预防医学偏倚和病因课件

第四章第四章 偏倚的控制与病因推断偏倚的控制与病因推断刘伟新刘伟新公共卫生学院公共卫生学院预防医学偏倚和病因第一节流行病学研究中的偏倚第一节流行病学研究中的偏倚一一偏倚的概念偏倚的概念 流行病学研究的精确性流行病学研究的精确性 流行病学研究的真实性流行病学研究的真实性 偏倚的概念偏倚的概念二二常见偏倚及其分类常见偏倚及其分类三三偏倚的控制偏倚的控制一一流行病学研究的精确性与真实性流行病学研究的精确性与真实性误差误差 概念：真实值与研究结果值之差。概念：真实值与研究结果值之差。类型类型:随机误差与系统误差随机误差与系统误差随机误差是流行病学研究的精确性问题随机误差是流行病学研究的精确性问题系统误差是流行病学研究的真实性问题系统误差是流行病学研究的真实性问题1.流行病学研究的精确性流行病学研究的精确性p流行病学研究中的精确性流行病学研究中的精确性(Precision)(Precision)就是研究中就是研究中随机误差的问题。随机误差的问题。p随机误差主要来源于研究对象的选择过程，即抽样。随机误差主要来源于研究对象的选择过程，即抽样。p随机误差不可避免，因此随机误差不可避免，因此,精确性具有相对性，随精确性具有相对性，随机误差可用统计学方法评价。机误差可用统计学方法评价。p随机误差的大小（研究的精确性）与样本大小有关，随机误差的大小（研究的精确性）与样本大小有关，与抽样方法及观察值的变异与抽样方法及观察值的变异(变量的变异度变量的变异度)有关。有关。提高精确性的方法提高精确性的方法p增加研究样本量增加研究样本量:p样本量可用统计学中有关样本大小的公式计算。样本量可用统计学中有关样本大小的公式计算。样本量的大小与研究设计、研究总体、把握度等样本量的大小与研究设计、研究总体、把握度等因素有关。因素有关。p提高信息获取的效率提高信息获取的效率:p样本大小相同的两项研究，正确的设计者将获得样本大小相同的两项研究，正确的设计者将获得更加精确的估计，更具有统计效率。更加精确的估计，更具有统计效率。2.流行病学研究的真实性流行病学研究的真实性p流行病学研究的真实性是研究中的系统误差的问题流行病学研究的真实性是研究中的系统误差的问题p系统误差：由研究设计系统误差：由研究设计(方法的本身特点、设计的缺方法的本身特点、设计的缺陷等陷等)与实施过程的不恰当所致。与实施过程的不恰当所致。p内部真实性内部真实性(internal validity)(internal validity)指研究结果能准确指研究结果能准确反映目标人群真实状况的程度。反映目标人群真实状况的程度。p外部真实性外部真实性(external validity)(external validity)指研究结果被外推指研究结果被外推至不同时间、不同地区、不同人群时所能反映的可至不同时间、不同地区、不同人群时所能反映的可靠程度。靠程度。Random error and BiasRandom errorRandom errorBiasBiasp举例：用血压计和动脉内套管测量某人血压的系统误差和随机误差可用以下图示。随机误差随机误差80100舒张压舒张压（mmHg）系统误差系统误差发发生生频频次次图图9-1 血压计法测量舒张压值的分布血压计法测量舒张压值的分布血压计法测量均值血压计法测量均值动脉内套管测量均值动脉内套管测量均值(二二)偏倚的概念偏倚的概念流行病学研究中的各种系统误差被称为偏倚流行病学研究中的各种系统误差被称为偏倚(bias)(bias)。概念概念:偏倚只指在研究或推论过程中所获得的结果系偏倚只指在研究或推论过程中所获得的结果系统的偏离真实值统的偏离真实值.特点特点:具有方向性具有方向性 可以测量其大小和方向可以测量其大小和方向 不能用统计学方法处理不能用统计学方法处理 能够预先考虑到而加于预防和控制能够预先考虑到而加于预防和控制偏倚的方向：偏倚的方向：（一）正偏倚和负偏倚：（一）正偏倚和负偏倚：凡夸大真实效应者为正偏倚。凡夸大真实效应者为正偏倚。凡缩小真实效应者为负偏倚。凡缩小真实效应者为负偏倚。假如某特征的真实值为假如某特征的真实值为，而测得值为，而测得值为。1.01.0为零效应；为零效应；1 1为危险效应；为危险效应；1 11.1时：时：（1 1）1 1时，夸大危险效应，为正偏倚。时，夸大危险效应，为正偏倚。