第十二章药物制剂的稳定性教学课件

第十二章 药物制剂的稳定性2024/7/171pharmaceutics药物制剂的稳定性研究对于保证产品质量以及安药物制剂的稳定性研究对于保证产品质量以及安全有效具有重要的作用。全有效具有重要的作用。新药申请必须呈报有关稳定性资料。新药申请必须呈报有关稳定性资料。为了合理地进行剂型设计，提高制剂质量，保证为了合理地进行剂型设计，提高制剂质量，保证药品疗效与安全，提高经济效益，必须重视药物药品疗效与安全，提高经济效益，必须重视药物制剂稳定性的研究。制剂稳定性的研究。第一节第一节概概述述2024/7/172pharmaceutics第二节第二节药物稳定性的化学动力学基础药物稳定性的化学动力学基础反应级数反应级数反反应应级级数数是是用用来来阐阐明明反反应应物物浓浓度度与与反反应应速速率率之之间间的关系。的关系。反反应应级级数数有有零零级级、一一级级、伪伪一一级级及及二二级级反反应应；此此外还有分数级反应。外还有分数级反应。在在药药物物制制剂剂的的各各类类降降解解反反应应中中，尽尽管管有有些些药药物物的的降降解解反反应应机机制制十十分分复复杂杂，但但多多数数药药物物及及其其制制剂剂可可按零级、一级、伪一级反应处理。按零级、一级、伪一级反应处理。2024/7/173pharmaceutics降解速度与浓度的关系：降解速度与浓度的关系：dC/dt为降解速度；为降解速度；k反应速度常数；反应速度常数；C反反应物的浓度；应物的浓度；n反应级数；反应级数；n=0为零级反应；为零级反应；n=1为一级反应；为一级反应；n=2为二级反应，以此类推。为二级反应，以此类推。-dC/dt=kCn2024/7/174pharmaceutics如果反应速率与两种反应物浓度的乘积成正比的如果反应速率与两种反应物浓度的乘积成正比的反应，称为二级反应。反应，称为二级反应。若其中一种反应物的浓度大大超过另一种反应物，若其中一种反应物的浓度大大超过另一种反应物，或保持其中一种反应物浓度恒定不变的情况下，或保持其中一种反应物浓度恒定不变的情况下，则此反应表现出一级反应的特征，故称为伪一级则此反应表现出一级反应的特征，故称为伪一级反应。例如酯的水解，在酸或碱的催化下，可用反应。例如酯的水解，在酸或碱的催化下，可用伪一级反应处理。伪一级反应处理。2024/7/175pharmaceutics一、水解一、水解水解是药物降解的主要途径，该类降解的药物主要水解是药物降解的主要途径，该类降解的药物主要有酯类（包括内酯）、酰胺类（包括内酯类）。有酯类（包括内酯）、酰胺类（包括内酯类）。1.酯类药物的水解酯类药物的水解含含有有酯酯键键药药物物的的水水溶溶液液，在在H+或或OH-或或广广义义酸酸碱碱的的催催化化下下，水水解解反反应应加加速速。特特别别在在碱碱性性溶溶液液中中，由由于于酯酯分分子子中中氧氧的的负负电电性性比比碳碳大大，故故酰酰基基被被极极化化，亲亲核核性性试试剂剂OH-易易于于进进攻攻酰酰基基上上的的碳碳原原子子，而而使使酰酰-氧氧键键断断裂裂，生生成成醇醇和和酸酸，酸酸与与OH-反反应应，使使反反应应进进行行完全。完全。第三节第三节制剂中药物的化学降解途径制剂中药物的化学降解途径2024/7/176pharmaceutics盐酸普鲁卡因的水解可作为这类药物的代表，水解盐酸普鲁卡因的水解可作为这类药物的代表，水解生成对氨基苯甲酸与二乙胺基乙醇。还有盐酸可卡生成对氨基苯甲酸与二乙胺基乙醇。还有盐酸可卡因、普鲁本辛、硫酸阿托品、氢溴酸后马托品等。因、普鲁本辛、硫酸阿托品、氢溴酸后马托品等。羟苯甲酯类也有水解的可能。羟苯甲酯类也有水解的可能。酯类水解，往往使溶液的酯类水解，往往使溶液的pH下降，有些酯类药物灭下降，有些酯类药物灭菌后菌后pH下降，即提示有水解可能。下降，即提示有水解可能。内酯与酯一样，在碱性条件下易水解开环。硝酸毛内酯与酯一样，在碱性条件下易水解开环。硝酸毛果芸香碱、华法林钠均有内酯结构，可以产生水解。果芸香碱、华法林钠均有内酯结构，可以产生水解。2024/7/177pharmaceutics酰酰胺胺类类药药物物水水解解以以后后生生成成酸酸与与胺胺。属属这这类类的的药药物物有有氯氯霉霉素素、青青霉霉素素类类、头头孢孢菌菌素素类类、巴巴比比妥妥类类等等药药物物。此此外外如如利利多多卡卡因因、对对乙乙酰酰氨氨基基酚酚（扑热息痛）等也属此类药物。（扑热息痛）等也属此类药物。2.酰胺类药物的水解酰胺类药物的水解2024/7/178pharmaceutics（1 1）氯霉素）氯霉素l氯霉素水溶液在氯霉素水溶液在pH7以下，主要是酰胺水解，以下，主要是酰胺水解，生成氨基物与二氯乙酸。生成氨基物与二氯乙酸。pH的影响：的影响：lpH27，pH对水解速度影响不大；对水解速度影响不大；lpH6，最稳定；最稳定；lpH8，水解加速水解加速。2024/7/179pharmaceutics温度的影响温度的影响氯霉素水溶液氯霉素水溶液120 C加热，氨基物可能进一步加热，氨基物可能进一步发生分解生成对硝基苯甲醇。发生分解生成对硝基苯甲醇。光的影响光的影响水溶液对光敏感，在水溶液对光敏感，在pH5.4暴露于日光下，变暴露于日光下，变成黄色沉淀。成黄色沉淀。氯霉素的有些分解产物可能使发生氧化、还原氯霉素的有些分解产物可能使发生氧化、还原和缩合反应产生的。和缩合反应产生的。2024/7/1710pharmaceutics青霉素类药物的分子中存在着不稳定的青霉素类药物的分子中存在着不稳定的-内酰内酰胺环，在胺环，在H+或或OH-影响下，很易裂环失效。如影响下，很易裂环失效。如氨苄青霉素在酸、碱性溶液中，水解产物为氨苄青霉素在酸、碱性溶液中，水解产物为 氨苄青霉酰胺酸。氨苄青霉酰胺酸。头孢菌素类药物由于分子中同样含有头孢菌素类药物由于分子中同样含有-内酰胺内酰胺环，易于水解。如头孢唑啉在酸与碱中都易水环，易于水解。如头孢唑啉在酸与碱中都易水解失效。解失效。