严重感染和感染性休克治疗

2004 严重感染和感染性休克治疗指南背景严重感染和感染性休克是以全身性感染导致器官功能损害为特征的复杂临床综合征,其发病率和病死率均很高。全世界每年大约1 000 人中就有3 人发生严重感染和感染性休克,同时这一数字还呈现不断增长的趋势,在过去10 年中,严重感染的发生率增加了91.3%,以每年1.5%8.0%的速度上升。背景近年来,抗感染治疗和器官功能支持技术取得了长足的进步,但严重感染的病死率仍高达30%70%。心肌梗死是公认的常见病和多发病,但实际上严重感染和感染性休克与心肌梗死具有同样的发生率,不同的是,随着医疗技术的进步,心肌梗死的发病率和病死率明显降低,而严重感染和感染性休克的发生率和病死率均居高不下。背景在美国,严重感染是第10 位的致死原因,每小时有25 人死于严重感染或感染性休克,其死亡人数超过乳腺癌、直肠癌、结肠癌、胰腺癌和前列腺癌致死人数的总和。高度重视严重感染和感染性休克的严峻形势,探索规范的诊断手段和有效的治疗手段,建立规范的治疗方案成为当务之急。背景2002年的巴塞罗那宣言提出了5 年内将全身性感染患者的病死率降低25%的行动目标。为了实现巴塞罗那宣言所提出的目标,代表11 个国际组织的各国危重病、呼吸疾病和感染性疾病专家组成委员会,就感染性疾病的诊断和治疗达成共识,制订了严重感染和感染性休克的治疗指南。背景危重病、呼吸、感染、外科和护理专家的共同参与,充分反映了指南的权威性和普遍性,该指南将成为严重感染和感染性休克治疗的国际纲领性文件。指南的制订是建立在循证医学基础上的。在2003 年12 月定稿。推荐意见的推荐级别分为A E 级,其中A 级为最高。早期容量复苏一旦临床诊断为严重感染,应尽快进行积极液体复苏,6 h 内达到复苏目标:中心静脉压(CV P)812mm Hg;平均动脉压65mm Hg;尿量015ml/kg/h;中心静脉或混合静脉血氧饱和度0.70(推荐级别:B 级)。早期容量复苏早期复苏目标导向治疗可明显降低严重感染和感染性休克患者的病死率。R ivers 等组织的一项随机、对照、单中心的严重感染早期目标性复苏治疗研究表明,若能在严重感染发生6 h 内实现复苏目标,严重感染的28 d 病死率能从49.2%降低到33.3%,60 d 的病死率从56.9%降低到44.3%。提示对严重感染和感染性休克早期实施目标导向治疗具有重要的临床意义。早期容量复苏机械通气和腹高压可导致患者胸腔内压增高,使CV P 升高,因此本指南特别提出对于机械通气和腹高压的患者,CV P 12 15 mm Hg 作为复苏目标。早期容量复苏实现治疗目标的步骤,首先应给予积极的容量复苏,使CV P 达8 12mm Hg;监测中心静脉或混合静脉血氧饱和度,若未达到0.70,则应根据血红蛋白浓度,输注浓缩红细胞使血细胞比容达到0.30 以上;若中心静脉或混合静脉血氧饱和度仍未达到0.70,应给予多巴酚丁胺(最大剂量至20 ug/kg/min)以达到复苏目标(推荐级别:B 级)。早期容量复苏复苏液体包括天然的或人工合成的晶体液或胶体液,尚无证据表明某种液体的复苏效果优于其他液体(推荐级别:C 级)。对于疑有低容量状态的严重感染患者,应行快速补液试验,即在30 m in 内输入500 1 000 m l 晶体液或300 500 m l 胶体液,同时根据患者反应性(血压升高和尿量增加)和耐受性(血管内容量负荷过多)来决定是否再次给予快速补液试验(推荐级别:E 级)。早期容量复苏快速补液试验也称为容量负荷试验,是快速纠正低血容量状态的最佳方法。