（2 2）11时，缩小危险效应，为负偏倚。时，缩小危险效应，为负偏倚。2.12.1时：时：（1 1）1 1时，夸大保护效应，为正偏倚。时，夸大保护效应，为正偏倚。（2 2）111时，若时，若1,1,则为远离无效值偏倚。则为远离无效值偏倚。若若1,1,则为趋向无效值偏则为趋向无效值偏倚。倚。当当11时，若时，若1,1,则为远离无效值偏倚。则为远离无效值偏倚。若若1,11或或1 aRRaRR（f f）为正混杂，亦称阳性混杂，即由于为正混杂，亦称阳性混杂，即由于f f的混的混杂作用，使杂作用，使cRRcRR高估了研究因素与研究疾病之间的联系。高估了研究因素与研究疾病之间的联系。4.4.若若cRRcRR aRRaRR（f f）为负混杂，亦称阴性混杂，即由于为负混杂，亦称阴性混杂，即由于f f的的混杂作用，使混杂作用，使cRRcRR低估了因素与研究疾病之间的联系。低估了因素与研究疾病之间的联系。混杂偏倚及其方向与程度可以下式测量混杂偏倚及其方向与程度可以下式测量:混杂偏倚=（cRR-aRR）/aRR 若值若值=0=0，为无混杂。，为无混杂。值值 0 0 时，若为正值，为正混杂；若为负时，若为正值，为正混杂；若为负值值,为负混杂。值的大小为混杂的程度为负混杂。值的大小为混杂的程度 例：开展一个吸烟、饮酒与肺癌的关系的病例对照研究，资料整理如下：吸烟与肺癌的关系 吸烟 病例 对照 合计 有 24 16 40 无 6 54 60 合计 30 70 100饮酒与肺癌的关系 饮酒 病例 对照 合计 有 20 30 50 无 10 40 50 合计 30 70 100 预防医学偏倚和病因p（1 1）不考虑因素间的混杂作用，按单因素分析法分别分析）不考虑因素间的混杂作用，按单因素分析法分别分析吸烟、饮酒与肺癌的关系。吸烟、饮酒与肺癌的关系。p吸烟：吸烟：p结果可见：吸烟与肺癌有关，吸烟的人群患肺癌的危险度为不吸烟人群结果可见：吸烟与肺癌有关，吸烟的人群患肺癌的危险度为不吸烟人群的的13.513.5倍。倍。p饮酒：饮酒：p结果可见：经单因素分析，饮酒与肺癌有关，即饮酒的人群患肺癌的危结果可见：经单因素分析，饮酒与肺癌有关，即饮酒的人群患肺癌的危险度为不饮酒人群的险度为不饮酒人群的2.672.67倍倍（2）考虑因素间的混杂作用，分析饮酒时将吸烟分为抽烟与不抽烟两层作分析；而分析吸烟时将饮酒分为饮酒与不饮酒两层作分析，其结果如下：饮酒与肺癌的关系（分层分析）肺癌 吸 烟 吸 烟 饮酒 饮酒 饮酒 饮酒 病例 18(a1)6(b1)2(a2)4(b2)对照 12(c1)4(d1)18(c2)36(d2)OR=1OR=1 从分层分析的结果可见：无论吸烟人群还是不吸烟人群中,饮酒与肺癌均无关系。预防医学偏倚和病因 吸烟与肺癌的关系（分层分析）肺癌 饮酒 饮酒 吸烟 吸烟 吸烟 吸烟病例 18(a1)2(b1)6(a2)4(b2)对照 12(c1)18(d1)4(c2)36(d2)OR=13.5OR=13.5 从分层分析可见：无论是在饮酒还是在不饮酒人群中,吸烟与肺癌均有关。预防医学偏倚和病因p结论：从此例可以看出，在分析饮酒与肺癌的关系结论：从此例可以看出，在分析饮酒与肺癌的关系时，由于受到吸烟这个混杂作用的影响，使得饮酒时，由于受到吸烟这个混杂作用的影响，使得饮酒与肺癌的联系被夸大，把饮酒与肺癌无关歪曲成有与肺癌的联系被夸大，把饮酒与肺癌无关歪曲成有关。因此，吸烟为研究饮酒与肺癌关系的正混杂因关。因此，吸烟为研究饮酒与肺癌关系的正混杂因子子,被夸大的作用称为正混杂作用。被夸大的作用称为正混杂作用。三三偏倚的控制偏倚的控制p研究设计阶段的偏倚的控制研究设计阶段的偏倚的控制p 研究实施阶段的偏倚的控制研究实施阶段的偏倚的控制p 资料分析阶段对偏倚的控制资料分析阶段对偏倚的控制设计阶段的偏倚控制措施设计阶段的偏倚控制措施p1.1.选择偏倚的控制方法选择偏倚的控制方法p危险因素的研究危险因素的研究:p选择社区人群中所有病例，以避免入院偏倚、检选择社区人群中所有病例，以避免入院偏倚、检出征候偏倚，不得不选择医院病例时，要选择多出征候偏倚，不得不选择医院病例时，要选择多家医院。家医院。p疗效或转归研究疗效或转归研究:选择从轻型到重型的全部病例选择从轻型到重型的全部病例p在病例对照研究中，最好选择新发病例，以避在病例对照研究中，最好选择新发病例，以避免现患病例免现患病例-新发病例偏倚的发生新发病例偏倚的发生设计阶段的偏倚控制措施设计阶段的偏倚控制措施p提高应答率，降低失访率。