（2 2）青霉素和头孢菌素类）青霉素和头孢菌素类2024/7/1711pharmaceutics也属于酰胺类药物，在碱性溶液中容易水解。也属于酰胺类药物，在碱性溶液中容易水解。有些酰胺类药物，如利多卡因，临近酰胺基有些酰胺类药物，如利多卡因，临近酰胺基有较大的基团，由于空间效应，故不易水解。有较大的基团，由于空间效应，故不易水解。（3 3）巴比妥类）巴比妥类2024/7/1712pharmaceutics阿糖胞苷在酸性溶液中，脱氨水解为阿糖脲苷。阿糖胞苷在酸性溶液中，脱氨水解为阿糖脲苷。在碱性溶液中，嘧啶环破裂，水解速度加快。在碱性溶液中，嘧啶环破裂，水解速度加快。另外，如维生素另外，如维生素B、地西泮、碘苷等药物的降地西泮、碘苷等药物的降解，主要也是水解作用。解，主要也是水解作用。3.其他药物的水解其他药物的水解2024/7/1713pharmaceutics氧化也是药物变质最常见的反应。失去电子为氧氧化也是药物变质最常见的反应。失去电子为氧化，在有机化学中常把脱氢称氧化。药物氧化分化，在有机化学中常把脱氢称氧化。药物氧化分解常是自动氧化。即在大气中氧的影响下进行缓解常是自动氧化。即在大气中氧的影响下进行缓慢的氧化过程。慢的氧化过程。药物的氧化作用与化学结构有关，许多酚类、烯药物的氧化作用与化学结构有关，许多酚类、烯醇类、芳胺类、吡唑酮类、噻嗪类药物较易氧化。醇类、芳胺类、吡唑酮类、噻嗪类药物较易氧化。药物氧化后，不仅效价损失，而且可能产生颜色药物氧化后，不仅效价损失，而且可能产生颜色或沉淀。有些药物即使被氧化极少量，亦会色泽或沉淀。有些药物即使被氧化极少量，亦会色泽变深或产生不良气味，严重影响药品的质量，甚变深或产生不良气味，严重影响药品的质量，甚至成为废品。至成为废品。氧化过程一般都比较复杂，有时一个药物，氧化、氧化过程一般都比较复杂，有时一个药物，氧化、光化分解、水解等过程同时存在。光化分解、水解等过程同时存在。二、氧化二、氧化2024/7/1714pharmaceutics这类药物分子中具有酚羟基，如肾上腺素、左这类药物分子中具有酚羟基，如肾上腺素、左旋多巴、吗啡、去水吗啡、水杨酸钠等。旋多巴、吗啡、去水吗啡、水杨酸钠等。1.1.酚类药物酚类药物2024/7/1715pharmaceutics维维C是这类药物的代表，分子中含有烯醇基，是这类药物的代表，分子中含有烯醇基，极易氧化，氧化过程较为复杂。在有氧条件下，极易氧化，氧化过程较为复杂。在有氧条件下，先氧化成去氢抗坏血酸，然后经水解为先氧化成去氢抗坏血酸，然后经水解为2、3二二酮古罗糖酸，此化合物进一步氧化为草酸与酮古罗糖酸，此化合物进一步氧化为草酸与L-丁糖酸。丁糖酸。在无氧条件下，发生脱水作用和水解作用生成在无氧条件下，发生脱水作用和水解作用生成呋喃甲醛和二氧化碳，由于呋喃甲醛和二氧化碳，由于H+的催化作用，在的催化作用，在酸性介质中脱水作用比碱性介质快，实验中证酸性介质中脱水作用比碱性介质快，实验中证实有二氧化碳气体产生。实有二氧化碳气体产生。2.烯醇类烯醇类2024/7/1716pharmaceutics芳胺类如磺胺嘧啶钠。吡唑酮类如氨基比林、安芳胺类如磺胺嘧啶钠。吡唑酮类如氨基比林、安乃近。噻嗪类如盐酸氯丙嗪、盐酸异丙嗪等。这乃近。噻嗪类如盐酸氯丙嗪、盐酸异丙嗪等。这些药物都易氧化，其中有些药物氧化过程极为复些药物都易氧化，其中有些药物氧化过程极为复杂，常生成有色物质。含有碳杂，常生成有色物质。含有碳-碳双键的药物如碳双键的药物如维生素维生素A或或D的氧化，是典型的游离基链式反应。的氧化，是典型的游离基链式反应。易氧化药物要特别注意光、氧、金属离子对他们易氧化药物要特别注意光、氧、金属离子对他们的影响，以保证产品质量。的影响，以保证产品质量。3.3.其他类药物其他类药物2024/7/1717pharmaceutics1.异构化异构化异异 构构 化化 一一 般般 分分 光光 学学 异异 构构(opticalisomerization)和和几几何何异异构构(geometricisomerization)二种。二种。通通常常药药物物异异构构化化后后，生生理理活活性性降降低低甚甚至至没没有有活活性。性。三、其他反应三、其他反应2024/7/1718pharmaceutics光学异构化可分为外消旋化作用光学异构化可分为外消旋化作用(racemization)和差向异构和差向异构(epimerization)。左旋肾上腺素具有生理活性，本品水溶液在左旋肾上腺素具有生理活性，本品水溶液在pH4左右产生外消旋化作用，外消旋以后，只有左右产生外消旋化作用，外消旋以后，只有50%的活性。因此，应选择适宜的的活性。因此，应选择适宜的pH。左旋莨菪碱也左旋莨菪碱也可能外消旋化。外消旋化反应经动力学研究系一可能外消旋化。外消旋化反应经动力学研究系一级反应。级反应。（1 1）光学异构化）光学异构化2024/7/1719pharmaceutics差向异构化指具有多个不对称碳原子上的基团发差向异构化指具有多个不对称碳原子上的基团发生异构化的现象。四环素在酸性条件下，在生异构化的现象。四环素在酸性条件下，在4位位上碳原子出现差向异构形成上碳原子出现差向异构形成4差向四环素，治疗差向四环素，治疗活性比四环素低。毛果芸香碱在碱性活性比四环素低。毛果芸香碱在碱性pH时，时，a-碳碳原子也存在差向异构化作用，生成异毛果芸香碱，原子也存在差向异构化作用，生成异毛果芸香碱，为伪一级反应。麦角新碱也能差向异构化，生成为伪一级反应。麦角新碱也能差向异构化，生成活性较低的麦角袂春宁活性较低的麦角袂春宁(ergometrinine)。2024/7/1720pharmaceutics有些有机药物，反式异构体与顺式几何异构体有些有机药物，反式异构体与顺式几何异构体的生理活性有差别。维生素的生理活性有差别。维生素A的活性形式是全的活性形式是全反式反式(all-trans)。