药物设计与合成课件Lecture-08章

4/23/2024 1:02 AM1药物设计与合成南开大学药学院4/23/2024 1:02 AM2不饱和基团电子效应的存在：不饱和基团可以通过诱导效应显示吸电子性。另外，由于在不饱和键中电子云的存在，可以发生直接的给体-受体相互作用。可能存在几何异构体例如顺反异构。通过共轭作用活化的可能性。在共轭位置的若干不饱和官能团的聚集使相应的分子变得非常活泼。它是生物亲核试剂尤其是巯基的加成变得非常容易。使代谢更容易。分子中含有的不饱和元素通常是分子中最脆弱的部分，将首先被进攻。与相应的饱和化合物相比，其麻醉性和毒性增加。乙烯、乙炔、三氯乙烯、二乙烯醚，进一步扩展开来，环丙烷，都是不饱和麻醉剂。4/23/2024 1:02 AM3不饱和基团烯基系列：一些含有烯基取代基的重要化合物：4/23/2024 1:02 AM4不饱和基团烯基系列：环丙基基团经常作为烯基的替代。烯基本身太不稳定，同时会出现异构体或互变异构。抗抑郁药物，MAO抑制剂不具有活性4/23/2024 1:02 AM5不饱和基团烯丙基系列：所有的烯丙基衍生物都表现出或多或少的肝毒，同时也具刺激性。例如烯丙醇本身就可以在试验模型中产生肝损伤，从而进行肝脏保护药物的研究。4/23/2024 1:02 AM6不饱和基团烯丙基系列：C-烯丙基衍生物：亲脂性(快速作用)；快速降解(短的持续作用时间)。但这类化合物同时仍然保持着烯丙基内在的肝毒性。短持续时间的麻醉剂体内代谢氧化4/23/2024 1:02 AM7不饱和基团烯丙基系列：N-烯丙基衍生物：在吗啡和一些结构简化的类似物中，将N-甲基基团换成N-烯丙基(后来又换成其它相关基团)，在鸦片类止痛药的研究中起到决定性作用。这种修饰第一次将化合物从吗啡受体激动剂变为相应的拮抗剂。4/23/2024 1:02 AM8不饱和基团烯丙基系列：O-和S-烯丙基衍生物：有些化合物列于Merck Index。-阻断剂oxprenolol、芳基乙酸类止痛抗炎药物aclofenac和抗真菌剂enilconazole等都是O-烯丙基衍生物。青霉素O和青霉素C属于S-烯丙基衍生物。4/23/2024 1:02 AM9不饱和基团烯丙基系列：O-和S-烯丙基衍生物：当烯丙基上连有好的离去基团时，它可以很容易地生成烯丙基正离子。烯丙基正离子可以通过共振结构得到稳定，而且是极佳的亲电试剂。4/23/2024 1:02 AM10不饱和基团烯丙基系列：O-和S-烯丙基衍生物：蒜氨蒜蒜氨酸酶大蒜素丝裂霉素C从狗舌草中提取4/23/2024 1:02 AM11不饱和基团炔基系列：电子效应、作为芳环的等价物、在分子中引入结构限制。乙炔官能团具有吸电子性；乙炔基团中的CH可以作为氢键给体。因此末端炔基的存在可以允许化合物与受体发生附加的作用。4/23/2024 1:02 AM12不饱和基团炔基系列：电子效应、作为芳环的等价物、在分子中引入结构限制。由于炔基潜在的生物活性，在构效关系研究过程中，炔基是不能有意避免的。4/23/2024 1:02 AM13不饱和基团炔基系列：作为芳环的等价物。由于其-电子云的存在，以及其小的体积，炔基有时候可以作为芳基的生物电子等排体，从而表现出类似的受体-给体相互作用。二肽肽酶-IV(DPP IV)的抑制剂。该化合物与人类的DPP-IV酶的晶体结构分析显示：DPP-IV中的Try547和Phe357的苯环形成一个很窄的通道，在该通道中可以容纳分子中的炔基。说明三键和受体的芳香体系之间存在着-堆积作用。