血液系统疾病第五章再生障碍性贫血课件

第五章第五章 再生障碍性贫血再生障碍性贫血 n定义：再障是一种获得性骨髓造血功能衰竭症，主要表现为骨髓造血功能低下，全血细胞减少及贫血，出血，感染综合症，免疫抑制治疗有效。第五章 再生障碍性贫血 1 1分类分类 n n按病情严重程度分为：按病情严重程度分为：1 1、重型（、重型（SAASAA）2 2、非重型（、非重型（NSAANSAA）n n按病程进展速度分为：按病程进展速度分为：1 1、急性型（、急性型（AAAAAA）2 2、慢性型（、慢性型（CAACAA）n n按病因分为：按病因分为：1 1、先天性（遗传性）：如、先天性（遗传性）：如 Fanconi Fanconi，家族家族 性低下性贫血性低下性贫血 2 2、后天性（获得性）、后天性（获得性）原发性原发性无明确病因无明确病因 继发性继发性物理、化学、生物等因素物理、化学、生物等因素分类 按病情严重程度分为：1、重型（SAA）2 2病因病因n nAA的发生可能与下列因素有关：n n 病毒感染 尤其是肝炎病毒，如乙肝相关性尤其是肝炎病毒，如乙肝相关性AAAAn n 化学因素 如氯毒素，磺胺药、化疗药物、苯等如氯毒素，磺胺药、化疗药物、苯等n n 放射线 如如X X线、镭、放射线核素等。线、镭、放射线核素等。病因AA的发生可能与下列因素有关：3 3发病机制发病机制n n造血干祖细胞缺陷 依据：依据：1 1、AAAA患者骨髓的患者骨髓的CD34CD34+细胞明显减少，且细胞明显减少，且 越少其病情越重越少其病情越重 2 2、AAAA的造血干细胞集落形成能力显著降低的造血干细胞集落形成能力显著降低 3 3、部分、部分AAAA可转化为可转化为PNHPNH、MDSMDS、白血病。、白血病。n n造血微环境异常 依据：依据：AAAA的骨髓活检显示有出血、毛细血管坏死、的骨髓活检显示有出血、毛细血管坏死、静脉窦水肿静脉窦水肿发病机制造血干祖细胞缺陷4 4发病机制发病机制n n免疫异常 依据：依据：1 1、外同血及骨髓的淋巴细胞比例高、外同血及骨髓的淋巴细胞比例高 2 2、T T细胞分泌的造血负调控因子明显增多细胞分泌的造血负调控因子明显增多 3 3、髓系细胞凋亡亢进、髓系细胞凋亡亢进 4 4、多数、多数AAAA用免疫治疗有效用免疫治疗有效n n目前多数人认为目前多数人认为AAAA的主要发病机制是的主要发病机制是免疫异免疫异常常，而造血干祖细胞及造血微环境的改变都，而造血干祖细胞及造血微环境的改变都是免疫异常损伤所致。是免疫异常损伤所致。发病机制免疫异常5 5临床表现临床表现 n n重型再障（重型再障（SAASAA）：起病急，进展快，病情重）：起病急，进展快，病情重 1 1、贫血：苍白、乏力、心悸、气短呈进行性加重、贫血：苍白、乏力、心悸、气短呈进行性加重 2 2、感染：多有高热，甚至难以控制，以呼吸道感染多、感染：多有高热，甚至难以控制，以呼吸道感染多 见，以见，以G-G-杆菌、金葡菌及真菌多见杆菌、金葡菌及真菌多见 3 3、出血：均有皮肤、粘膜出血，甚至内脏出血。、出血：均有皮肤、粘膜出血，甚至内脏出血。