在多种维生素制剂中，维生在多种维生素制剂中，维生素素A除了氧化外，还可异构化，在除了氧化外，还可异构化，在2,6位形成顺位形成顺式异构化，此种异构体的活性比全反式低。式异构化，此种异构体的活性比全反式低。（2 2）几何异构化）几何异构化2024/7/1721pharmaceutics聚聚合合是是两两个个或或多多个个分分子子结结合合在在一一起起形形成成的的复复杂杂分分子。子。已已经经证证明明氨氨苄苄青青霉霉素素浓浓的的水水溶溶液液在在贮贮存存过过程程中中能能发发生生聚聚合合反反应应，一一个个分分子子的的-内内酰酰胺胺环环裂裂开开与与另另一一个个分分子子反反应应形形成成二二聚聚物物。此此过过程程可可继继续续下下去去形形成成高高聚聚物物。据据报报告告这这类类聚聚合合物物能能诱诱发发氨氨苄苄青青霉霉素产生过敏反应。素产生过敏反应。噻噻替替派派在在水水溶溶液液中中易易聚聚合合失失效效，以以聚聚乙乙醇醇400为为溶溶剂剂制制成成注注射射液液，可可避避免免聚聚合合，使使本本品品在在一一定定时时间内稳定。间内稳定。2.聚合聚合(polymerization)2024/7/1722pharmaceutics对对氨氨基基水水杨杨酸酸钠钠在在光光、热热、水水分分存存在在的的条条件件下下很很易易脱脱羧羧，生生成成间间氨氨基基酚酚，后后者者还还可可进进一一步步氧氧化化变变色。色。普普鲁鲁卡卡因因水水解解产产物物对对氨氨基基苯苯甲甲酸酸，也也可可慢慢慢慢脱脱羧羧生生成成苯苯胺胺，苯苯胺胺在在光光线线影影响响下下氧氧化化生生成成有有色色物物质质，这就是盐酸普鲁卡因注射液变黄的原因。这就是盐酸普鲁卡因注射液变黄的原因。碳酸氢钠注射液热压灭菌时产生二氧化碳，故溶碳酸氢钠注射液热压灭菌时产生二氧化碳，故溶液及安瓿空间均应通以二氧化碳。液及安瓿空间均应通以二氧化碳。3.脱羧脱羧2024/7/1723pharmaceutics第四节第四节影响药物制剂降解的因素及稳定化方法影响药物制剂降解的因素及稳定化方法制备任何一种制剂，由于处方的组成对制剂稳制备任何一种制剂，由于处方的组成对制剂稳定性影响很大，因此，首先要进行处方设计。定性影响很大，因此，首先要进行处方设计。pH、广义的酸碱催化、溶剂、离子强度、表面广义的酸碱催化、溶剂、离子强度、表面活性剂、某些辅料等因素，均可影响易于水解活性剂、某些辅料等因素，均可影响易于水解药物的稳定性。药物的稳定性。一、处方因素对药物制剂稳定性的影响及解决方法一、处方因素对药物制剂稳定性的影响及解决方法2024/7/1724pharmaceutics许许多多酯酯类类、酰酰胺胺类类药药物物常常受受H+或或OH-催催化化水水解解、这这种种催催化化作作用用也也叫叫专专属属酸酸碱碱催催化化(specificacid-basecatalysis)或或特特殊殊酸酸碱碱催催化化，此此类类药药物物的的水水解解速速度度，主主要要由由pH决决定定。pH对对速速度度常常数数K的的影影响可用下式表示：响可用下式表示：k=k0+kH+H+kOH-OH-式式中中，k0参参与与反反应应的的水水分分子子的的催催化化速速度度常常数数；kH+，kOH-H+和和OH-离离子子的的催催化化速速度度常常数数。在在pH很低时，主要是酸催化，则上式可表示为：很低时，主要是酸催化，则上式可表示为：lgk=lgkH+pH（一）（一）pH的影响的影响2024/7/1725pharmaceutics在在pH很低时很低时：主要是酸催化，则上式可表示为：主要是酸催化，则上式可表示为：lgk=lgkH+pH以以lgk对对pH作图得一直线，斜率为作图得一直线，斜率为-1。在在pH较高时：较高时：设设Kw为水的离子积即为水的离子积即Kw=H+OH-，lgk=lgkOH-+lgKw+pH 以以lgk对对pH作作图图得得一一直直线线，斜斜率率为为+1，在在此此范范围内主要由围内主要由OH-催化。催化。这这样样，根根据据上上述述动动力力学学方方程程可可以以得得到到反反应应速速度度常常数数与与pH关关系系的的图图形形，这这样样图图形形叫叫pH-速速度度图图。在在pH-速速度度曲曲线线图图最最低低点点所所对对应应的的横横座座标标，即即为为最最稳稳定定pH，以以pHm表示。表示。2024/7/1726pharmaceuticspH-速度图有各种形状，一种是速度图有各种形状，一种是V型图，药物水型图，药物水解，典型的解，典型的V型图是不多见的。硫酸阿托品、型图是不多见的。硫酸阿托品、青霉素青霉素G在一定在一定pH范围内的范围内的pH-速度图与速度图与V型型相似。相似。某些药物的某些药物的pH-速度图呈速度图呈S型，如乙酰水杨酸水型，如乙酰水杨酸水解解pH-速度图，盐酸普鲁卡因速度图，盐酸普鲁卡因pH速度图有一部速度图有一部分呈分呈S型。这是因为型。这是因为pH不同，普鲁卡因以不同不同，普鲁卡因以不同的形式（即质子型和游离碱型）存在。的形式（即质子型和游离碱型）存在。2024/7/1727pharmaceuticspHm值是溶液型制剂的处方设计中首先要解决值是溶液型制剂的处方设计中首先要解决的问题。的问题。计算公式：计算公式：pHm=1/2pKw-1/2lgkOH-/kH+实验测定方法：保持处方中其他成分不变，配实验测定方法：保持处方中其他成分不变，配制一系列不同制一系列不同pH值的溶液，在较高温度下（恒值的溶液，在较高温度下（恒温，例如温，例如60）下进行加速实验。求出各种）下进行加速实验。求出各种pH溶液的速度常数溶液的速度常数(k)，然后以然后以lgk对对pH值作图，值作图，就可求出最稳定的就可求出最稳定的pH值。值。在较高恒温下所得到的在较高恒温下所得到的pHm一般可适用于室温，一般可适用于室温，不致产生很大误差。不致产生很大误差。