提高应答率，降低失访率。p而对于可能存在的时间效应偏倚，则应在研究而对于可能存在的时间效应偏倚，则应在研究中尽可能采取敏感的早期检查技术或适当延长观中尽可能采取敏感的早期检查技术或适当延长观察期，尽可能的控制时间效应偏倚察期，尽可能的控制时间效应偏倚p设立多个对照组设立多个对照组设计阶段的偏倚控制措施设计阶段的偏倚控制措施p2.2.信息偏倚的控制方法信息偏倚的控制方法此阶段信息偏倚主要来自于制定调查表和选择检测此阶段信息偏倚主要来自于制定调查表和选择检测仪器与试剂以及试验方法仪器与试剂以及试验方法.对暴露因素的界定不够对暴露因素的界定不够准确，因此在研究设计阶段应对各种暴露因素做准确，因此在研究设计阶段应对各种暴露因素做出严格、客观、可操作的定义，并力求指标的定出严格、客观、可操作的定义，并力求指标的定量化。对于疾病要有统一明确的诊断标准。对各量化。对于疾病要有统一明确的诊断标准。对各种检测仪器和试剂要有统一的标准。种检测仪器和试剂要有统一的标准。设计阶段的偏倚控制措施设计阶段的偏倚控制措施p3.3.混杂偏倚的控制方法混杂偏倚的控制方法p(1)(1)限制限制:指针对某些潜在的混杂变量指针对某些潜在的混杂变量,对研究对对研究对象的入选条件加以限制象的入选条件加以限制.p(2)(2)配比配比p(3)(3)随机化在实验研究中随机化在实验研究中,应做到随机分组应做到随机分组.在病在病例对照研究中例对照研究中,对照的选择最好采用随机抽样的对照的选择最好采用随机抽样的方法方法.p(4)(4)分层抽样分层抽样研究实施阶段的偏倚的控制研究实施阶段的偏倚的控制p主要是控制信息偏倚主要是控制信息偏倚:p 严格的质量控制严格的质量控制p 诊断、测量方法要统一诊断、测量方法要统一p 盲法的应用盲法的应用p 尽量采用客观指标尽量采用客观指标资料分析阶段的偏倚控制措施资料分析阶段的偏倚控制措施p主要是控制混杂主要是控制混杂p 分层分析分层分析p 标化的方法标化的方法 多因素分析方法多因素分析方法第二节第二节 病因及其推断病因及其推断主要内容主要内容(outline)F 病因的概念病因的概念 （concepts of causation）F 因果关联的推断因果关联的推断（inference of causal association）F 病因推断的标准病因推断的标准 (criteria of causal inference)流行病学的目的是预防疾病。为了达到这个目的，我们有必要首先了解疾病是怎样发生的。自从有了人类社会以来，人类尤其是医学家们就关心疾病发生的原因病因（Cause)。一一 病因的概念病因的概念 concepts of causation 鬼神、上帝、天意鬼神、上帝、天意金金木木水水火火土土气气人人活的传染物活的传染物Lilienfeld的病因定义的病因定义迷信阶段迷信阶段朴素唯物主义朴素唯物主义生物学病因的萌芽生物学病因的萌芽病病因因概概念念的的发发展展 病原微生物病原微生物 单一病因说单一病因说 多病因说多病因说单一病因学说单一病因学说多病因学说多病因学说 1856年至1860年，他提出了以微生物代谢活动为基础的发酵本质新理论。1857年发表的“关于乳酸发酵的记录”是微生物学界公认的经典论文。1880年后又成功地研制出鸡霍乱疫苗、炭疽热、狂犬病疫苗等多种疫苗，其理论和免疫法引起了医学实践的重大变革。巴斯德路易斯（18221895）Robert Koch德国19世纪著名细菌学家发现炭疽菌和结核菌1905年获得医学诺贝尔奖。Robert Koch (1852-1885）病因模型病因模型（causal model）F 三角模型三角模型（epdemiological triad）F 疾病因素轮状模型疾病因素轮状模型（wheel model）F 病因网络模型病因网络模型(web of causation)生理会Model of Disease环境环境 Environment病因病因 Agent宿主宿主 Host三角模型三角模型（epidemiological triad）生生 物物 环环 境境遗传遗传内核内核 社社 会会 环环 境境宿主宿主 理理 化化 环环 境境 图图10-2 