.5,月，,HR=0.58,，,P=0.0567,），,但无显著差异。,3,、对,c-MET,、,K-ras,、,PTEN,等标志物检测，未发现可进一步优化治疗策略。,首个证实,EGFR,突变,NSCLC,患者，厄洛替尼一线治疗显著优于,G/C,方案,2010,年,ESMO,上，中国胸部肿瘤研究协作组（,C-TONG,）,OPTIMAL,研究，晚期,NSCLC,的,期前瞻性随机临床研究,入组：,165,例，初治，,EGFR,突变，,厄洛替尼,vs.,吉西他滨,+,卡铂,结果：,PFS13.1,月,vs. 4.6,月（,HR=0.16,，,P,0.0001,）。,EGFR-TKI一线治疗,精品,生物标志物分析结果：首个证实EGFR突变NSCLC患者，厄洛,21,一线使用厄洛替尼较,G/C,能够 显著延长,PFS,接受厄洛替尼组患者生活质量较,G/C,组显著改善,OPTIMAL,研究,EGFR-TKI一线治疗,精品,一线使用厄洛替尼较G/C能够 显著延长PFSOPTIMAL研,22,EGFR-TKI一线治疗,OPTIMAL,研究,亚组分析结果,精品,EGFR-TKI一线治疗OPTIMAL研究精品,23,OPTIMAL,研究,结论,1.,OPTIMAL,证明，厄洛替尼一线治疗晚期,EGFR,突变的,NSCLC,患者,PFS,优于标准一线化疗,2.,疗效与年龄，性别，,PS,评分，疾病分期，肿瘤的组织学类型和吸烟状况等无明显的相关性,3.,厄洛替尼组的,QOL,显著好于接受,G/C,治疗的患者,4.,厄洛替尼是,EGFR,突变的,NSCLC,患者一线治疗的重要方法,EGFR-TKI一线治疗,精品,OPTIMAL研究结论EGFR-TKI一线治疗精品,24,EURTAC,期研究中期分析,（西班牙）,EGFR,突变人群,厄洛替尼,vs,化疗,R.Rosell et al: No:7503,EGFR-TKI一线治疗,精品,EURTAC 期研究中期分析 （西班牙）R.Rosell,25,PFS,in ITT population,(updated analysis 26 Jan 2011),OS in ITT population,(interim analysis 2 Aug 2010),厄洛替尼可显著延长,EGFR,突变人群,的,PFS,，但对,OS,无影响,EGFR-TKI一线治疗,精品,PFS in ITT populationOS in ITT,26,EURTAC: OS and PFS Across Patient Subgroups,No,PFS,benefit of erlotinib vs chemotherapy among,former smokers,Rosell R, et al. ASCO 2011. #7503.,Favors Erlotinib,HR,Favors Chemotherapy,0.1,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,1.5,2.0,4.0,All, 65 yrs, 65 yrs,Male,Female,PS 0,PS 1,PS 2,Current smoker,Former smoker,Never smoker,Exon 19 deletion,L858R mutation,HR (95% CI),0.37 (0.25-0.54),0.44 (0.25-0.75),0.28 (0.16-0.51),0.38 (0.17-0.84),0.35 (0.22-0.55),0.26 (0.12-0.59),0.37 (0.22-0.62),0.48 (0.15-1.48),0.56 (0.15-2.15),1.05 (0.40-2.74),0.24 (0.15-0.39),0.30 (0.18-0.50),0.55 (0.29-1.02),n,173,85,88,47,126,57,92,24,19,34,120,115,58,EGFR-TKI一线治疗,精品,EURTAC: OS and PFS Across Pati,27,EURTAC,研究结论,1.,EURTAC 是第一个比较EGFR-TKI与化疗一线治疗EGFR,突变的高加索人群的前瞻性研究,2.,研究结果,；,厄洛替尼 vs 标准化疗, 显著延长PFS,进展或,死亡风险降低了63% (HR=0.37),3.,OS数据目前还不成熟，两组后续交叉治疗比例较高,4.,EGFR突变阳性患者, 