pHm的确定：的确定：2024/7/1728pharmaceutics一些药物的最稳定一些药物的最稳定pH药物药物最稳定最稳定pH药物药物最稳定最稳定pH盐酸丁卡因盐酸丁卡因盐酸可卡因盐酸可卡因溴本辛溴本辛溴化内胺太林溴化内胺太林三磷酸腺苷三磷酸腺苷对羟基苯甲酸甲酯对羟基苯甲酸甲酯对羟基苯甲酸乙酯对羟基苯甲酸乙酯对羟基苯甲酸丙酯对羟基苯甲酸丙酯乙酰水杨酸乙酰水杨酸头孢噻吩钠头孢噻吩钠甲氧苯青霉素甲氧苯青霉素3.83.54.03.383.39.04.04.05.04.05.02.53.08.06.57.0苯氧乙基青霉素苯氧乙基青霉素毛果芸香碱毛果芸香碱氯氮氯氮氯洁霉素氯洁霉素地西泮地西泮氢氯噻嗪氢氯噻嗪维生素维生素B1吗啡吗啡维生素维生素C对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚（扑热息痛）（扑热息痛）65.122.03.54.05.02.52.04.06.06.55.07.02024/7/1729pharmaceutics（二）广义酸碱催化的影响（二）广义酸碱催化的影响按照按照Bronsted-Lowry酸碱理论，给出质子的物酸碱理论，给出质子的物质叫广义的酸，接受质子的物质叫广义的碱。质叫广义的酸，接受质子的物质叫广义的碱。有些药物也可被广义的酸碱催化水解。这种催有些药物也可被广义的酸碱催化水解。这种催化作用叫广义的酸碱催化化作用叫广义的酸碱催化(Generalacid-basecatalysis)或一般酸碱催化。或一般酸碱催化。许多药物处方中，往往需要加入缓冲剂。常用许多药物处方中，往往需要加入缓冲剂。常用的缓冲剂如醋酸盐、磷酸盐、枸橼酸盐、硼酸的缓冲剂如醋酸盐、磷酸盐、枸橼酸盐、硼酸盐均为广义的酸碱。盐均为广义的酸碱。2024/7/1730pharmaceutics为了观察缓冲液对药物的催化作用，可用增加缓为了观察缓冲液对药物的催化作用，可用增加缓冲剂的浓度但保持盐与酸的比例不变（使冲剂的浓度但保持盐与酸的比例不变（使pH恒恒定）的方法，配制一系列的缓冲溶液，然后观察定）的方法，配制一系列的缓冲溶液，然后观察药物在这一系列缓冲溶液中的分解情况，如果分药物在这一系列缓冲溶液中的分解情况，如果分解速度随缓冲剂浓度的增加而增加，则可确定该解速度随缓冲剂浓度的增加而增加，则可确定该缓冲剂对药物有广义的酸碱催化作用。缓冲剂对药物有广义的酸碱催化作用。为了减少这种催化作用的影响，在实际生产处方为了减少这种催化作用的影响，在实际生产处方中，缓冲剂应用尽可能低的浓度或选用没有催化中，缓冲剂应用尽可能低的浓度或选用没有催化作用的缓冲系统。作用的缓冲系统。2024/7/1731pharmaceutics对于水解的药物，有时采用非水溶剂如乙醇、丙二对于水解的药物，有时采用非水溶剂如乙醇、丙二醇、甘油等而使其稳定。含有非水溶剂的注射液如醇、甘油等而使其稳定。含有非水溶剂的注射液如苯巴比妥注射液、安定注射液等。苯巴比妥注射液、安定注射液等。下式可以说明非水溶剂对易水解药物稳定化作用。下式可以说明非水溶剂对易水解药物稳定化作用。式中，式中，k速度常数；速度常数；介电常数；介电常数；k 溶剂溶剂=时的速度常数。时的速度常数。ZAZB为离子或药物所带的电荷，为离子或药物所带的电荷，对于一个给定系统在固定温度下对于一个给定系统在固定温度下k是常数。因此，是常数。因此，以以lgk对对1/作图得一直线。作图得一直线。（三）溶剂的影响（三）溶剂的影响lgk=lgk-kZAZB2024/7/1732pharmaceutics在制剂处方中，往往加入电解质调节等渗，或加在制剂处方中，往往加入电解质调节等渗，或加入盐（如一些抗氧剂）防止氧化，加入缓冲剂调入盐（如一些抗氧剂）防止氧化，加入缓冲剂调接接pH。因而存在离子强度对降解速度的影响，这因而存在离子强度对降解速度的影响，这种影响可用下式说明：种影响可用下式说明：式式中中，k降降解解速速度度常常数数；ko溶溶液液无无限限稀稀(=0)时时的的速速度度常常数数；离离子子强强度度；ZAZB溶溶液液中中药药物物所所带带的的电电荷荷。以以lgk对对1/2作作图图可可得得一一直线，其斜率为直线，其斜率为1.02ZAZB，外推到外推到=0可求得可求得ko。（四）离子强度的影响（四）离子强度的影响lgk=lgko+1.02ZAZB1/22024/7/1733pharmaceutics（五）表面活性剂的影响（五）表面活性剂的影响一一些些容容易易水水解解的的药药物物，加加入入表表面面活活性性剂剂可可使使稳稳定定性性的的增增加加，如如苯苯佐佐卡卡因因易易受受碱碱催催化化水水解解，在在5%的的十十二二烷烷基基硫硫酸酸钠钠溶溶液液中中，30 C时时的的t1/2增增加加到到1150分分钟钟（不不加加十十二二烷烷基基硫硫酸酸钠钠时时则则为为64分分钟钟）。这这是是因因为为表表面面活活性性剂剂在在溶溶液液中中形形成成胶胶束束（胶胶团团），苯苯佐佐卡卡因因增增溶溶在在胶胶束束周周围围形形成成一一层层所所谓谓“屏屏障障”，阻阻止止OH进进入入胶胶束束，而而减减少少其其对对酯酯键键的的攻攻击击，因而增加苯佐卡因的稳定性。因而增加苯佐卡因的稳定性。但但要要注注意意，表表面面活活性性剂剂有有时时使使某某些些药药物物分分解解速速度度反反而而加加快快，如如吐吐温温80（聚聚山山梨梨酯酯80）可可使使维维生生素素D稳稳定定性性下下降降。故故须须通通过过实实验验，正正确确选选用用表表面面活活性剂。性剂。2024/7/1734pharmaceutics（六）处方中基质或赋形剂的影响（六）处方中基质或赋形剂的影响一些半固体剂型如软膏、霜剂，药物的稳定性与一些半固体剂型如软膏、霜剂，药物的稳定性与制剂处方的基质有关。制剂处方的基质有关。有人评价了一系列商品基质对氢化可的松的稳定有人评价了一系列商品基质对氢化可的松的稳定性的关系，结果聚氧乙二醇能促进该药物的分解，性的关系，结果聚氧乙二醇能促进该药物的分解，有效期只有有效期只有6个月。栓剂基质聚氧乙二醇也可使个月。栓剂基质聚氧乙二醇也可使乙酰水杨酸分解，产生水杨酸和乙酰聚乙二醇。乙酰水杨酸分解，产生水杨酸和乙酰聚乙二醇。