轮状模型轮状模型生物环境生物环境社会环境社会环境遗传内核遗传内核理化环境理化环境宿主宿主健康健康 Health Health理化环境理化环境生物环境生物环境社会环境社会环境宿主宿主遗传内核遗传内核失衡失衡疾疾 病病 Disease轮状模型轮状模型（wheel model）生物环境生物环境社会环境社会环境理化环境理化环境先天性代谢异常先天性代谢异常Inborn error of metabolism 宿宿 主主遗传内核遗传内核健健 康康Health生物环境生物环境社会环境社会环境理化环境理化环境健健 康康Health 宿宿 主主遗传内核遗传内核麻疹麻疹Measles 病因网模型病因网模型 定义定义：根据生态学模型或疾病因素模型提供的框架可以寻找：根据生态学模型或疾病因素模型提供的框架可以寻找多方面的病因，这些病因相互存在联系，按时间先后联接起来多方面的病因，这些病因相互存在联系，按时间先后联接起来就构成一条病因链，多个病因链交错联接起来形成病因网（就构成一条病因链，多个病因链交错联接起来形成病因网（web web of causationof causation）。）。优点：优点：表达清晰具体、系统性强，能很好地阐述复杂的因果表达清晰具体、系统性强，能很好地阐述复杂的因果关系。关系。乙肝病毒感染乙肝病毒感染黄曲霉毒素污染食品黄曲霉毒素污染食品饮水中的藻类毒素饮水中的藻类毒素形成肝癌病因网形成肝癌病因网病因网络模型病因网络模型（web of causation）Lilienfeld AMLilienfeld AM.（1920-19841920-1984）约翰约翰.霍普金斯大学流行病学教授霍普金斯大学流行病学教授那些能使人群发病概率升高那些能使人群发病概率升高的因素，就可认为是疾病的的因素，就可认为是疾病的病因；当其中某个或多个因病因；当其中某个或多个因素不存在时，人群的疾病频素不存在时，人群的疾病频率就会下降。率就会下降。病因的定义病因的定义（definition of causation）p因此，流行病学中的病因观是符合概率论因果观因此，流行病学中的病因观是符合概率论因果观的。流行病学层次的病因一般称为危险因素的。流行病学层次的病因一般称为危险因素（risk factorrisk factor），它的含义就是使疾病发生概率），它的含义就是使疾病发生概率即风险（即风险（riskrisk）升高的因素。因果关系就是有时间）升高的因素。因果关系就是有时间先后的相关关系，也就是病因（暴露条件）与疾先后的相关关系，也就是病因（暴露条件）与疾病呈相关。病呈相关。二二 病因的类型病因的类型 type of causation 直接病因和间接病因直接病因和间接病因概念概念直接病因是指有某因素直接引起疾病的发生，没有任何直接病因是指有某因素直接引起疾病的发生，没有任何中间环节。中间环节。间接病因是指某因素在导致疾病发生的过程中，中间经间接病因是指某因素在导致疾病发生的过程中，中间经过若干环节。过若干环节。静脉注射吸毒静脉注射吸毒-共用针头共用针头-污染艾滋病毒污染艾滋病毒-艾滋病艾滋病充分病因和必要病因充分病因和必要病因概念充分病因充分病因(sufficient cause)(sufficient cause)是指有该病因存在，必定（概率为是指有该病因存在，必定（概率为100100）导致疾病发生，一般为）导致疾病发生，一般为“因素群因素群”，不是单一的。，不是单一的。必要病因必要病因(necessary cause)(necessary cause)是指有相应疾病发生，以前必定（概是指有相应疾病发生，以前必定（概率为率为100100）有该病因存在。）有该病因存在。如肺结核如肺结核结核分枝杆菌结核分枝杆菌劳累劳累营养缺乏营养缺乏忧虑忧虑病原体数量病原体数量充分病因充分病因 必要病因必要病因 按病因是否充分或必要分类按病因是否充分或必要分类p充分且必要病因充分且必要病因 传统因果观；几乎不存在，狂犬病传统因果观；几乎不存在，狂犬病p必要但不充分病因必要但不充分病因 传染病病原体：乙型肝炎病毒传染病病原体：乙型肝炎病毒p充分但不必要病因充分但不必要病因 致死量的毒物；实际也不存在致死量的毒物；实际也不存在p不充分且不必要病因不充分且不必要病因 吸烟吸烟肺癌肺癌危险因子危险因子三三 病因的研究方法病因的研究方法 