快速补液试验明显不同于持续静脉液体输入,通过短时间内输注大量的液体,密切观察血压、心率、尿量、肢体温度等反映器官灌注的指标,同时需要严密观察肺部湿口罗音等肺水肿的征象,以评价机体对快速补液的耐受性。因此,快速补液试验能够评估患者对容量负荷的反应,评价血容量减少的程度,从而指导液体治疗。早期容量复苏在严重感染和感染性休克早期,往往需大容量的液体复苏,每日的液体输入量远高于出量(即正平衡)。当然,由于不同感染性休克患者有效循环血量降低的程度不同,不同患者液体正平衡的程度就有很大差异,因此,液体平衡量并不能说明液体复苏是否充分。升压药的使用升压药的使用如果充分的液体复苏仍不能恢复动脉血压和组织灌注,则有指征应使用升压药物。存在威胁生命的低血压时,即使低血容量状态尚未纠正,液体复苏的同时仍可暂时使用升压药以维持生命和器官灌注(推荐级别:E 级)。升压药的使用升压药的使用由于容量不足是感染性休克的基本问题,一般认为,血管活性药物的应用指征是经积极液体复苏,而平均动脉压仍然低于60 mm Hg。简而言之,血容量恢复正常或前负荷基本恢复是血管活性药物应用的前提。然而,当感染性休克出现威胁生命的低血压时,在积极液体复苏的同时,往往需要早期应用升压药。升压药的使用升压药的使用内脏器官血流灌注减少是休克的主要病理生理特点,即使休克患者的血压被纠正,内脏器官依然可能缺氧,可能导致多器官功能障碍综合征(MODS)。因此,改善器官组织灌注,特别是内脏器官灌注,逆转组织缺血,才是休克复苏和血管活性药物应用的关键。对休克血管活性药物疗效的评价就不应单纯以升高血压为标准,而应关注器官灌注是否改善。升压药的使用升压药的使用理想的血管活性药物应符合:迅速提高血压,改善心脏和脑血流灌注;改善或增加肾脏和肠道等内脏器官的血流灌注,纠正组织缺氧,防止MODS。去甲肾上腺素和多巴胺是纠正感染性休克低血压的首选升压药(推荐级别:D 级)。升压药的使用升压药的使用从目前动物和临床研究的结果来看,去甲肾上腺素和多巴胺效果明显优于肾上腺素和苯肾上腺素。多巴胺通过增加每搏量和心率来提高平均动脉压和心排血量。去甲肾上腺素通过收缩血管来提高平均动脉压,与多巴胺相比不增加心率和每搏量。升压药的使用升压药的使用去甲肾上腺素和多巴胺均可作为全身性感染低血压的一线用药,对于感染性休克顽固性低血压,去甲肾上腺素比多巴胺更加有效;而对于伴有心脏收缩功能障碍的患者多巴胺更为有效,但可能引发心动过速,增加心律失常的发生。升压药的使用升压药的使用小剂量多巴胺对严重感染无肾脏保护作用(推荐级别:B 级)。大规模的荟萃分析显示,小剂量多巴胺和安慰剂对危重患者血肌酐峰浓度、肾脏替代治疗的时间、尿量、肾功能恢复时间均无明显影响,ICU 生存率、最终生存率、ICU 住院时间、总住院时间、心律失常发生率差异亦无显著性。不应常规应用小剂量多巴胺。升压药的使用升压药的使用条件许可的情况下,应用升压药的患者均应留置动脉导管,监测有创血压(推荐级别:E 级)。准确的血压监测对于感染性休克的治疗具有重要意义。由于感染性休克时外周血管阻力明显降低或增加,用袖带测量血压通常是不准确的。动脉置管可提供准确的、持续的实时血压监测,有助于及时调整治疗。当然,应充分认识动脉置管引起的出血与血管损伤等并发症。升压药的使用升压药的使用经充分液体复苏,并应用大剂量常规升压药,血压仍不能纠正的难治性休克患者,可应用血管加压素。但不推荐其代替去甲肾上腺素和多巴胺等一线药物。成人使用剂量为0.01 0.04 u/min(推荐级别:E 级)。升压药的使用升压药的使用对于难治性感染性休克,血管加压素是可选择的升压药物。与多巴胺和去甲肾上腺素不同,血管加压素是一种没有强心作用的长效的血管收缩剂,可明显降低心排血量和肝、肠血流量。