n n非重型再障（非重型再障（NSAANSAA）：起病慢，进展慢，病情轻）：起病慢，进展慢，病情轻 1 1、贫血：症状缓慢发生、贫血：症状缓慢发生 2 2、感染：多为上呼吸道感染等轻度感染、感染：多为上呼吸道感染等轻度感染 3 3、出血：很少有内脏出血、出血：很少有内脏出血临床表现 重型再障（SAA）：起病急，进展快，病情重6 6实验室检查实验室检查 n n血象 1、SAA呈重度全血细胞减少：Hb60g/l，网织红0.005，WBC2109/L、中性0.5109/L，plt20109/L 2、NSAA 全血细胞较SAA轻些实验室检查 血象7 7实验室检查实验室检查n n骨髓象 1 1、SAASAA：多数骨髓有核细胞呈重度增生多数骨髓有核细胞呈重度增生 减低，粒红巨明显少减低，粒红巨明显少 非造血细胞相对非造血细胞相对 骨髓小粒空虚骨髓小粒空虚 2 2、NSAANSAA：多部位骨髓增生减低，粒红巨多部位骨髓增生减低，粒红巨 减少减少 非造血细胞相对非造血细胞相对 多数骨髓小粒空虚多数骨髓小粒空虚实验室检查骨髓象8 8实验室检查实验室检查n n免疫学检查 1 1、Th1Th1（T T辅助细胞辅助细胞1 1型）、型）、CD8CD8+T T抑制细抑制细 胞、胞、CD25+TCD25+T细胞细胞 2 2、T T细胞分泌的造血负调控因子细胞分泌的造血负调控因子，血清，血清 IL-2 IL-2、TFN-rTFN-r，TNFTNFn n其他 1 1、骨髓染色体核型正常、骨髓染色体核型正常 2 2、骨髓铁染色正常、骨髓铁染色正常 3 3、溶血试验均为、溶血试验均为()()实验室检查免疫学检查9 9诊断诊断 AA诊断标准 1 1、全血细胞减少，网织红、全血细胞减少，网织红0.010.01，淋巴细胞，淋巴细胞 比例比例 2 2、一般无肝脾大、一般无肝脾大 3 3、多部位骨髓增生低下，非造血细胞相对、多部位骨髓增生低下，非造血细胞相对 4 4、除外引起全血细胞减少的其他疾病，如、除外引起全血细胞减少的其他疾病，如 PNH PNH、Fanconi Fanconi 贫血、贫血、Evans Evans综合征综合征 、MDS MDS、急性造血功能停滞、骨纤、非白血、急性造血功能停滞、骨纤、非白血 性白血病、恶组等。性白血病、恶组等。诊断 AA诊断标准1010诊断诊断AA分型标准 1 1、SAA-SAA-（AAAAAA）起病急，贫血进行性加重，常伴严重感或出血起病急，贫血进行性加重，常伴严重感或出血 血象具备下列三项中二项：血象具备下列三项中二项：网织红绝对值网织红绝对值151015109 9/L/L 中性粒细胞中性粒细胞0.5100.5109 9/L/L 血小板血小板201020109 9/L/L 骨髓呈广泛的重度增生减低骨髓呈广泛的重度增生减低 注：若注：若SAA-SAA-的中性粒细胞的中性粒细胞0.2100.2109 9/L/L，称为极轻度再障，称为极轻度再障 （VSAAVSAA）2 2、NSAANSAA（CAACAA）达不到达不到SAASAA诊断标准的诊断标准的AAAA 若若NSAANSAA病情恶化，达到病情恶化，达到SAASAA标准称为标准称为SAA-SAA-型型诊断AA分型标准1111鉴别诊断鉴别诊断 PNH 1 1、相同点：、相同点：全血细胞全血细胞 可呈骨髓增生低下可呈骨髓增生低下 可无血红蛋白尿的发作可无血红蛋白尿的发作 2 2、不同点：、不同点：典型者有血红蛋白尿发作史典型者有血红蛋白尿发作史 溶血试验阳性：溶血试验阳性：hamham（酸溶血试验）、（酸溶血试验）、cofcof（蛇（蛇 毒因子溶血试验）、毒因子溶血试验）、mclstmclst（微量补体溶血敏感微量补体溶血敏感 试验）试验）外周血或骨髓可发现外周血或骨髓可发现CD55CD55、CD59CD59的细胞的细胞鉴别诊断 PNH1212鉴别诊断鉴别诊断PNDS-RA 1、相同点：全血细胞 网织红可 2、不同点：病态造血 幼RBC糖原染色（+）染色体核型异常鉴别诊断PNDS-RA1313鉴别诊断鉴别诊断FA（Fanconi anemia）又名先天性AA，是遗传性干细胞异常性疾病 1、相同点：可全血细胞减少 2、不同点：伴发育异常；皮肤色素 沉着,骨骼畸形,器官发育不全。