4/23/2024 1:02 AM14不饱和基团炔基系列：分子中引入结构限制。在两个碳原子中插入炔基，可以得到四个“在一条直线上的”原子，代表着一种刚性体系，两个原子间的距离为4.2。4/23/2024 1:02 AM15苯环的环烯等价物 环己烯基环，以及少量的环戊烯基和环庚烯基环，有可能代替苯环。4/23/2024 1:02 AM16卤素取代基立体效应：利用卤素原子的体积效应，可以强化分子的某种构象，也可以掩盖分子的某些功能。立体效应使邻取代化合物的活性降低。4/23/2024 1:02 AM17卤素取代基电子效应：卤素的电子效应来源于其诱导的吸电子性质。这些特性对氯和溴最强。对碘则较弱，而对氟就非常弱。体外对多巴胺摄取的阻碍作用4/23/2024 1:02 AM18卤素取代基静电作用的相似性：分子的静电势图的相似性可以使不同结构的分子表现出类似的性质。间三氟甲基苯基乙胺5-羟基色胺4/23/2024 1:02 AM19卤素取代基疏水效果：卤素取代后化合物的亲脂性提高：如卤代烃类麻醉剂、氯代苯酚类防腐剂及氯代的杀虫剂。4/23/2024 1:02 AM20卤素取代基疏水效果：对这些化合物来讲，在它们的生物活性和它们的油水分配系数、表面张力或蒸汽压等性质之间有直接的关联。卤素原子的引入有利于穿透生物膜及进入中枢神经系统。4/23/2024 1:02 AM21卤素取代基疏水效果：与氢相比，氟的贡献比较一般，但引入其它卤素如氯、溴或三氟甲基会对亲脂性产生非常重要的贡献。这种贡献比一个甲基的要大。4/23/2024 1:02 AM22卤素取代基卤素的反应活性：除了C-F键，所有其它的C-X键都比C-H键弱 C-F键的特殊性是由于氟原子的高电负性，以及与碳原子类似大小的原子轨道。4/23/2024 1:02 AM23卤素取代基的用途根据其物理性质和反应活性的不同，氟、氯、溴和碘的衍生物也有不同程度的用途氟：药物化学中最常用的卤素之一。氟和碳原子的电负性的差别使C-F键具有很大的偶极矩。这种偶极使化合物具有分子间作用的能力。氟原子可以同水中的氢原子发生氢键作用。这些氢键比氧和氢之间的氢键弱，但它们仍然可以对氟代芳香化合物与活性部位和/或受体之间的结合做出贡献。4/23/2024 1:02 AM24卤素取代基的用途根据其物理性质和反应活性的不同，氟、氯、溴和碘的衍生物也有不同程度的用途。氯：氯原子取代可同时产生亲脂性的增加、吸电子效应和代谢稳定性。非甾类选择性雄性激素调节剂。对受体具有更高的亲和能力，延长的半衰期，较低的清除。4/23/2024 1:02 AM25卤素取代基的用途根据其物理性质和反应活性的不同，氟、氯、溴和碘的衍生物也有不同程度的用途。溴和碘：溴使用较少。主要是其高反应活性。碘的使用与其特殊性质有关：如与甲状腺有关的疾病等。4/23/2024 1:02 AM26羟基化的影响将分子中的氢用羟基取代，可以极大地影响化合物的生物活性。将乙烷转变为乙醇，或苯变为苯酚。简单的醇具有麻醉效果，简单的酚具有抑制细菌生长的性质。多羟基的化合物可作为螯合剂或配位剂。4/23/2024 1:02 AM27羟基化的影响对溶解性的影响在活性分子中引入醇羟基或酚羟基可以改变化合物的油水分配系数，使得化合物更亲水，化合物的水溶性更高。芳香羟基的Hansch常数值为-0.67。这意味着，为了弥补活性化合物单羟基化所带来的亲脂性的损失，有必要在分子的适当位置引入一个亲脂性基团如氯原子。4/23/2024 1:02 AM28羟基化的影响对溶解性的影响三羟基苯(均苯三酚)的溶解性问题：在1,2,3-三羟基苯，及1,2,4-三羟基苯中，羟基可以形成分子内氢键，使得这些羟基较少与水形成氢键。