因此,一般认为心脏指数低于2.0 2.5 L/min时不宜使用血管加压素,疑有心功能障碍时也应慎用。高于0.04u/min时可引起心肌缺血,从而降低心排血量并导致心肌抑制。强心药的应用充分液体复苏后仍然存在低心排,应使用多巴酚丁胺增加心排血量。若同时存在低血压,应联合使用升压药(推荐级别:E 级)。经过充分的液体复苏,临床判断血容量足够,或肺动脉嵌顿压和平均动脉压正常情况下,心排血量监测显示低心排或临床高度疑有低心排的患者,首选多巴酚丁胺作为强心药物。强心药的应用未监测心排血量的感染性休克患者,心排血量可能降低、正常或升高,因此,推荐联合使用升压药和强心药,如去甲肾上腺素和多巴胺治疗。有条件同时监测血压和心排血量时,可以根据监测结果,应用去甲肾上腺素纠正顽固性低血压,或应用多巴酚丁胺逆转低心排血量。强心药的应用不推荐提高心排血指数达到目标性的高氧输送(推荐级别:A 级)。针对ICU 感染性休克患者的前瞻性临床研究结果表明,通过静脉应用多巴酚丁胺获得超水平的氧输送并无益处,复苏的目标应该是达到足够水平的氧输送。碳酸氢盐治疗pH7.15 时不推荐应用碳酸氢盐治疗(推荐级别:C 级)。以往认为,酸中毒可能降低血管内皮对血管活性药物的反应性。碳酸氢盐治疗Cooper 的一项前瞻、随机和交叉临床研究观察了动脉血pH 值7.13 的严重患者,随机给予碳酸氢钠和生理盐水,结果碳酸氢钠组呼气末二氧化碳明显升高,但心脏指数、CV P 和肺动脉压等血流动力学参数和全身氧输送、氧耗等氧代谢参数均无明显改变,血管活性药物的使用量亦无明显改变。病源学诊断病源学诊断抗生素治疗前应首先进行及时正确的微生物培养(推荐级别:D 级)。及时正确的培养是获得病源证据的前提。怀疑血源性感染时,至少留取2 次血培养。当患者有血管内导管时,还必须经留置导管留取血标本,导管血培养结果与外周血培养具有同样的重要性。病源学诊断病源学诊断如果导管血培养出现阳性比外周血出现阳性早2 h,则提示导管感染可能是严重感染的原因。适当增加采血量可提高血培养阳性率。M ermel 观察了不同采血量对明确菌血症患者血培养阳性率的影响,结果显示,采血量为2.7 m l 时血培养的阳性率为69%,而同组患者采血量增加到8.7 m l 时,血培养的阳性率显著增加到92%(P 01001)。病源学诊断病源学诊断为确定感染源和病原体,应迅速采用诊断性检查,如影像学检查和可疑感染源取样(推荐级别:E 级)。可通过X 线胸片、CT 扫描、B 超、超声心动图等诊断手段,寻找可疑的感染灶。当感染灶的确定具有决定性价值时,在充分的监护抢救条件(如携带便携式呼吸机、监护仪和抢救药物)和人员条件准备下,冒一定的风险将患者转运到CT 室等地进行检查,仍然是必要的。抗生素治疗诊断严重感染后1 h 内,应立即给予静脉抗生素治疗(推荐级别:E 级)。早期有效的抗生素治疗能够明显降低严重感染和感染性休克患者的病死率。一旦确定为严重感染或感染性休克,在留取标本后,应立即给予抗生素治疗。抗生素治疗早期经验性抗感染治疗应根据社区或医院微生物流行病学资料,采用覆盖可能致病微生物(细菌或真菌)的广谱抗生素,而且抗生素在感染组织应具有良好的组织穿透力(推荐级别:D 级)。经验性抗生素的选择是否合适,也是影响严重感染和感染性休克患者预后的关键性因素。抗生素治疗经验性抗生素的选择是否合适,也是影响严重感染和感染性休克患者预后的关键性因素。早期经验性治疗应选择广谱抗生素,以覆盖所有可能的致病菌。应了解抗生素的药效动力学和药代动力学,以保证感染部位有足够的抗生素组织浓度,同时减少耐药的发生。