2024/7/1735pharmaceutics维生素维生素U片采用糖粉和淀粉为赋形剂，则产品变色，片采用糖粉和淀粉为赋形剂，则产品变色，若应用磷酸氢钠，再辅以其它措施，产品质量则有若应用磷酸氢钠，再辅以其它措施，产品质量则有所提高。所提高。一些片剂的润滑剂对乙酰水杨酸的稳定性有一定影一些片剂的润滑剂对乙酰水杨酸的稳定性有一定影响。硬酯酸钙、镁可能与乙酰水杨酸反应形成相应响。硬酯酸钙、镁可能与乙酰水杨酸反应形成相应的乙酰水杨酸钙及乙酰水杨酸镁，提高了系统的的乙酰水杨酸钙及乙酰水杨酸镁，提高了系统的pH，使乙酰水杨酸溶解度增加，分解速度加快。使乙酰水杨酸溶解度增加，分解速度加快。因此生产乙酰水杨酸片时不应使用硬脂酸镁这类润因此生产乙酰水杨酸片时不应使用硬脂酸镁这类润滑剂，而须用影响较小的滑石粉或硬脂酸。滑剂，而须用影响较小的滑石粉或硬脂酸。（六）处方中基质或赋形剂的影响（六）处方中基质或赋形剂的影响2024/7/1736pharmaceutics（一）温度的影响（一）温度的影响一一般般来来说说，温温度度升升高高，反反应应速速度度加加快快。根根据据VantHoff规规则则，温温度度每每升升高高10 C，反反应应速速度度约增加约增加24倍。倍。不不同同反反应应增增加加的的倍倍数数可可能能不不同同，故故上上述述规规则则只只是一个粗略的估计。是一个粗略的估计。温温度度对对于于反反应应速速度度常常数数的的影影响响，Arrhenius提提出出的的方方程程（见见本本章章），定定量量地地描描述述了了温温度度与与反反应应速速度度之之间间的的关关系系，是是药药物物稳稳定定性性预预测测的的主主要要理理论依据。论依据。二、外界因素对药物制剂稳定性影响及解决方法二、外界因素对药物制剂稳定性影响及解决方法2024/7/1737pharmaceutics药物制剂在制备过程中，往往需要加热溶解、灭药物制剂在制备过程中，往往需要加热溶解、灭菌等操作，此时应考虑温度对药物稳定性的影响，菌等操作，此时应考虑温度对药物稳定性的影响，制订合理的工艺条件。制订合理的工艺条件。有些产品在保证完全灭菌的前提下，可降低灭菌有些产品在保证完全灭菌的前提下，可降低灭菌温度，缩短灭菌时间。温度，缩短灭菌时间。那些对热特别敏感的药物，如某些抗生素、生产那些对热特别敏感的药物，如某些抗生素、生产制品，要根据药物性质，设计合适的剂型（如固制品，要根据药物性质，设计合适的剂型（如固体剂型），生产中采取特殊的工艺，如冷冻干燥，体剂型），生产中采取特殊的工艺，如冷冻干燥，无菌操作等，同时产品要低温贮存，以保证产品无菌操作等，同时产品要低温贮存，以保证产品质量。质量。2024/7/1738pharmaceutics光光能能激激发发氧氧化化反反应应，加加速速药药物物的的分分解解。光光子子的的能能量量与与波波长长成成反反比比，因因此此，紫紫外外线线更更易易激激发发化化学学反反应，加速药物的分解。应，加速药物的分解。有有些些药药物物分分子子受受辐辐射射（光光线线）作作用用使使分分子子活活化化而而产产生生分分解解的的反反应应叫叫光光化化降降解解，其其速速度度与与系系统统的的温温度无关。这种易被光降解的物质叫光敏感物质。度无关。这种易被光降解的物质叫光敏感物质。硝硝普普钠钠是是一一种种强强效效速速效效降降压压药药，实实验验表表明明本本品品2%的的水水溶溶液液用用100 C或或115 C灭灭菌菌20分分钟钟，都都很很稳稳定定，但但对对光光极极为为敏敏感感，在在阳阳光光下下照照射射10分分钟钟就就分分解解13.5%，颜颜色色也也开开始始变变化化，同同时时pH下下降降。室内光线条件下，本品半衰期为室内光线条件下，本品半衰期为4小时。小时。（二）光线的影响（二）光线的影响2024/7/1739pharmaceutics光敏感的药物还有氯丙嗪、异丙嗪、核黄素、氢光敏感的药物还有氯丙嗪、异丙嗪、核黄素、氢化可的松、强的松、叶酸、维生素化可的松、强的松、叶酸、维生素A、B、辅酶辅酶Q10、硝苯吡啶等，药物结构与光敏感性可能有硝苯吡啶等，药物结构与光敏感性可能有一定的关系，如酚类和分子中有双键的药物，一一定的关系，如酚类和分子中有双键的药物，一般对光敏感。般对光敏感。对于光敏感的药物制剂，制备过程中要避光操作，对于光敏感的药物制剂，制备过程中要避光操作，选择包装甚为重要。这类药物制剂应采用棕色玻选择包装甚为重要。这类药物制剂应采用棕色玻璃瓶包装或容器内衬垫黑纸，避光贮存。璃瓶包装或容器内衬垫黑纸，避光贮存。2024/7/1740pharmaceutics大大气气中中的的氧氧是是引引起起药药物物制制剂剂氧氧化化的的重重要要因因素素。大气中的氧进入制剂的主要途径：大气中的氧进入制剂的主要途径：氧氧在在水水中中有有一一定定的的溶溶解解度度，在在平平衡衡时时，0 C为为10.19ml/L，25 C为为 5.75ml/L，50 C为为3.85ml/L。100 C水中几乎就没有氧存在。水中几乎就没有氧存在。在在药药物物容容器器空空间间的的空空气气中中，也也存存在在着着一一定定量量的的氧，各种药物制剂几乎都有与氧接触的机会。氧，各种药物制剂几乎都有与氧接触的机会。（三）空气（氧（三）空气（氧）的影响）的影响2024/7/1741pharmaceutics药物的氧化降解常为自动氧化，在制剂中只要有药物的氧化降解常为自动氧化，在制剂中只要有少量氧存在，就能引起这类反应，因此还必须加少量氧存在，就能引起这类反应，因此还必须加入抗氧剂入抗氧剂(antioxidants)。一些抗氧剂本身为强还原剂，它首先被氧化而保一些抗氧剂本身为强还原剂，它首先被氧化而保护主药免遭氧化，在此过程中抗氧剂逐渐被消耗护主药免遭氧化，在此过程中抗氧剂逐渐被消耗（如亚硫酸盐类）。（如亚硫酸盐类）。另一些抗氧剂是链反应的阻化剂，能与游离基结另一些抗氧剂是链反应的阻化剂，能与游离基结合，中断链反应的进行，在此过程中其本身不被合，中断链反应的进行，在此过程中其本身不被消耗。消耗。