溃疡性结肠炎的治疗课件

溃疡性结肠炎的治疗溃疡性结肠炎的治疗溃疡性结肠炎的治疗1治疗目标治疗目标诱导缓解诱导缓解维持撤离激素的缓解维持撤离激素的缓解诱导和维持粘膜愈合诱导和维持粘膜愈合防治并发症（包含癌变）防治并发症（包含癌变）治疗目标诱导缓解2治疗原则治疗原则活动性活动性UC的治疗的治疗治疗原则活动性UC的治疗3活动期活动期UCUC治疗方案的制定治疗方案的制定根据：根据：病情严重程度病情严重程度病变部位病变部位治疗反应治疗反应活动期UC治疗方案的制定根据：4UC的临床分型的临床分型病变范围（蒙特利尔分类）病变范围（蒙特利尔分类）E1-E1-直肠炎直肠炎E2-E2-左半结肠炎（脾曲以左半结肠炎（脾曲以远）远）E3-E3-广泛性结肠炎广泛性结肠炎(脾曲以近，包括全结肠脾曲以近，包括全结肠)病情严重程度病情严重程度轻轻中中重重Can J Gastroenterol 2005;19(Suppl A):5-36JGH 2010;25:453-468UC的临床分型病变范围（蒙特利尔分类）病情严重程度Can J5UC的临床分型的临床分型病变范围病变范围远段结肠炎远段结肠炎(直肠、直肠乙状结肠直肠、直肠乙状结肠)广泛性结肠炎广泛性结肠炎(到达降结肠或及以近到达降结肠或及以近)病情严重程度病情严重程度轻轻中中重重Am J Gastroenterol 2010;105:501-523中国IBD共识 2007UC的临床分型病变范围病情严重程度Am J Gastroen6中华消化杂志中华消化杂志 2006;26(6):3682006;26(6):36841.2%rectal 14.8%recto-sigmoid 26.4%25.0%32.1%N=2944部位部位1.7%中华消化杂志 2006;26(6):36841.2%25.7治疗治疗UC的药物的药物药物药物氨基水杨酸制剂氨基水杨酸制剂糖皮质激素糖皮质激素免疫抑制剂免疫抑制剂给药方式给药方式口服口服静脉用药静脉用药局部治疗局部治疗 (灌肠、栓剂灌肠、栓剂)治疗UC的药物药物给药方式8氨基水杨酸制剂是氨基水杨酸制剂是治疗治疗UCUC的基础药物的基础药物氨基水杨酸制剂是治疗UC的基础药物9美沙拉嗪美沙拉嗪剂量药效关系剂量药效关系Am J Gastroenterol 2005;100:2478-85美沙拉嗪剂量药效关系Am J Gastroenterol 210美沙拉嗪美沙拉嗪剂量药效关系剂量药效关系Cocheane Database Syst Rev 2006;2:CD0005435-ASA vs Placebo临床改善临床改善OR=0.4095%CI 0.30;0.53 5-ASA疗效剂量依赖关系疗效剂量依赖关系临床改善临床改善2g2-2.9g3g(p=0.002)美沙拉嗪剂量药效关系Cocheane Database Sy11远段结肠炎治疗远段结肠炎治疗以局部治疗为主以局部治疗为主单独口服单独口服5-ASA5-ASA效果差效果差，应以局部治疗为主应以局部治疗为主联合局部治疗与口服联合局部治疗与口服5-ASA5-ASA优于单独一种优于单独一种直肠乙状结肠：直肠乙状结肠：5-ASA5-ASA灌肠剂、激素灌肠灌肠剂、激素灌肠直肠：直肠：5-ASA 5-ASA 栓剂，布地奈德泡沫剂栓剂，布地奈德泡沫剂远段结肠炎治疗以局部治疗为主单独口服5-ASA效果差，应以局12Combined oral and rectal 5-ASA treatment for ulcerative colitisMarteau et al.Gut 2005;54;960-965Combined oral and rectal 5-ASA13对治疗的反应对治疗的反应缓解：缓解：症状完全消失和内镜下粘膜愈合症状完全消失和内镜下粘膜愈合 （要求撤离激素）（要求撤离激素）复发：复发：自发或经治疗达到缓解，之后又出现活动症状，内自发或经治疗达到缓解，之后又出现活动症状，内 镜下已愈合的肠粘膜又呈活动性炎症表现镜下已愈合的肠粘膜又呈活动性炎症表现激素抵抗：激素抵抗：使用相当于泼尼松使用相当于泼尼松0.75mg/Kg/d剂量，超过剂量，超过4周，周，病情不缓解病情不缓解激素依赖：激素依赖：激素减量至相当于泼尼松激素减量至相当于泼尼松10mg/d或以上，即无法或以上，即无法 控制病情活动；控制病情活动；或，停用激素或，停用激素3个月内复发个月内复发对治疗的反应缓解：症状完全消失和内镜下粘膜愈合14溃疡性结肠炎的治疗课件15 病变范围病变范围严重度严重度 远段 广泛 （直肠乙状结肠）（到达降结肠或及以近）轻度 局部治疗 口服5-ASA （+口服5-ASA）（+局部治疗）中度 局部治疗 口服5-ASA 口服CGs +口服5-ASA （+局部治疗）重度 局部治疗 静脉CGs CGs （+局部治疗）活动期活动期UCUC治疗方案的选择治疗方案的选择无效无效 16远段结肠炎的治疗远段结肠炎的治疗轻度轻度 局部治疗局部治疗:直肠直肠栓剂栓剂(0.5-1.5 g/日日)/或或 布地奈德灌肠布地奈德灌肠(2 mg/日日)直肠乙状结肠直肠乙状结肠5-ASA灌肠灌肠(2-4 g/日日)/或或 糖皮质激素灌肠糖皮质激素灌肠可口服可口服：5-ASA(3-4 g/5-ASA(3-4 g/日、分日、分3-43-4次次)中度中度 局部治疗：同上局部治疗：同上 口服：口服：5-ASA 5-ASA(同上同上)/无效无效 糖皮质激素糖皮质激素 (泼尼松泼尼松 0.75-1.0mg/Kg/d 0.75-1.0mg/Kg/d)远段结肠炎的治疗轻度 局部治疗:17广泛结肠炎的治疗广泛结肠炎的治疗轻度轻度 口服口服：5-ASA(3-4 g/5-ASA(3-4 g/日、分日、分3-43-4次次)局部治疗局部治疗:5-ASA灌肠灌肠(2-4 g/日日)/或或 糖皮质激素灌肠糖皮质激素灌肠中度中度 口服：口服：5-ASA 5-ASA(同上同上)/无效无效 糖皮质激素糖皮质激素 (泼尼松泼尼松 0.75-1.0mg/Kg/d 0.75-1.0mg/Kg/d)局部治疗：同上局部治疗：同上广泛结肠炎的治疗轻度 口服：5-ASA(3-4 g/日18特殊问题特殊问题特殊问题19激素依赖激素依赖UCUC的治疗的治疗免疫抑制剂（如硫唑嘌呤）免疫抑制剂（如硫唑嘌呤）生物制剂（如生物制剂（如英夫利西英夫利西）择期手术择期手术(回肠肛门小袋吻合术回肠肛门小袋吻合术)激素减量至停药过渡到氨基水杨酸制剂维持激素减量至停药过渡到氨基水杨酸制剂维持激素依赖激素依赖激素依赖UC的治疗免疫抑制剂（如硫唑嘌呤）激素减量至停药过渡20激素无效激素无效/依赖发生率依赖发生率激素无效/依赖发生率21硫唑嘌呤诱导缓解的疗效硫唑嘌呤诱导缓解的疗效治疗激素依赖UC的随机对照研究：AZA vs 5-ASAGut 2006;55:47-53硫唑嘌呤诱导缓解的疗效治疗激素依赖UC的随机对照研究：AZA22 5-ASA与与AZA/6-MP合用合用 对骨髓抑制发生的影响对骨髓抑制发生的影响多因素Logstic回归分析合用5-ASA为增加骨髓抑制发生的唯一独立因素OR=3.445（95%CI 1.3129.046）高翔.中华消化杂志 2011;(4):付印中139例IBD发生骨髓抑制的回顾性分析骨髓抑制的回顾性分析 5-ASA与AZA/6-MP合用23 探讨合用探讨合用5-ASA时时AZA合适剂量的前瞻性研究合适剂量的前瞻性研究&服药4周采血；#p=0.000；*骨髓抑制6-TGN浓度浓度：单用单用AZA 50mg/Kg.d时时87.5%低于有效阈低于有效阈 合用合用5-ASA时时87.5%高于有效阈高于有效阈高翔.