检验假设检验假设因果概论因果概论病例对照研究病例对照研究队列研究队列研究总结现象总结现象形成假设形成假设描述性研究描述性研究非逻辑思维非逻辑思维用逻辑思维用逻辑思维求同法求同法求异法求异法求同求异法求同求异法共变法共变法剩余法剩余法想象想象联想联想灵感灵感分析性研究分析性研究实验研究实验研究综合、全面分析，并用因果关综合、全面分析，并用因果关系判别的八条标准进行推论系判别的八条标准进行推论宏观思维模式宏观思维模式研究方法与步骤研究方法与步骤总结现象总结现象p目的目的:透过现象看本质透过现象看本质MillMill准则准则p分析流行病学研究的比较推理，主要应用分析流行病学研究的比较推理，主要应用的是的是MillMill准则准则(Mills cannon)(Mills cannon)和统计归和统计归纳推理。试图将因果推理的原则加以系统纳推理。试图将因果推理的原则加以系统化的第一人是穆勒（化的第一人是穆勒（MillMill），他提出科学），他提出科学实验四法，后人将同异并用法单列，即科实验四法，后人将同异并用法单列，即科学实验五法：求同法、差异法、同异并用学实验五法：求同法、差异法、同异并用法、共变法和剩余法。法、共变法和剩余法。p需要注意：如果病因假设清单没有包括需要注意：如果病因假设清单没有包括真实的病因，真实的病因，MillMill准则就并不能提供任准则就并不能提供任何帮助。另外，何帮助。另外，MillMill准则是用于能控制准则是用于能控制干扰条件的实验类型，以及假定原因为干扰条件的实验类型，以及假定原因为确定性的必要或充分条件。对于观察性确定性的必要或充分条件。对于观察性研究或非确定性条件，研究或非确定性条件，MillMill准则需要控准则需要控制混杂或作概率性推广。制混杂或作概率性推广。p(1)(1)求同法（求同法（method of agreementmethod of agreement）p被研究现象出现的若干不同的场合中，只有一个相关因素被研究现象出现的若干不同的场合中，只有一个相关因素p相同，进而确定这唯一的相同因素与被研究现象有因果相同，进而确定这唯一的相同因素与被研究现象有因果p联系联系p逻辑形式逻辑形式:p场合相关因素被研究现象场合相关因素被研究现象p ABC a ABC ap ADE a ADE ap AFG a AFG app所以，所以，A A与与a a有因果联系有因果联系v钩端螺旋体病流行，共同点钩端螺旋体病流行，共同点-下水劳动下水劳动p如在肝癌病例（如在肝癌病例（A A）中发现均有或相当部分）中发现均有或相当部分（统计地）有乙肝病毒感染标记（统计地）有乙肝病毒感染标记（a a），表），表明乙肝病毒是肝癌的必要条件或具有相当明乙肝病毒是肝癌的必要条件或具有相当必要性的条件。当然必要性的条件。当然,观察亦可从乙肝病毒观察亦可从乙肝病毒感染到肝癌感染到肝癌p（2 2）求异法（）求异法（method of difference)method of difference)p被研究现象出现和不出现的两个场合中，其余相被研究现象出现和不出现的两个场合中，其余相关因素都相同，只有一个相关因素不同，从而确关因素都相同，只有一个相关因素不同，从而确定这一差异因素与被研究现象有因果联系定这一差异因素与被研究现象有因果联系p逻辑形式的公式如下：逻辑形式的公式如下：p场合相关因素被研究现象场合相关因素被研究现象p ABC a ABC ap BC BC 无无a ap所以，所以，A A与与a a有因果联系有因果联系p如在非肝癌病例（对照如在非肝癌病例（对照,非非A A）中发现均无）中发现均无或相当部分（统计地）无乙肝病毒感染标或相当部分（统计地）无乙肝病毒感染标记记(非非a)a)，表明乙肝病毒是肝癌的充分条件，表明乙肝病毒是肝癌的充分条件或具有相当充分性的条件。或具有相当充分性的条件。