可发现Fanconi基因鉴别诊断FA（Fanconi anemia）1414鉴别诊断鉴别诊断自身抗体介导的全血细胞减少n n包含包含EvansEvans综合征和免疫相关性全血细胞减少综合征和免疫相关性全血细胞减少n n不同点：不同点：前者成熟血细胞上有自身抗体前者成熟血细胞上有自身抗体,后者幼后者幼 稚细胞有自身抗体稚细胞有自身抗体 网织红不网织红不/骨髓中易见到骨髓中易见到“红系造血岛红系造血岛”T T辅助细胞辅助细胞、CDCD5 5+B B细胞增多细胞增多,血清血清 IL-4IL-4和和IL-10IL-10增高增高 激素或丙球疗效较好激素或丙球疗效较好鉴别诊断自身抗体介导的全血细胞减少1515鉴别诊断鉴别诊断急性造血功能停滞n n1、相同点：与SAA-I相似n n2、不同点：常在溶血常在溶血.感染或接触某些毒物时发生感染或接触某些毒物时发生 骨髓涂片尾部可见到巨大的原红细胞骨髓涂片尾部可见到巨大的原红细胞 积极支持治疗下积极支持治疗下,常于一个月内恢复常于一个月内恢复鉴别诊断急性造血功能停滞1616鉴别诊断鉴别诊断低增生性白血病n n1 1、相同点：全血细胞、相同点：全血细胞 n n2 2、不同点：、不同点：骨髓的某种原始细胞（粒骨髓的某种原始细胞（粒.淋或单）增多淋或单）增多 染色体异常染色体异常恶组n n1 1、相同点：全血细胞减少及其相应表现、相同点：全血细胞减少及其相应表现n n2 2、不同点：、不同点：非感染性高热非感染性高热 黄疸黄疸 骨髓中可找到异常组织细胞骨髓中可找到异常组织细胞鉴别诊断低增生性白血病1717治疗治疗 n保护措施n n1、预防感染：卫生、消毒隔离n n2、避免出血：防止外伤n n3、避开危险因素：禁用抑制骨髓造血 的药物及影响血小板功能的药物和 解热止痛药治疗 保护措施1818治疗治疗n对症治疗n n1 1、纠正贫血：、纠正贫血：Hb60g/lHb60g/l可输血可输血(浓缩浓缩RBC)RBC)n n2 2、止血：、止血：促凝血药，如止血敏促凝血药，如止血敏 子宫出血可肌注丙酸睾丸酮子宫出血可肌注丙酸睾丸酮 严重出血者可输浓缩血小板严重出血者可输浓缩血小板n n3 3、控制感染：、控制感染：感染菌不明者，选用广谱抗菌素感染菌不明者，选用广谱抗菌素 细菌明确者选用敏感的抗菌素细菌明确者选用敏感的抗菌素 发生霉菌感染者用抗霉菌治疗发生霉菌感染者用抗霉菌治疗治疗对症治疗1919治疗治疗针对发病机制的治疗1 1、免疫抑制治疗、免疫抑制治疗（1 1）抗淋巴）抗淋巴/胸腺细胞球蛋白（胸腺细胞球蛋白（ALG/ATGALG/ATG）：适于）：适于SSASSA，马马ALG1015mg/ALG1015mg/（kgkg d d）5d5d，静滴静滴1216h1216h，兔兔ALG 35mg/ALG 35mg/（kgkg d d）5d5d，同上。，同上。（2 2）环孢素：适所有）环孢素：适所有AAAA。6 mg/6 mg/（kgkg d d），po1po1年以上年以上 副作用副作用肝肾功能损害，牙龈增生，消化道反应肝肾功能损害，牙龈增生，消化道反应（3 3）其他：）其他：CD3CD3单克隆抗体单克隆抗体 CTX CTX 甲泼尼龙甲泼尼龙 适于适于SAASAA治疗针对发病机制的治疗2020治疗治疗2、促造血治疗n n雄激素：适所有雄激素：适所有AAAA 司坦唑醇（康力龙）司坦唑醇（康力龙）2mg2mg，tid,tid,，popo 十一酸睾酮（安雄）十一酸睾酮（安雄）4080mg tid po4080mg tid po 达那唑达那唑 0.2g im qd 0.2g im qd 