中华消化杂志 2011;待发表 探讨合用5-ASA时AZA合适剂量的前瞻性研究&服药24英夫利西治疗英夫利西治疗UC的疗效的疗效N Engl J Med 2005;353:2462-76英夫利西治疗UC的疗效N Engl J Med 2005;25CCF 2000ColectomyJ pouch回肠袋囊肛门吻合术（回肠袋囊肛门吻合术（IPAAIPAA）CCF2000ColectomyJ pouch回肠袋囊肛门26难治性直肠炎或远段结肠炎难治性直肠炎或远段结肠炎加强局部治疗加强局部治疗 -加大剂量或加大剂量或/及用药频率及用药频率 -联合联合5-ASA5-ASA及激素及激素口服激素口服激素+5-ASA+5-ASA考虑硫唑嘌呤维持治疗考虑硫唑嘌呤维持治疗中药灌肠中药灌肠英夫利西或手术问题英夫利西或手术问题难治性直肠炎或远段结肠炎加强局部治疗27重度重度UCUC的治疗的治疗糖皮质激素静脉用药糖皮质激素静脉用药必要时加用广谱抗生素静脉给药必要时加用广谱抗生素静脉给药注意排除巨细胞病毒或艰难梭菌感染注意排除巨细胞病毒或艰难梭菌感染转换治疗的时机转换治疗的时机（激素无效：激素无效：3 3天？天？5 5天？天？7 7天天？）-环孢素静滴或生物制剂环孢素静滴或生物制剂 -急症手术急症手术重度UC的治疗糖皮质激素静脉用药28UCUC的长程维持治疗的长程维持治疗氨基水杨酸制剂最常用氨基水杨酸制剂最常用剂量：剂量：5-ASA半量半量 全量全量 SASP半量半量 全量全量疗程：至少疗程：至少3 35年或终生年或终生中国IBD共识 2007注意服药依从性注意服药依从性UC的长程维持治疗氨基水杨酸制剂最常用中国IBD共识 20029单独局部用药单独局部用药（如直肠炎用（如直肠炎用5-ASA5-ASA栓剂栓剂0.5g0.5g、日、日1 12 2次）次）单独口服氨基水杨酸制剂单独口服氨基水杨酸制剂联合局部与口服用药联合局部与口服用药远段远段UCUC单独局部用药远段UC30免疫抑制剂（如硫唑嘌呤）免疫抑制剂（如硫唑嘌呤）生物制剂（如生物制剂（如英夫利西英夫利西）激素依赖激素依赖UCUC免疫抑制剂（如硫唑嘌呤）激素依赖UC31结肠癌风险增加及其相关因素结肠癌风险增加及其相关因素结肠镜监测推荐方案结肠镜监测推荐方案5-ASA5-ASA的化学预防作用的化学预防作用UC癌变的预防癌变的预防结肠癌风险增加及其相关因素UC癌变的预防32结肠癌风险增加及其相关因素结肠癌风险增加及其相关因素UCUC结肠癌风险增高是一致结论结肠癌风险增高是一致结论相关危险因素相关危险因素 -病程长病程长 -病变范围广（直肠炎无关）病变范围广（直肠炎无关）-合并原发性硬化性胆管炎合并原发性硬化性胆管炎 -结肠癌家族史结肠癌家族史结肠癌风险增加及其相关因素UC结肠癌风险增高是一致结论33结肠镜监测推荐方案结肠镜监测推荐方案UCUC发病后发病后8 8-1010年行结肠镜检查以了解年行结肠镜检查以了解UCUC病变范围病变范围广泛性结肠炎初次筛查后每隔广泛性结肠炎初次筛查后每隔2 2年检查，发病年检查，发病2020年年后每年检查后每年检查左半结肠炎发病左半结肠炎发病1515年后开始定期检查年后开始定期检查直肠炎不须额外检查直肠炎不须额外检查合并原发性硬化性胆管炎从诊断开始定期检查合并原发性硬化性胆管炎从诊断开始定期检查Gut 2002;51(Suppl 5):V10-12结肠镜监测推荐方案UC发病后8-10年行结肠镜检查以了解UC34 生物制剂时代美沙拉秦生物制剂时代美沙拉秦制剂仍然扮演重要角色，在制剂仍然扮演重要角色，在炎症性肠病特别是溃疡性结炎症性肠病特别是溃疡性结肠炎的治疗中起着重要作用！