因此这两个化合物的比1,3,5-三羟基苯更疏水。4/23/2024 1:02 AM29羟基化的影响三羟基苯(均苯三酚)的溶解性问题：4/23/2024 1:02 AM30羟基化的影响羟基对配体-受体相互作用的影响对有些羟基化的药物，如吗啡、多巴胺、haloperidol、-羟基丁酸(盐)、5-羟基色胺或大多数的甾体，羟基是与靶标发生氢键作用的必需结构单元。对其它的药物，在分子中引入羟基可以导致作用强度的改变。4/23/2024 1:02 AM31羟基化的影响在分子中引入羟基可以导致作用强度的改变。与M受体的结合能力大大提高。4/23/2024 1:02 AM32羟基化的影响羟基化和代谢一个活性化合物的羟基化代表一个解毒的机制(I相反应)。羟基化合物的其它重要反应，包括醇和酚羟基，主要是基于它们通过官能团转移酶接受活化基团的能力(如甲基化、硫酸化、磷酸及糖苷化等)。4/23/2024 1:02 AM33巯基和其它含硫基团巯基和双硫键在天然化合物中广泛存在。在小分子如硫辛酸lipoic acid、谷胱甘肽glutathione和维生素B1 thiamine等小分子中存在；在含有半胱氨酸的肽和蛋白质(激素、酶和抗生素等)中出现。在所有这些物质中，硫醇或双硫基团的作用包括：高化学反应性及对巩固肽或蛋白质结构有关。4/23/2024 1:02 AM34巯基和其它含硫基团巯基和双硫键在天然化合物中广泛存在。因为这些基团太活泼，在药物化学中，在进行构效关系研究中，一般不使用巯基或双硫键。偶尔地，会尝试在芳香环上引入甲硫基，即使是这种情况，所得到的硫醚也太活泼。硫醚容易转化成亚砜。4/23/2024 1:02 AM35巯基和其它含硫基团含巯基的药物含巯基的药物主要是利用巯基的硫负离子对重金属的强的亲和能力。例如含巯基的血管紧张素转化酶抑制剂，可以与含金属锌的酶结合(ACE抑制剂captopril)。治疗重金属中毒：二巯基丙醇可用来治疗金、汞、锑或砷中毒等。使用二巯基丙醇，重金属的毒性被掩盖，而且得到的螯合物足够稳定，可以通过尿液排出。4/23/2024 1:02 AM36巯基和其它含硫基团含有氧化硫醚(亚砜或砜)的药物4/23/2024 1:02 AM37酸性官能团药物中最基本的酸性官能团是羧酸。大量的羧基的生物电子等排体如磺酸、磷酸、四唑或3-羟基异噁唑等。其它基团如酯、酰胺、肽、醛、仲醇基相关的官能团可以作为羧基的前药或生物前体。4/23/2024 1:02 AM38酸性官能团羧基对溶解性的影响在不含羧基的生物活性化合物中引入酸性基团可以有效地起到增溶的作用。通过成盐这种影响还可以进一步增加。在生理pH条件下，羧酸经常是高度解离的，对磺酸来讲更是如此。含强酸的化合物在动物体内可快速清除。4/23/2024 1:02 AM39酸性官能团羧基对溶解性的影响抗组胺药物中羧基的增溶作用4/23/2024 1:02 AM40酸性官能团对生物活性的影响磺酸基和羧基对生物活性的改变完全不同。广义地讲，磺酸属于不具有生物活性的化合物。除了有些特定复杂结构的染料，或者杀锥虫药(如Trypan blue和suramin等)，以及具有活性转移机制的磺酸氨基酸如牛磺酸和亚牛磺酸等。对羧基而言，情况取决于羧基官能团是引入小分子还是大分子中。4/23/2024 1:02 AM41酸性官能团对生物活性的影响：羧基引入小分子中：将羧基引入小分子中，可以从根本上改变化合物的生物活性。