p（3 3）共变法（）共变法（method of concomitant variationmethod of concomitant variation）p被研究现象出现的若干场合中，在其余相关因素不变的情况被研究现象出现的若干场合中，在其余相关因素不变的情况p下，某一相关因素发生程度不同的变化时，被研究现象也随之下，某一相关因素发生程度不同的变化时，被研究现象也随之p发生响应的程度不同的变化，进而确定这一相关因素与被研究发生响应的程度不同的变化，进而确定这一相关因素与被研究p现象有因果关系现象有因果关系.p逻辑形式可用下列公式表示：逻辑形式可用下列公式表示：pA1BCa1A1BCa1pA2BCa2A2BCa2pA3BCa3A3BCa3ppAnBCanAnBCanp所以所以,A-a,A-av吸烟与肺癌；氟龋齿、斑釉齿吸烟与肺癌；氟龋齿、斑釉齿p如随着吸烟剂量（等级）的增加，肺癌的如随着吸烟剂量（等级）的增加，肺癌的优势比（优势比（OROR）或相对危险度（）或相对危险度（RRRR）也增加，）也增加，即呈共变或剂量即呈共变或剂量-反应关系反应关系,所以支持吸烟所以支持吸烟为肺癌的病因。为肺癌的病因。p（4 4）求同求异并用法）求同求异并用法p当所研究的现象出现的几个场合（正面场合）中都有一个共当所研究的现象出现的几个场合（正面场合）中都有一个共p同的情况同的情况,而在所研究现象不出现的几个场合（反面场合）而在所研究现象不出现的几个场合（反面场合）p中却没有那个共同的情况中却没有那个共同的情况,则可以确定该情况与所研究的现则可以确定该情况与所研究的现p象之间有因果联系的方法。象之间有因果联系的方法。p逻辑形式可以用下列公式表示：逻辑形式可以用下列公式表示：p场合相关因素被研究现象场合相关因素被研究现象pABC aABC ap正面场合正面场合ADE aADE apAFG aAFG ap pBCG BCG 无无a ap反面场合反面场合CEH CEH 无无a apDFI DFI 无无a ap p所以，所以，A A与与a a有因果联系有因果联系p如在肝癌病例中发现均有或相当部分（统计地）如在肝癌病例中发现均有或相当部分（统计地）有乙肝病毒感染标记，而在非肝癌病例（对照）有乙肝病毒感染标记，而在非肝癌病例（对照）中发现均无或相当部分（统计地）无乙肝病毒中发现均无或相当部分（统计地）无乙肝病毒感染标记，表明乙肝病毒是肝癌的必要且充分感染标记，表明乙肝病毒是肝癌的必要且充分条件或具有相当必要性和充分性的条件。同异条件或具有相当必要性和充分性的条件。同异并用法是所有比较性研究（有对照组）的逻辑并用法是所有比较性研究（有对照组）的逻辑学基础。学基础。p（5 5）剩余法）剩余法p逻辑形式可以表示为：逻辑形式可以表示为：p已知：复合因素已知：复合因素T T由由A A、B B、C C、D D组成组成p复合现象复合现象S S由由a a、b b、c c、d d组成组成p复合因素复合因素T T与复合现象与复合现象S S有因果联系有因果联系p并且：并且：A A与与a a有因果联系有因果联系pB B与与b b有因果联系有因果联系pC C与与c c有因果联系有因果联系p所以：所以：D D与与d d有因果联系有因果联系p如在肝癌的病因研究中，肝癌的发病如在肝癌的病因研究中，肝癌的发病率除了乙肝病毒感染和黄曲霉毒素能解率除了乙肝病毒感染和黄曲霉毒素能解释的部分，还有未能解释的部分，这部释的部分，还有未能解释的部分，这部分就可归因于暴露因素范围内分就可归因于暴露因素范围内“剩余剩余”的因素，如饮水中的藻类毒素。的因素，如饮水中的藻类毒素。v乙肝病毒黄曲霉毒素肝癌（藻类毒素）乙肝病毒黄曲霉毒素肝癌（藻类毒素）三、检验假设三、检验假设p主要通过分析性研究和实验研究来检验病因假设。p检验的步骤是病例对照研究病例对照研究队列研究队列研究实验研究实验研究四、病因推导四、病因推导p（1 1）因素与疾病关联的形式（统计学关联和因果关）因素与疾病关联的形式（统计学关联和因果关联）联）p间接的关联（继发关联）间接的关联（继发关联）p虚假的关联虚假的关联p因果联系因果联系1.1.继发关联（继发关联（secondary associationsecondary association）这这是一种纯粹由混杂偏倚产生的关联，即是一种纯粹由混杂偏倚产生的关联，即怀疑的病因（暴露）怀疑的病因（暴露）E E与疾病与疾病D D并不存在并不存在因果关系，而是由于两者（因果关系，而是由于两者（E,DE,D）有共同）有共同的原因的原因C C，E,DE,D同同C C存在关联，从而继发产存在关联，从而继发产生生E E与与D D的关联。该关联以前又称间接关的关联。该关联以前又称间接关联，为了避免与间接因果关联混淆，现联，为了避免与间接因果关联混淆，现改称继发关联。改称继发关联。