肠炎的治疗中起着重要作用！生物制剂时代美沙拉秦制剂仍然扮演重要角色，在炎症性肠35SASP等微生物依赖片剂时间依赖性片剂Etiasa pH依赖性超微颗粒制剂直径范围250-500m5AS55A5ASA药物发展过程A药物发展过程 pH依赖性肠溶片剂SASP等时间依赖性片剂Etiasa pH依赖性超微颗粒制剂36重度溃疡性结肠炎处理的特殊问题重度溃疡性结肠炎处理的特殊问题 重度溃疡性结肠炎处理的特殊问题 定定 义义定 义发病率发病率重度重度15%UC患者患者发病率重度15%UC患者 免疫抑制免疫抑制 5-ASA2000Dg5-ASA激素激素硫唑嘌呤硫唑嘌呤手术手术 MTX5-ASA.IFX2004Dg激素激素硫唑嘌呤硫唑嘌呤手术手术 MTX5-ASA?.IFXDg5-ASA激素激素硫唑嘌呤硫唑嘌呤手术手术5-ASAMTX19902007Dg激素激素 or 抗抗TNF手术手术 5ASAAnti-TNF5-ASAMTX硫唑嘌呤硫唑嘌呤IBD治疗策略的演变治疗策略的演变 免疫抑制 5-ASA2000Dg5-AS一般处理一般处理z住院治疗z监测大便次数和生命体征z腹平片y除外中毒性巨结肠和穿孔z实验室检查y血RT、炎症指标、电解质、肝功、白蛋白、CMV病毒抗体y大便细菌培养和难辨梭状芽胞杆菌毒素测定分析z肠镜检查(无需肠道准备)：y部位：直肠乙状结肠y目的：评估疾病的严重程度，活检以明确诊断除外感染 y注意：避免全结肠检查，操作过程尽量少打气一般处理住院治疗激素抵抗重度UC1/3重症重症UC患患者激素无效者激素无效定义：静脉足量激素5-7天无效除外其它影响疗效的因素是否饮食不当 是否同时合并肠道感染(如梭状芽孢杆菌感染及CMV病毒感染)诊断是否正确 是否合并其他肠道疾病 激素抵抗重度UC1/3重症UC患者激素无效定义：静脉足量激素环孢素环孢素环孢素环孢素A(CsA)A(CsA)抗抗抗抗TNF-TNF-抗体抗体抗体抗体外科手术外科手术外科手术外科手术其它其它其它其它(他克莫司、他克莫司、他克莫司、他克莫司、血浆置换术等血浆置换术等血浆置换术等血浆置换术等)激素抵抗重度激素抵抗重度UC治疗方案治疗方案环孢素A(CsA)抗TNF-抗体外科手术其它(他克莫司、血环孢素环孢素zCsA静脉使用2mg/(kg.d)疗效与4 mg/(kg.d)的疗效相似，不良反应发生降低z短期有效率78%，长期疗效不肯定，似乎不能降低手术率z静脉起效中位时间4-5天，静脉治疗有效者，1周后可改为口服CsA治疗，5-8mg/kg.dz治疗期间检测血药浓度，150-250ng/mlz同时伴随激素减量及硫唑嘌呤或6-MP的治疗z同时使用3联免疫抑制治疗时应考虑预防PCP的治疗，同时警惕其它机会性感染的可能z使用CsA之前应纠正低镁血症和低胆固醇血症以降低发生神经毒性的风险环孢素CsA静脉使用2mg/(kg.d)疗效与4 mg/(k环孢素环孢素环孢素环孢素A(CsA)A(CsA)抗抗抗抗TNF-TNF-抗体抗体抗体抗体外科手术外科手术外科手术外科手术其它其它其它其它(他克莫司、他克莫司、他克莫司、他克莫司、血浆置换术等血浆置换术等血浆置换术等血浆置换术等)激素抵抗重度激素抵抗重度UC治疗方案治疗方案环孢素A(CsA)抗TNF-抗体外科手术其它(他克莫司、血Colectomy rate in acute severe ulcerative colitis in the infliximab era 重度重度UC52例例激素治疗激素治疗37例例类克治疗类克治疗15例（激素抵抗）例（激素抵抗）随访时间：随访时间：2001-2006年年结论：类克治疗组和激素治疗组长期结肠手术率无明显差异结论：类克治疗组和激素治疗组长期结肠手术率无明显差异steroid11%Dig