抗氧剂抗氧剂2024/7/1742pharmaceutics抗氧剂可分为水溶性抗氧剂与油溶性抗氧剂两抗氧剂可分为水溶性抗氧剂与油溶性抗氧剂两大类，这些抗氧剂的名称、分子式和用量见列大类，这些抗氧剂的名称、分子式和用量见列表，其中油溶性抗氧剂具有阻化剂的作用。表，其中油溶性抗氧剂具有阻化剂的作用。此外还有一些药物能显著增强抗氧剂的效果，此外还有一些药物能显著增强抗氧剂的效果，通常称为协同剂通常称为协同剂(synergists)，如枸橼酸、酒如枸橼酸、酒石酸、磷酸等。石酸、磷酸等。使用抗氧剂（包括协同剂）时，还应注意主药使用抗氧剂（包括协同剂）时，还应注意主药是否与此发生相互作用。是否与此发生相互作用。2024/7/1743pharmaceutics抗氧剂抗氧剂分子式（结构式）分子式（结构式）常用浓度常用浓度/%亚硫酸钠亚硫酸钠亚硫酸氢钠亚硫酸氢钠焦亚硫酸钠焦亚硫酸钠甲醛合亚硫酸氢钠甲醛合亚硫酸氢钠硫代硫酸钠硫代硫酸钠硫脲硫脲维生素维生素C半胱氨酸半胱氨酸蛋氨酸蛋氨酸硫代乙酸硫代乙酸硫代甘油硫代甘油叔丁基对羟基茴香醚叔丁基对羟基茴香醚(BHA)二丁甲苯酚二丁甲苯酚(BHT)培酸丙酯培酸丙酯(PG)生育酚生育酚Na2SO3NaHSO3Na2S2O5HCHONaHSO3Na2S2O3HSCH2-CH(NH2)COOHCH3-S-(CH2)-CH(NH2)COOHHS-CH2-COOHHS-CH-CHOH-CH2OH0.10.20.10.20.10.20.10.10.050.10.20.000150.050.050.10.0050.0050.0050.020.0050.020.050.10.05-0.5水水溶溶性性抗抗氧氧剂剂油油溶溶性性抗抗氧氧剂剂2024/7/1744pharmaceutics来源：主要来自原辅料、溶剂、容器以及操作过程来源：主要来自原辅料、溶剂、容器以及操作过程中使用的工具等。中使用的工具等。微量金属离子（如铜、铁、钴、镍、锌、铅等）对微量金属离子（如铜、铁、钴、镍、锌、铅等）对自动氧化反应有显著的催化作用，如自动氧化反应有显著的催化作用，如0.0002mol/L的的铜能使维生素铜能使维生素C氧化速度增大氧化速度增大10000倍。机理主要倍。机理主要是缩短氧化作用的诱导期，增加游离基生成的速度。是缩短氧化作用的诱导期，增加游离基生成的速度。解解决决办办法法：应应选选用用纯纯度度较较高高的的原原辅辅料料，操操作作过过程程中中不不要要使使用用金金属属器器具具；同同时时还还可可加加入入螯螯合合剂剂如如依依地地酸酸盐盐或或枸枸橼橼酸酸、酒酒石石酸酸、磷磷酸酸、二二巯巯乙乙基基甘甘氨氨酸酸等等附附加加剂剂，有有时时螯螯合合剂剂与与亚亚硫硫酸酸盐盐类类抗抗氧氧剂剂联联合合应应用用，效果更佳。效果更佳。（四）金属离子的影响（四）金属离子的影响2024/7/1745pharmaceutics水是化学反应的媒介，固体药物吸附了水分以后，水是化学反应的媒介，固体药物吸附了水分以后，在表面形成一层液膜，分解反应就在膜中进行。在表面形成一层液膜，分解反应就在膜中进行。无论是水解反应，还是氧化反应，微量的水均能无论是水解反应，还是氧化反应，微量的水均能加速阿司匹林、青霉素钠盐、氨苄青霉素钠、对加速阿司匹林、青霉素钠盐、氨苄青霉素钠、对氨基水杨酸钠、硫酸亚铁等的分解。氨基水杨酸钠、硫酸亚铁等的分解。药物是否容易吸湿，取决其临界相对湿度药物是否容易吸湿，取决其临界相对湿度（CRH%）的大小。氨苄青霉素极易吸湿，其临的大小。氨苄青霉素极易吸湿，其临界相对湿度仅为界相对湿度仅为47%，如果在相对湿度，如果在相对湿度（RH%）75%的条件下，放置的条件下，放置24小时，可吸收小时，可吸收水分约水分约20%，同时粉末溶化。这些原料药物的水，同时粉末溶化。这些原料药物的水分含量，一般水分控制在分含量，一般水分控制在1%左右，水分含量越左右，水分含量越高分解越快。高分解越快。（五）湿度和水分的影响（五）湿度和水分的影响2024/7/1746pharmaceutics包装设计的目的：包装设计的目的：排除药物在贮藏（室温）环境中由热、光、水汽排除药物在贮藏（室温）环境中由热、光、水汽及空气（氧）等因素的干扰；及空气（氧）等因素的干扰；同时防止包装材料与药物制剂的相互作用。同时防止包装材料与药物制剂的相互作用。包装容器材料通常使用的有玻璃、塑料、橡胶及包装容器材料通常使用的有玻璃、塑料、橡胶及一些金属。一些金属。（六）包装材料的影响（六）包装材料的影响2024/7/1747pharmaceutics玻璃理化性能稳定，不易与药物作用，不能使气玻璃理化性能稳定，不易与药物作用，不能使气体透过，为目前应用最多的一类容器。但它有二体透过，为目前应用最多的一类容器。但它有二个缺点，即释放碱性物质和脱落不溶性玻璃碎片。个缺点，即释放碱性物质和脱落不溶性玻璃碎片。这些问题对注射剂特别重要。这些问题对注射剂特别重要。棕色玻璃能阻挡波长小于棕色玻璃能阻挡波长小于470nm的光线透过，故的光线透过，故光敏感的药物可用棕色玻璃包装。光敏感的药物可用棕色玻璃包装。塑料是聚氯乙烯、聚苯乙烯、聚乙烯、聚丙烯、塑料是聚氯乙烯、聚苯乙烯、聚乙烯、聚丙烯、聚酯、聚碳酸酯等一类高分子聚合物的总称。聚酯、聚碳酸酯等一类高分子聚合物的总称。药用包装塑料应选用无毒塑料制品。但塑料容器药用包装塑料应选用无毒塑料制品。但塑料容器也存在三个问题：透气性、透湿性、吸着性。也存在三个问题：透气性、透湿性、吸着性。包装材料包装材料2024/7/1748pharmaceutics1.制成固体剂型制成固体剂型凡凡是是在在水水溶溶液液中中证证明明是是不不稳稳定定的的药药物物，一一般般可可制制成成固固体体制制剂剂。供供口口服服的的做做成成片片剂剂、胶胶囊囊剂剂、颗颗粒粒剂剂、干干糖糖浆浆等等。供供注注射射的的则则做做成成注注射射用用无无菌菌粉末，可使稳定性大大提高。粉末，可使稳定性大大提高。