厄洛替尼治疗较一线化疗显著获益,EGFR-TKI一线治疗,精品,EURTAC研究结论EGFR-TKI一线治疗精品,28,EGFR-TKI的不良反应较轻，最常见的不良反应为皮肤反应（皮疹、瘙痒、皮肤干燥及痤疮等）和腹泻,第一代EGFR-TKI不良反应的发生率在50%以上，但通常较轻微，3级以上的不良反应发生率约为2%10%，较少见而严重的不良反应为间质性肺炎，其发生率约为1%，要特别加以重视，因间质性肺炎发生后，如处理不当或不积极，可导致患者死亡,第二代EGFR-TKI（阿法替尼）较第一代EGFR-TKI的不良反应发生率更高且更为严重,EGFR-TKI一线治疗,精品,EGFR-TKI的不良反应较轻，最常见的不良反应为皮肤反应（,29,EGFR-TKI一线治疗小结,对于EGFR基因敏感突变的晚期NSCLC患者，推荐一线使用EGFR-TKI,对于EGFR基因敏感突变的晚期NSCLC患者，可考虑一线化疗联合间插厄洛替尼6个周期，然后采用厄洛替尼维持治疗,精品,EGFR-TKI一线治疗小结对于EGFR基因敏感突变的晚期N,30,晚期,NSCLC,的靶向维持治疗,精品,晚期NSCLC的靶向维持治疗精品,31,NSCLC,维持治疗,精品,NSCLC维持治疗精品,32,一线化疗后“等待”,（随机,III,期临床研究）：,50%,患者在停止治疗后的,2,个月内疾病进展,到,1/3,的患者由于各种原因未能接受二线治疗,持续化疗的局限性,最初,2,、,3,个周期化疗效果明显，后续化疗，,不增加疗效，常增加毒副反应，影响生活质量,晚期肺癌治疗模式,NSCLC,维持治疗,精品,一线化疗后“等待”（随机III期临床研究）： 持续化疗的局限,33,维持治疗,:,继续用化疗有效，但血液毒性大,靶向药物维持是否可行？,NSCLC,维持治疗,精品,维持治疗: 继续用化疗有效，但血液毒性大靶向药物维持是否可行,34,Efficacy and tolerability data from a randomized, placebo-controlled, parallel-group study of gefitinib as maintenance therapy in patients with locally advanced or metastatic NSCLC (,INFORM,) (C-TONG 0804),L Zhang, SL Ma, XQ Song,BH Han, Y Cheng,C Huang, SJ Yang, XQ Liu, YP Liu,MZ Wang,XW Zhang on behalf of the INFORM investigators,L Zhang, et al ASCO 2011.,# 7511,NSCLC,维持治疗,精品,Efficacy and tolerability data,35,L Zhang, et al ASCO 2011.,# 7511,NSCLC,维持治疗,精品,L Zhang, et al ASCO 2011. # 75,36,L Zhang, et al ASCO 2011.,# 7511,NSCLC,维持治疗,精品,L Zhang, et al ASCO 2011. # 75,37,L Zhang, et al ASCO 2011.,# 7511,NSCLC,维持治疗,精品,L Zhang, et al ASCO 2011. # 75,38,L Zhang, et al ASCO 2011.,# 7511,NSCLC,维持治疗,精品,L Zhang, et al ASCO 2011. # 75,39,靶向药物吉非替尼维持治疗能明显延长肺癌病人的疾病缓解期,维持治疗，肿瘤持续缩小、生活质量改善,基因突变者获益更加明显,对于一线化疗获得疾病控制（PR/CR/SD）的晚期NSCLC患者，可考虑吉非替尼或厄洛替尼维持治疗,L Zhang, et al ASCO 2011.,# 7511,NSCLC,维持治疗小结,精品,靶向药物吉非替尼维持治疗能明显延长肺癌病人的疾病缓解期L Z,40,EGFR-TKI,耐药后的治疗策略,精品,EGFR-TKI耐药后的治疗策略精品,41,EGFR-,TKI,耐药,问题,虽然吉非替尼等以表皮生长因子受体为作用靶点的酪氨酸激酶抑制剂,(EGFR-TKI),对晚期肺癌有较好疗效，,但使用,7-9,月后不可避免地出现耐药，成为限制该类药物疗效提升的瓶颈,EGFR-TKI,原发性、获得性耐药机制,继发性耐药：接受,EGFR-TKI,治疗后曾经出现疗效（肿瘤缓解、进展延迟、症状改善等）而后又恶化。将发生于所有,EGFR,基因敏感突变且,TKI,初始治疗有效的,NSCLC,患者,精品,EGFR-TKI耐药问题虽然吉非替尼等以表皮生长因子受体为作,42,EGFR-,TKI,耐药,问题,精品,EGFR-TKI耐药问题精品,43,可能机制：,二次突变,EGFR,基因,20,号外显子第,790,号位点的蛋氨酸被苏氨酸取代（,T790M,突变），阻碍了,EGFR,与厄洛替尼或吉非替尼的结合，或增加,EGFR,与其配体,ATP,的亲和力。,EGFR-,TKI,耐药,问题,精品,可能机制：二次突变EGFR-TKI耐药问题精品,44,EGFR-,TKI,耐药,后治疗策略,精品,EGFR-TKI耐药后治疗策略精品,45,EGFR-,TKI,耐药,后治疗策略,精品,EGFR-TKI耐药后治疗策略精品,46,EGFR-,TKI,耐药,后治疗策略,精品,EGFR-TKI耐药后治疗策略精品,47,EGFR-,TKI,耐药,后治疗策略,精品,EGFR-TKI耐药后治疗策略精品,48,对于,缓慢进展,的患者，建议继续使用原来的EGFR-TKI治疗或EGFR-TKI联合化疗,对于,快速进展,的患者，推荐停用EGFR-TKI，改用化疗,对于,局部进展且原有病灶控制良好,的患者，建议继续使用EGFR-TKI并联合局部治疗,EGFR-,TKI,耐药,后治疗小结,精品,对于缓慢进展的患者，建议继续使用原来的EGFR-TKI治疗或,49,