化合物原有的生物化学被破坏，而原有化合物的毒性也降低。在有的时候，在分子中引入羧基官能团也会为必要的活性创造条件。4/23/2024 1:02 AM42酸性官能团对生物活性的影响：羧基引入小分子中：将羧基引入小分子中，可以从根本上改变化合物的生物活性。催眠拟交感神经防腐、毒性4/23/2024 1:02 AM43酸性官能团对生物活性的影响：羧基引入到较大的分子中：尽管有羧基的引入，化合物仍然可以保持其高药理活性。芳基乙酸类抗炎药、前列腺素、cromolin及相关的抗哮喘药物，以及-内酰胺类抗生素等等。这些药物中，羧基在整个分子中所占的比重相对较小。4/23/2024 1:02 AM44酸性官能团对生物活性的影响：羧基引入到较大的分子中：尽管有羧基的引入，化合物仍然可以保持其高药理活性。4/23/2024 1:02 AM45酸性官能团对生物活性的影响：羧基引入到较大的分子中：尽管有羧基的引入，化合物仍然可以保持其高药理活性。4/23/2024 1:02 AM46碱性官能团在药物化学中遇到的碱性基团包括胺、脒、胍，以及任何现实中的含氮杂环。碱性基团是极性的，而且我们可以预期，高度离子化的碱(尤其是季铵盐)类似于磺酸官能团，由于其较差的透膜能力，这类化合物的活性有限。在实际工作中，当其pKa大于10时，这类化合物到达中枢神经系统的机会就非常有限。4/23/2024 1:02 AM47碱性官能团在药物化学中遇到的碱性基团包括胺、脒、胍，以及任何现实中的含氮杂环。在原本不含有碱性基团的生物活性化合物中引入碱性基团，可以起到增溶的作用。而且这种作用也可以通过成盐得到加强。在药物-蛋白相互作用中，有机碱的经典抗衡阴离子是天门冬氨酸和谷氨酸中的羧酸盐。4/23/2024 1:02 AM48在分子中引入额外的结合位点增加脂溶性很多经过体外筛选试验得到的极性的活性化合物，不能透过生物膜，因此其生物利用度极低。在分子中引入一个极性基团有时会帮助克服这些不足。4/23/2024 1:02 AM49在分子中引入额外的结合位点增加脂溶性GABA摄入抑制作用,-二苯基烷基侧链(蝴蝶侧链)可提高化合物的脂溶性抗癫痫药物4/23/2024 1:02 AM50在分子中引入额外的结合位点产生额外的作用：当受体结合部位存在较大的空腔时，可通过引入一些额外基团提高化合物与受体的作用。GABAA受体部分激动剂GABAA受体部分拮抗剂4/23/2024 1:02 AM51先导化合物结构优化的一些规则规则一：较小改变在设计类似物或只对先导化合物进行较小的改变时，这一法则是最优先的法则。有机化学家和药物化学家的不同。较小的结构改造可以通过简单的有机反应来实现。如氢化、羟基化、甲基化、酰基化、外消旋体的拆分，官能团的改变以及电子等排体替换等。结构修饰可以带来作用强度的改变，或者选择性的增加，有时甚至可以使不需要的毒性或副作用降低。4/23/2024 1:02 AM52先导化合物结构优化的一些规则规则一：较小改变4/23/2024 1:02 AM53先导化合物结构优化的一些规则规则一：较小改变4/23/2024 1:02 AM54先导化合物结构优化的一些规则规则一：较小改变4/23/2024 1:02 AM55先导化合物结构优化的一些规则法则二：生物逻辑研究工作应该符合生物逻辑。尽早使用生物化学数据。在现有研究基础上，对化合物中特殊的官能团或结构单元的性质进行尽早预测。如肼、羟胺(和含有吡哆醛结构的辅酶之间的作用)、配位性物质(和金属辅酶的作用)等。