三、药物制剂稳定化的其他方法三、药物制剂稳定化的其他方法（一）改进药物剂型或生产工艺（一）改进药物剂型或生产工艺2024/7/1749pharmaceutics2.制成微囊或包合物制成微囊或包合物某某些些药药物物制制成成微微囊囊可可增增加加药药物物的的稳稳定定性性。如如维维生生素素A制制成成微微囊囊稳稳定定性性有有很很大大提提高高。也也有有将将维维生生素素C、硫硫酸酸亚亚铁铁制制成成微微囊囊，防防止止氧氧化化。有有些药物可以用环糊精制成包合物。些药物可以用环糊精制成包合物。2024/7/1750pharmaceutics3.采用粉末直接压片或包衣工艺采用粉末直接压片或包衣工艺一些对湿热不稳定的药物，可以采用直接压一些对湿热不稳定的药物，可以采用直接压片或干法制粒。包衣是解决片剂稳定性的常规片或干法制粒。包衣是解决片剂稳定性的常规方法之一，如氯丙嗪、非那根、对氨基水杨酸方法之一，如氯丙嗪、非那根、对氨基水杨酸钠等，均做成包衣片。个别对光、热、水很敏钠等，均做成包衣片。个别对光、热、水很敏感的药物如酒石麦角胺，采用联合式干压包衣感的药物如酒石麦角胺，采用联合式干压包衣机制成包衣片，收到良好效果机制成包衣片，收到良好效果2024/7/1751pharmaceutics一般药物混悬液降解只决定其在溶液中的浓度，一般药物混悬液降解只决定其在溶液中的浓度，而不是产品中的总浓度。所以将容易水解的药物而不是产品中的总浓度。所以将容易水解的药物制成难溶性盐或难溶性酯类衍生物，可增加其稳制成难溶性盐或难溶性酯类衍生物，可增加其稳定性。水溶性越低，稳定性越好。定性。水溶性越低，稳定性越好。例如青霉素钾盐，可制成溶解度小的普鲁卡因青例如青霉素钾盐，可制成溶解度小的普鲁卡因青霉素霉素G（水中溶解度为水中溶解度为1:250），稳定性显着提），稳定性显着提高。青霉素还可与高。青霉素还可与N,N-双苄乙二胺生成青霉素双苄乙二胺生成青霉素G（长效西林），其溶解度进一步减小长效西林），其溶解度进一步减小（1:6000），故稳定性更佳，可以口服。），故稳定性更佳，可以口服。（二）制成难溶性盐（二）制成难溶性盐2024/7/1752pharmaceutics（一）固体药物与固体剂型稳定性一般特点（一）固体药物与固体剂型稳定性一般特点固体药物一般分解较慢，需要较长时间和精确的固体药物一般分解较慢，需要较长时间和精确的分析方法；分析方法；固体状态的药物分子相对固定，不像溶液那样可固体状态的药物分子相对固定，不像溶液那样可以自由移动和完全混合，因此具有系统的不均匀以自由移动和完全混合，因此具有系统的不均匀性，含量等分析结果很难重现；性，含量等分析结果很难重现；一些易氧化的药物，氧化作用往往限于固体表面，一些易氧化的药物，氧化作用往往限于固体表面，而将内部分子保护起来，以致表里变化不一。而将内部分子保护起来，以致表里变化不一。固体剂型又是多相系统，常包括气相（空气和水固体剂型又是多相系统，常包括气相（空气和水气）、液相（吸附的水分）和固相，当进行实验气）、液相（吸附的水分）和固相，当进行实验时，这些相的组成和状态能够发生变化。时，这些相的组成和状态能够发生变化。第五节第五节固体药物制剂稳定性特点及降解动力学固体药物制剂稳定性特点及降解动力学2024/7/1753pharmaceutics物质在结晶时受各种因素影响，造成分子间键合物质在结晶时受各种因素影响，造成分子间键合方式改变，使分子相对排列发生变化，形成不同方式改变，使分子相对排列发生变化，形成不同的晶体结构。不同晶型的药物，其理化性质如溶的晶体结构。不同晶型的药物，其理化性质如溶解度、溶点、密度、蒸气压、光学和电学性质也解度、溶点、密度、蒸气压、光学和电学性质也就不同，故稳定性出现差异。就不同，故稳定性出现差异。但晶态与晶型是不同的，结晶的外部形态称为晶但晶态与晶型是不同的，结晶的外部形态称为晶态态(crystalhabit)或称晶癖和结晶习性。结晶内或称晶癖和结晶习性。结晶内部结构具有不同的类别称晶型部结构具有不同的类别称晶型(crystalform)。（二）药物晶型与稳定性的关系（二）药物晶型与稳定性的关系2024/7/1754pharmaceutics在药物生产中发现一些药物如利福平、氨苄青霉在药物生产中发现一些药物如利福平、氨苄青霉素钠、维生素素钠、维生素B1等的稳定性与晶型有很大关系。等的稳定性与晶型有很大关系。如利福平有无定型、晶型如利福平有无定型、晶型A和晶型和晶型B。无定型稳定无定型稳定性差；而晶型性差；而晶型A和晶型和晶型B在同样条件下有较好的稳在同样条件下有较好的稳定性。氨苄青霉素钠有定性。氨苄青霉素钠有A、B和和C三种晶型，三种晶型，C型型稳定性较好，稳定性较好，A型与型与B型次之。型次之。在制剂工艺中，如粉碎、加热、冷却、湿法制粒在制剂工艺中，如粉碎、加热、冷却、湿法制粒都可能发生晶型的变化。因此在设计制剂时，要都可能发生晶型的变化。因此在设计制剂时，要对晶型作必要的研究，弄清该物有几种晶型，何对晶型作必要的研究，弄清该物有几种晶型，何种稳定，何种有效。种稳定，何种有效。研究晶型的方法有差热分析和差示扫描量热法、研究晶型的方法有差热分析和差示扫描量热法、X线单晶结构分析、线单晶结构分析、X线粉末衍射、红外光谱、线粉末衍射、红外光谱、核磁共振谱、热显微镜、溶出速度法等。核磁共振谱、热显微镜、溶出速度法等。2024/7/1755pharmaceutics固固体体剂剂型型中中组组份份之之间间的的相相互互作作用用导导致致组组分分的的分分解。解。由由于于非非那那西西丁丁的的某某些些毒毒副副作作用用，故故逐逐渐渐用用对对乙乙酰酰氨氨基基酚酚（扑扑热热息息痛痛）代代替替非非那那西西丁丁生生产产复复方方乙乙酰酰水水杨杨酸酸片片剂剂（APC）。现现在在发发现现乙乙酰酰水水杨杨酸酸与与对对乙乙酰酰氨氨基基酚酚之之间间有有乙乙酰酰转转移移反反应应，也也可可能对乙酰氨基酚直接水解。能对乙酰氨基酚直接水解。