抗生素治疗严重感染和感染性休克患者常伴有肝、肾功能异常,大量液体复苏导致异常容积分布,因此,抗生素选择应充分咨询药剂师的意见,根据患者病情调整用药剂量和用法,以确保最高疗效和最低毒副作用。抗生素治疗为阻止细菌耐药、降低药物毒性、减少花费,应用抗生素48 72 h 后,根据微生物培养结果和临床反应评估疗效,选择目标性的窄谱抗生素治疗。抗生素疗程一般为7 10 d(推荐级别:E 级)。铜绿假单胞菌感染,应联合应用抗生素(推荐级别:E 级)。中性粒细胞减少的严重感染和感染性休克,应联合使用抗生素,而且中性粒细胞减少病程中应全程应用抗生素(推荐级别:E 级)。抗生素治疗广谱的经验性抗生素治疗必须尽快转化为目标性治疗。明确致病菌及其药物敏感性后应限制抗生素应用的种类,对于防止二重感染及减少耐药菌具有非常重要的作用。但是,避免二重感染和其他并发症应建立在控制感染的基础上,不能一味强调预防双重感染和抗感染并发症而导致抗感染不充分或失败。抗生素治疗严重感染患者抗生素的疗程一直存在争议。停药早可降低耐药的发生,但有感染复发的危险性;而疗程过长,有可能选择出耐药菌株。至于联合用药的问题,目前尚无一致的意见。但与单药治疗比较,铜绿假单胞菌引起的重症肺炎和粒细胞减少者发生感染,联合应用抗生素有可能降低病死率。抗生素治疗若临床判断症状由非感染因素所致,应立即停用抗生素(推荐级别:E 级)。临床医生应该明确认识到,多数严重感染或感染性休克患者的血培养为阴性。因此,应该根据临床治疗反应及其他培养结果作出决定,或继续使用目前的抗生素,或改用窄谱抗生素。当然,若认为症状由非感染因素引起,就应果断停用抗生素,以减少耐药和二重感染。控制感染源评估和控制感染灶(推荐级别:E 级)。对于每一例严重感染患者,均应认真评估感染病灶,以利于控制感染灶。控制感染灶的措施包括脓肿和局灶性感染的引流,感染坏死组织的清除,可疑感染植入物的去除以及微生物污染源的控制。控制感染源感染控制手段的选择应该权衡利弊(推荐级别:E 级)。感染源的控制措施可能会引发并发症,如出血、瘘或意外的器官损伤。通常情况下,应采用能够去除感染源的最安全措施,以减少并发症,如腹腔脓肿可采取适当的定位穿刺引流,并不一定首选外科手术引流。控制感染源若感染灶明确,如腹腔内脓肿、胃肠穿孔、胆囊炎或小肠缺血,应在液体复苏开始的同时,尽可能控制感染源(推荐级别:E 级)。对于病情急剧恶化的严重感染,快速去除感染灶,有可能提高患者生存率。当然,手术清创引流等措施应在充分液体复苏前提下实施。对软组织坏死感染和小肠缺血患者,尤其需要及时和紧急去除感染病灶。控制感染源若认为深静脉导管等血管内创装置是导致严重感染或感染性休克的感染源时,在建立其他的血管通路后,应立即去除(推荐级别:E 级)。当患者出现全身性感染而感染源尚不明确时,在查清感染源之前可以保留血管内植入物。然而当患者出现严重感染或感染性休克时,若感染源不明确,应首先考虑拔出血管内植入物。糖皮质激素的应用对于经足够的液体复苏仍需升压药来维持血压的感染性休克患者,推荐静脉使用糖皮质激素,氢化可的松200 300mg/d,分3 4 次或持续给药,持续7 d(推荐级别:C 级)。每日氢化可的松剂量不高于300 m g(推荐级别:A 级)。无休克的全身性感染患者,不推荐应用糖皮质激素。但对于长期服用激素或有内分泌疾病者,可继续应用维持量或给予冲击量(推荐级别:E 级)。重组活化蛋白重组活化蛋白C(rhAPC)对于急性生理学和既往健康评分(APACHE)II 25 分、感染导致多器官功能障碍综合征(MODS)、感染性休克或感染导致的急性呼吸窘迫综合征(ARDS)等高危的严重感染患者,若无严重出血的危险性,推荐早期使用重组活化蛋白C(推荐级别:B 级)。