丙酸睾酮丙酸睾酮100mg im qd100mg im qd 副作用：男性化，肝功能损害副作用：男性化，肝功能损害n n造血因子：适所有造血因子：适所有AAAA，尤其，尤其SAASAA GM-CSF/G-CSFGM-CSF/G-CSF，5ug/kg5ug/kg d d Epo 50100u/kgEpo 50100u/kg d dn n造血干细胞移植造血干细胞移植 适应症适应症:40:50%50%3 3、白细胞：多正常，急性型可、白细胞：多正常，急性型可 4 4、血小板：多正常，、血小板：多正常，10%20%10%20%有血小板有血小板 称称Evans syndromEvans syndrom 骨髓象：有核细胞有核细胞，幼，幼RBCRBC，15%15%患者有巨幼样变患者有巨幼样变实验室检查 血象：4848实验室检查实验室检查抗人球蛋白试验（coomb test）n n直接法检测吸附在RBC表面的不完全抗体和补体n n间接法是检测血清中游离的IgG或 C3其他：血清华氏反应（+）Ig ANA（+）实验室检查抗人球蛋白试验（coomb test）4949诊断诊断n n溶贫n n直接Coomb test（+）可诊断n nCoomb test（-）者，若符合下列条件，也可诊断 表现符合溶贫表现符合溶贫 糖皮质激素或切脾有效糖皮质激素或切脾有效 除外其它溶贫（如遗传性球形细胞除外其它溶贫（如遗传性球形细胞 症）症）诊断溶贫5050治疗治疗 n n病因治疗：继发性者治疗原发病n n糖皮质激素：是主要药物n n切除脾脏n n免疫抑制剂n n其他疗法治疗 5151糖皮质激素糖皮质激素 n激素作用机制：1、抑制淋巴细胞和浆细胞产生抗体 2、抑制抗体与RBC膜上抗原的亲和力 3、抑制巨噬细胞上IgG或C3受体与 RBC结合糖皮质激素 5252糖皮质激素糖皮质激素n n用法：泼尼松泼尼松11.5 mg/kg11.5 mg/kg d d 。口服。待。口服。待RBCRBC正常后正常后 维持治疗一个月后，渐减量至维持治疗一个月后，渐减量至5-105-10mg/dmg/d持续六持续六 个月以上，个月以上，82%82%可获缓解。但仅可获缓解。但仅13%16%13%16%患患 者停药后可长期缓解者停药后可长期缓解n n注意：1 1、激素治疗三周无效者应更换疗法、激素治疗三周无效者应更换疗法 2 2、激素至少、激素至少15mg/d15mg/d 方可维持血象者需更方可维持血象者需更 换疗法换疗法糖皮质激素用法：5353切除脾脏切除脾脏n n机制：脾是产生抗体和破坏RBC的主要场所n n切脾有效率60%。切脾失败后，用激素可能有效n n间接Coomb test（-）或抗体为IgG型者疗效可能较好切除脾脏机制：脾是产生抗体和破坏RBC的主要场所5454免疫抑制剂免疫抑制剂n n指征：指征：糖皮质激素和脾切除都无效糖皮质激素和脾切除都无效 脾切除有禁忌者脾切除有禁忌者 泼尼松泼尼松10mg/d10mg/d方可维持缓解者方可维持缓解者n n方法方法 ：硫唑嘌呤硫唑嘌呤1.5-2mg/kg1.5-2mg/kg 有效后有效后25mg/d25mg/d或或 GODGOD或或BIWBIW维持半年维持半年 环磷酰胺、甲氨喋呤、丙卡巴肼（甲基苄肼）环磷酰胺、甲氨喋呤、丙卡巴肼（甲基苄肼）n n注意：注意：激素与免疫抑制剂可合用，但应减量激素与免疫抑制剂可合用，但应减量 某一种免疫抑制剂若用某一种免疫抑制剂若用4 4周效果不佳，可加量或周效果不佳，可加量或 换另一种免疫抑制剂换另一种免疫抑制剂免疫抑制剂指征：5555其他疗法其他疗法n n大剂量丙球，作用不持久n n血浆置换疗法，作用不持久其他疗法5656