p例如，高血清胆固醇是冠心病的危险因例如，高血清胆固醇是冠心病的危险因素，高血清胆固醇可产生沉积于眼睑的素，高血清胆固醇可产生沉积于眼睑的黄色瘤，从而导致黄色瘤与冠心病的继黄色瘤，从而导致黄色瘤与冠心病的继发关联。另外，发关联。另外，E E与与C C也可以由于相关也可以由于相关（因果方向不明）而产生继发关联。（因果方向不明）而产生继发关联。2.2.直接因果关联的歪曲直接因果关联的歪曲 p如果怀疑的病因（暴露）如果怀疑的病因（暴露）E E与疾病与疾病D D既存既存在直接关联，又存在间接关联或与其他在直接关联，又存在间接关联或与其他危险（保护）因素危险（保护）因素F F存在相关，暴露存在相关，暴露E E与与疾病疾病D D的直接因果关联程度或方向将可能的直接因果关联程度或方向将可能受到混杂干扰，即得到歪曲的关联估计受到混杂干扰，即得到歪曲的关联估计值。值。E E与与D D的总关联等于的总关联等于E-DE-D直接关联直接关联 同同 E-F-DE-F-D间接关联之和。如果直接关联与间间接关联之和。如果直接关联与间接关联混在一起，而将其作为直接关联接关联混在一起，而将其作为直接关联的估计，就会出现混杂偏差。的估计，就会出现混杂偏差。A A、B B两两 事事 物物之之 间间 有统计有统计学意义学意义的关联的关联 偶然关联偶然关联有虚假关联有虚假关联选择性偏倚选择性偏倚信息偏倚信息偏倚混杂偏倚或其他混杂偏倚或其他直接因果关联直接因果关联有因果有因果关联关联因因 果果 关关 系系 判判 断断 的的 基基 本本 步步 骤骤 示示 意意 图图间接因果关联间接因果关联 1960-1961 1960-1961年间，在西欧诸国家，特别是德国和英年间，在西欧诸国家，特别是德国和英国等国，新生儿患短肢畸形明显增加。其临床特国等国，新生儿患短肢畸形明显增加。其临床特点是四肢缺损，故称为点是四肢缺损，故称为“短肢畸形短肢畸形”或或“海豹肢海豹肢畸形畸形”，还可发生无耳、无眼、缺肾、心脏畸形，还可发生无耳、无眼、缺肾、心脏畸形等。等。当时即引起医学界的关注。当时即引起医学界的关注。举举 例例 短肢畸形的孩子们短肢畸形的孩子们 反应停具有一定的镇静安眠的作用，而且对孕妇反应停具有一定的镇静安眠的作用，而且对孕妇怀孕早期的妊娠呕吐疗效极佳。怀孕早期的妊娠呕吐疗效极佳。反应停便成了反应停便成了“孕妇的理想选择孕妇的理想选择”，在欧洲、亚，在欧洲、亚洲、非洲、澳洲和南美洲被医生大量给予孕妇以洲、非洲、澳洲和南美洲被医生大量给予孕妇以治疗妊娠呕吐。治疗妊娠呕吐。国国 家家反应停销售量反应停销售量(公斤公斤)短肢畸形例数短肢畸形例数奥地利奥地利2072078 8比利时比利时2582582626英英 国国57695769349349荷荷 兰兰1401402525挪挪 威威60601111葡萄牙葡萄牙37372 2瑞瑞 士士1131136 6德德 国国300993009950005000 反应停与短肢畸形之间关系反应停与短肢畸形之间关系假设：服用反应停与短肢畸形有联系？假设：服用反应停与短肢畸形有联系？畸形儿的母亲畸形儿的母亲正常儿母亲正常儿母亲病例组对照组对照组怀孕后怀孕后0-8周用过反应停周用过反应停时间时间过去过去现在现在假设：服用反应停与短肢畸形有联系假设：服用反应停与短肢畸形有联系50 90怀孕后0-8周用过反应停时间时间342X2=69.40,P 0.001,OR=93.5 68.0%2.0%过去过去 现在现在 畸形儿的母亲正常儿母亲正常儿母亲假设：服用反应停与短肢畸形有联系？假设：服用反应停与短肢畸形有联系？暴露组非暴露组怀孕后怀孕后0-8周用过周用过怀孕后怀孕后0-8周未用过周未用过随访观察短肢畸形短肢畸形的发生情况短肢畸形的发病率短肢畸形的发病率 时间 现在 将来假设：服用反应停与短肢畸形有联系？假设：服用反应停与短肢畸形有联系？暴露组怀孕后怀孕后0-8周用过周用过非暴露组随访观察短肢畸形短肢畸形的发生情况2421485105142.0%0.2%发病率发病率 时间时间RR=175,AR=41.76%短肢畸形短肢畸形现在现在 将来将来1961年年12月后西德市场停止出售反应停，从月后西德市场停止出售反应停，从1962年中出生的儿童便很少发生这种畸形。这亦可看年中出生的儿童便很少发生这种畸形。这亦可看作作“干预研究干预研究”的例子。的例子。