重组活化蛋白重组活化蛋白C(rhAPC)rhA PC 是一种内源性抗凝物质,具有促进纤维蛋白溶解、抑制血栓形成及抑制炎症反应的特性。因此,应用rhA PC 可能通过抑制严重感染中的促凝血活性及炎症反应,进而改善严重感染的预后。在大规模、多中心、随机对照研究中,Go rdon 等观察了1 690 例严重感染患者,结果显示,连续96 h 静脉注射rhA PC 能明显改善感染导致的多器官功能不全患者的预后(28 d 病死率为24.7%比30.8%)。血液制品的应用一旦组织低灌注纠正,同时无严重冠心病、急性出血或乳酸酸中毒等,若血红蛋白 70g/L 时,应输注红细胞悬液,使血红蛋白浓度达到70 90g/L(推荐级别:B 级)。对于贫血伴心脏疾病的患者不能满足于将Hb 维持在70 90 g/L,应更积极的输血提高Hb 水平以降低病死率。严重感染引起的贫血不推荐使用促红细胞生成素,但适用于肾功能衰竭者(推荐级别:B 级)。血液制品的应用不推荐应用抗凝血酶治疗严重感染和感染性休克(推荐级别:B 级)。严重全身性感染患者血小板计数 50109/L (推荐级别:E 级)。机械通气AL I 和(或)ARDS 患者应避免高潮气量和高气道平台压,早期应采用较低的潮气量(如在理想体重下6ml/kg),使吸气末平台压不超过30cmH2O(推荐级别:B 级)。采用小潮气量通气和限制气道平台压力,允许动脉血二氧化碳分压(PaCO2)高于正常,即达到允许性高碳酸血症(推荐级别:C 级)。机械通气采用能防止呼气末肺泡塌陷的最低呼气末正压(PEEP)(推荐级别:E 级)。应用高吸氧浓度(FiO22)或高气道平台压通气的ARDS 患者,若体位改变无明显禁忌证,可采用俯卧位通气(推荐级别:E 级)。机械通气的患者应采用45角半卧位,以防止呼吸机相关肺炎的发生(推荐级别:C 级)。镇静、镇痛和肌松药使用首先需制订具体的镇静方案,包括镇静目标和镇静效果评估(推荐级别:B 级)。无论是间断静脉推注或持续静脉注射给药,每天均需中断或减少持续静脉给药的剂量,以使患者完全清醒,并重新调整用药剂量(推荐级别:B 级)肌松药有延长机械通气时间的危险,应避免使用(推荐级别:E 级)。控制血糖严重感染患者早期病情稳定后应维持血糖水平低于8.3mmol/L。研究表明,可通过持续静脉输注胰岛素和葡萄糖来维持血糖水平。早期应每隔30 60 m in 测定一次血糖,稳定后每4 h 测定一次(推荐级别:D 级)。控制血糖血糖水平与严重感染患者的预后存在明显的相关性。控制血糖在临床上是一项简单、有效的治疗措施。严重的脓毒症患者的血糖控制需制订肠内营养方案(推荐级别:E 级）CRRT并发急性肾功能衰竭时,持续静脉静脉血液滤过与间断血液透析治疗效果相同。但对于血流动力学不稳定的全身性感染患者,持续血液滤过能够更好地控制液体平衡(推荐级别:B 级)。深静脉血栓(DV T)的预防严重感染患者应使用小剂量肝素或低分子肝素预防DV T。有肝素使用禁忌证(血小板减少、重度凝血病、活动性出血、近期脑出血)者,推荐使用物理性的预防措施(弹力袜、间歇压缩装置)。既往有DV T 史的严重感染患者,应联合应用抗凝药物和物理性预防措施(推荐级别:A 级)。应激性溃疡的预防所有严重感染患者都需预防应激性溃疡。H2 受体阻滞剂比硫糖铝更为有效。在提高胃液pH 值方面,质子泵抑制剂可能优于H2 受体抑制剂(推荐级别:A 级)。支持治疗强度应当与患者及其家属讨论和交流可能的治疗结果以及理想治疗目标,以患者的最佳利益为原则来决定治疗的强度(推荐级别:E 级)。