Liver Dis,2008.40(10):p.821-618%infliximab OR=1.9 95%CI(0.26-14.5)结肠手术率Colectomy rate in acute severe类克（小结）类克（小结）z短期诱导难治性重症UC患者缓解疗效较好，证据强度和疗效似乎弱于CsA，但尚无这2者比较的临床研究z长期维持缓解的临床研究较少，疗效不肯定z5mg/kg和10mg/kg的临床疗效无明显差异 z激素难治性UC和非难治性UC的临床疗效相似 z对类克过敏、活动性感染、脱髓鞘疾病、重度充血性心衰患者、合并或新近肿瘤病史患者不应使用类克（小结）短期诱导难治性重症UC患者缓解疗效较好，证据强度环孢素环孢素环孢素环孢素A(CsA)A(CsA)抗抗抗抗TNF-TNF-抗体抗体抗体抗体外科手术外科手术外科手术外科手术其它其它其它其它(他克莫司、他克莫司、他克莫司、他克莫司、血浆置换术等血浆置换术等血浆置换术等血浆置换术等)激素抵抗重度激素抵抗重度UC治疗方案治疗方案环孢素A(CsA)抗TNF-抗体外科手术其它(他克莫司、血治疗前后肠镜图片治疗前治疗后治疗前后肠镜图片治疗前治疗后他克莫司他克莫司z现有临床研究他克莫司治疗难治性UC的剂量为0.01-0.02mg/(kg.d)静脉滴注或0.1-0.2mg/(kg.d)口服，静脉治疗多是维持数周的短期治疗，口服治疗维持时问从数月到2年不等z有研究显示他克莫司的短期及中长期使用均有良好疗效，且患者耐受及安全性良好，但他克莫司治疗难治性UC的剂量及用药时程仍有待大规模的临床试验数据支持z目前研究显示他克莫司治疗难治性UC的适宜血清质量浓度为10-15 g/Lz他克莫司通常在2周内快速起效，因此可以作为等待硫唑嘌呤起效的桥梁z使用3联免疫抑制接的患者，如果其中一种是神经钙蛋白抑制剂或抗TNF-a制剂则推荐预防PCP的治疗他克莫司现有临床研究他克莫司治疗难治性UC的剂量为0.01-白细胞吸附血浆分离置换术白细胞吸附血浆分离置换术 z治疗UC的临床疗效并不肯定，非对照试验的阳性结果并未能被对照试验证实，而且不同研究结果的差异也较大（21%-90%）z方法相对较复杂且费用昂贵，是否能进行临床推广还存在争议白细胞吸附血浆分离置换术 治疗UC的临床疗效并不肯定，非对照A randomized,double-blind,sham-controlled study of granulocyte/monocyte apheresis for active ulcerative colitis z迄今为止最大的一项随机双盲对照研究z研究对象：中到重度UC患者（Mayo score 6-11），包括北美、日本、欧洲，共215例患者z方法：白细胞吸附血浆分离置换术治疗9周z结果：和安慰剂组比较，临床有效率分别为17%vs 11%，临床缓解率分别为44%vs 39%，差异无统计学意义z结论：白细胞吸附血浆分离置换术未被证明有效Gastroenterology,2008.135(2):p.400-9 A randomized,double-blind,sh环孢素环孢素环孢素环孢素A(CsA)A(CsA)抗抗抗抗TNF-TNF-抗体抗体抗体抗体外科手术外科手术外科手术外科手术其它其它其它其它(他克莫司、他克莫司、他克莫司、他克莫司、血浆置换术等血浆置换术等血浆置换术等血浆置换术等)激素抵抗重度激素抵抗重度UC治疗方案治疗方案环孢素A(CsA)抗TNF-抗体外科手术其它(他克莫司、血外科手术z降低重症UC患者死亡率、提高生活质量z术后并发症并不少见z内科治疗无效的重症UC患者，应尽早考虑手术，拖延手术时间可能增加死亡率外科手术降低重症UC患者死亡率、提高生活质量谢 谢！谢 谢！