（三）固体药物之间的相互作用（三）固体药物之间的相互作用2024/7/1756pharmaceutics虽虽然然固固体体药药物物分分解解动动力力学学与与溶溶液液不不同同，然然而而温温度度对对于于反反应应速速度度的的影影响响，一一般般仍仍可可用用Arrhenius方方程程来来描描述述。但但在在固固体体分分解解中中若若出出现现平平衡衡现现象象，则则不不宜宜使使用用Arrhenius公公式式，而而要要用用VantHoff方程来处理。方程来处理。VantHoff方程：方程：lnK=-H/RT+式式中中，H反反应应热热；常常数数。以以平平衡衡常常数数的的对对数数对对1/T作作图图，得得一一直直线线。将将直直接接外外推推到到室室温温，也也可可求求出出室室温温时时的的平平衡衡常常数数及及平平衡衡浓浓度度，就就能能估估计计药药物物在在室室温温时时的的分分解解限限度度，在在此此类类问问题题中中，如如果果最最后后达达到到平平衡衡，速速度度常常数数对对预预测测稳稳定定性性没没有什么重要意义。有什么重要意义。（四）固体药物分解中的平衡现象（四）固体药物分解中的平衡现象2024/7/1757pharmaceutics二、固体剂型的化学降解动力学二、固体剂型的化学降解动力学（一）成核作用理论（一）成核作用理论（二）液层理论（二）液层理论（三）局部化学反应原理（三）局部化学反应原理2024/7/1758pharmaceutics稳稳定定性性试试验验包包括括影影响响因因素素试试验验、加加速速试试验验与与长长期期试验。试验。影影响响因因素素试试验验适适用用原原料料药药的的考考察察，用用一一批批原原料料药药进进行行。药药物物制制剂剂影影响响因因素素试试验验则则在在处处方方筛筛选选与与工工艺艺研研究究中中进进行行加加速速试试验验与与长长期期试试验验，适适用用于于原原料料药与药物制剂，要求用三批供试品进行药与药物制剂，要求用三批供试品进行原原料料药药供供试试品品应应是是一一定定规规模模生生产产的的，供供试试验验品品量量相相当当于于制制剂剂稳稳定定性性实实验验所所要要求求的的批批量量，其其合合成成工工艺路线、方法、步骤应与大生产一致。艺路线、方法、步骤应与大生产一致。药药物物制制剂剂的的供供试试品品应应是是一一定定规规模模生生产产的的，如如片片剂剂（或或胶胶囊囊剂剂）至至少少在在12万万片片（或或粒粒），其其处处方方与与生生产产工工艺艺应应与与大大生生产产一一致致。特特殊殊剂剂型型特特殊殊品品种种所需数量根据具体情况灵活掌握。所需数量根据具体情况灵活掌握。第六节第六节 药物稳定性试验方法药物稳定性试验方法2024/7/1759pharmaceutics供供试试品品的的质质量量标标准准应应与与各各项项基基础础研研究究及及临临床床验验证证所使用的供试品质量标准一致；所使用的供试品质量标准一致；加加速速试试验验与与长长期期试试验验所所用用供供试试品品的的容容器器和和包包装装材材料及包装应与上市产品一致；料及包装应与上市产品一致；研研究究药药物物稳稳定定性性，要要采采用用专专属属性性强强、准准确确、精精密密、灵灵敏敏的的药药物物分分析析方方法法与与有有关关物物质质（含含降降解解产产物物和和其其他他变变化化所所生生成成的的产产物物）检检查查方方法法，并并对对方方法法进进行行确确证证，以以保保证证药药物物稳稳定定性性结结果果的的可可靠靠性性。在在稳稳定性试验中，应重视有关物质的检查。定性试验中，应重视有关物质的检查。2024/7/1760pharmaceutics一、影响因素试验一、影响因素试验影影响响因因素素试试验验（强强化化试试验验stresstesting）是是在在比比加加速速试试验验更更激激烈烈的的条条件件下下进进行行。原原料料药药要要求求进进行行此此项项试试验验，其其目目的的是是探探讨讨药药物物的的固固有有稳稳定定性性、了了解解影影响响其其稳稳定定性性的的因因素素及及可可能能的的降降解解途途径径与与降降解解产产物物，为为制制剂剂生生产产工工艺艺、包包装装、贮贮存存条条件件与与建建立立有有关关物物质质分分析析方方法法提提供供科科学学依依据据。供供试试品品可可以以用用一一批批原原料料药药进进行行，将将供供试试品品置置适适宜宜的的开开口口容容器器中中（如如称称量量瓶瓶或或培培养养皿皿），摊摊成成 5mm厚厚的的薄薄层层，疏松原料药摊成疏松原料药摊成 10mm厚薄层，进行以下实验。厚薄层，进行以下实验。2024/7/1761pharmaceutics供试品开口置适宜的洁净容器中，供试品开口置适宜的洁净容器中，60 C温度下放温度下放置十天，于第五、十天取样，按稳定性重点考察置十天，于第五、十天取样，按稳定性重点考察项目进行检测，同时准确称量试验前后供试品的项目进行检测，同时准确称量试验前后供试品的重量，以考察供试品风化失重的情况。若供试品重量，以考察供试品风化失重的情况。若供试品有明显变化（如含量下降有明显变化（如含量下降5%）则在）则在40 C条件下条件下同法进行试验。若同法进行试验。若60 C无明显变化，不再进行无明显变化，不再进行40 C试验。试验。1.高温试验高温试验2024/7/1762pharmaceutics供供试试品品开开口口置置恒恒湿湿密密闭闭容容器器中中，在在25 C分分别别于于相相对对湿湿度度（90 5）%条条件件下下放放置置十十天天，于于第第五五、十十天天取取样样，按按稳稳定定性性重重点点考考察察项项目目要要求求检检测测，同同时时准准确确称称量量试试验验前前后后供供试试品品的的重重量量，以以考考察察供供试试品品的的吸吸湿湿潮潮解解性性能能。若若吸吸湿湿增增重重5%以以上上，则则在在相相对对湿湿度度75%5%条条件件下下，同同法法进进行行试试验验；若若吸吸湿湿增增重重5%以以下下且且其其他他条条件件符符合合要要求求，则则不不再再进进行行此此项项试试验验。恒恒湿湿条条件件可可在在密密闭闭容容器器如如干干燥燥器器下下部部放放置置饱饱和和盐盐溶溶液液，根根据据不不同同相相对对湿湿度度的的要要求求，可可以以选选择择 NaCl饱饱