反应停灾难事件反生后，不少国家建立了先天性反应停灾难事件反生后，不少国家建立了先天性畸形监测系统，加强了药物流行病学研究，改进畸形监测系统，加强了药物流行病学研究，改进药物筛选方案，生产与管理方法。药物筛选方案，生产与管理方法。58 59 60 61 62 年份20 10515010050短指畸形的例数反应停的销售量 图1 德国的反应停销售量与短肢畸形的时间分布病因推断的标准病因推断的标准病因推断的标准病因推断的标准关联的时间性关联的时间性关联的强度关联的强度剂量反应关系剂量反应关系关联的可重复性关联的可重复性关联的合理性关联的合理性关联的特异性关联的特异性实验证据实验证据相似性相似性有有 因因 才才 有有 果果 。在。在 时时 间间 顺顺 序上序上“因因”一一 定定 先先 于于“果果”，这这 在在 病病 因因 判判 断断 中中 是是 必必 要要 的的 。Time sequence of association病因推断的标准病因推断的标准病因推断的标准病因推断的标准主主要要指指标标是是相相对对危危险险度度（RRRR），在在病病例对照研究中可用比值比例对照研究中可用比值比(OR)(OR)表示。表示。某某因因素素与与某某疾疾病病的的关关联联强强度度越越强强，成成为因果关联的可能性越大。为因果关联的可能性越大。关联的强度关联的强度Strength of association病因推断的标准病因推断的标准病因推断的标准病因推断的标准因果推断标准因果推断标准-关联的强度关联的强度 如如果果观观察察到到随随着着某某因因素素暴暴露露剂剂量量的的增增加加，人人群群发发生生某某病病的的危危险险性性增增加加，因因果果关关联联的的强强度度增增大大，则则称称该该因因素素与与该该疾病之间存在剂量反应关系。疾病之间存在剂量反应关系。dose-response relationship病因推断的标准病因推断的标准病因推断的标准病因推断的标准剂量反应关系剂量反应关系Age-standardized death rates due to well-established cases of bronchogenic carcinoma每日吸烟量与支气管肺癌的年龄调整死亡率每日吸烟量与支气管肺癌的年龄调整死亡率 某某因因素素与与某某疾疾病病的的关关系系在在不不同同时时间间、不不同同地地点点、由由不不同同学学者者用用不不同同的的研研究究方方法法进进行行研研究究均均可可获获得得相相同同的的结结果果。重重复复出现的次数越多，因果推断越有说服力。出现的次数越多，因果推断越有说服力。关联的可重复性关联的可重复性Replication of association病因推断的标准病因推断的标准病因推断的标准病因推断的标准不同人群、不同地区、不同时间、不同类型的研究少数或个别研究不同甚或相反的结果并不能简单地反驳因果假设多数得到一致结果的研究可能遭遇共同的偏多数得到一致结果的研究可能遭遇共同的偏倚倚研究间不同的结果可能是因为某些因素的修研究间不同的结果可能是因为某些因素的修正作用正作用客客观观评评价价:在在科科学学上上应应“言言之之有有理理”，即要求能用现代医学理论进行解释。，即要求能用现代医学理论进行解释。主观评价主观评价:科学家团体的意见科学家团体的意见。Plausibility of association病因推断的标准病因推断的标准病因推断的标准病因推断的标准关联的特异性关联的特异性 特异性的含义就是唯一性，病因特异性就是指唯特异性的含义就是唯一性，病因特异性就是指唯一的病因，疾病的特异性就是指唯一的疾病。一的病因，疾病的特异性就是指唯一的疾病。Specificity indicate that a single exposure is associated with only one disease.criteria of causal inference specificity实验证据（实验证据（experimental evidence）有相应的实验证据则说服力大大提高有相应的实验证据则说服力大大提高相似性（相似性（analogy）：）：如果已知某化学物有致癌作用，当发如果已知某化学物有致癌作用，当发现另一种类似的化学物与某种肿瘤有关联现另一种类似的化学物与某种肿瘤有关联时，则两者因果关系成立的可能性较大。时，则两者因果关系成立的可能性较大。谢谢