4/23/2024 1:02 AM56先导化合物结构优化的一些规则法则二：生物逻辑在现有研究基础上，对化合物中特殊的官能团或结构单元的性质进行尽早预测。再如将具有烷基化性质的化合物如氮芥、亚硝基脲与这些化合物的抗癌活性相联系。具有嵌入剂结构的化合物对DNA双螺旋的作用。4/23/2024 1:02 AM57先导化合物结构优化的一些规则法则二：生物逻辑研究工作应该符合生物逻辑。尽早使用生物化学数据。在众多熟知的官能团中，包括芳香的硝基、亚硝基、偶氮和氨基化合物等、溴代芳香烃、肼、羟胺。多卤代的脂肪或芳香化合物等。4/23/2024 1:02 AM58先导化合物结构优化的一些规则法则二：生物逻辑研究工作应该符合生物逻辑。尽早使用生物化学数据。如果一个化合物可以模仿一个天然底物或介导因子，那么对这类化合物的生物行为也可以很容易地进行解释。4/23/2024 1:02 AM59先导化合物结构优化的一些规则规则三：结构逻辑尽早地将有关对药物分子结构要求的信息反映到药物分子设计中。一些结构数据包括：电荷间距离、官能团的E或Z构型、官能团的直立键或平伏键的取向，以及一些不利于结合的取代基等等。4/23/2024 1:02 AM60先导化合物结构优化的一些规则规则三：结构逻辑尽早地将有关对药物分子结构要求的信息反映到药物分子设计中。当对未知结构的酶或受体进行研究时，取得这些信息的途径之一是与已知活性化合物进行比较；对相同分子靶标的识别，以及推测与作用强度和选择性有关的官能团的重要立体、电子特征等。4/23/2024 1:02 AM61先导化合物结构优化的一些规则规则三：结构逻辑(实例)与中枢神经系统的神经递质相结合的药物：芳香平面与氮原子的距离在5 左右：芳香氨基酸如多巴或组氨酸脱羧产生的芳香乙胺类化合物；乙酰胆碱受体类化合物：具有类似的骨架，及电荷距离等。4/23/2024 1:02 AM62先导化合物结构优化的一些规则规则三：结构逻辑(实例)乙酰胆碱受体类化合物：具有类似的骨架，及电荷距离等。4/23/2024 1:02 AM63先导化合物结构优化的一些规则法则四：选择的正确取代基大多数药物中含有取代的芳香环。在这些环系中将一个氢被一个取代基所代替(烷基、卤素、羟基、硝基、氰基、烷氧基、氨基、羧基等)可以显著地改变药理效应的强度、作用时间甚至药理性质本身。在化合物中选择最佳的取代基就非常重要。4/23/2024 1:02 AM64先导化合物结构优化的一些规则法则五：有机合成的难易程度容易合成的化合物容易的合成路线容易得到的中间体4/23/2024 1:02 AM65先导化合物结构优化的一些规则法则五：有机合成的难易程度杂环的引入(1)对杂环中可以引入能够发生作用的因素，而相应的碳环则没有类似作用；(2)它们可以允许大量的组合，因此很容易实现原创性；(3)它们代表着内源性物质的刚性类似物。这些内源性物质同时是氨基酸的氮代谢物；(4)它们的合成容易，因此可以制备大的系列化合物。4/23/2024 1:02 AM66先导化合物结构优化的一些规则法则五：有机合成的难易程度杂环的引入：电子等排体的选择：通过对基本杂环的沸点进行比较。沸点相近的化合物，往往具有接近的偶极矩(极性)。可以表现出相近的物理性质。4/23/2024 1:02 AM67先导化合物结构优化的一些规则法则六：去掉手性中心很多情况下，外消旋物以及两个对映异构体属于三个不同的药理学实体。在决定使用外消旋或对映体进行临床研究是否具有利之前，需要对它们进行大量的药理学、毒理学和临床药效研究。尽量开发出没有手性、但具有相同或更高亲和能力的药物。4/23/2024 1:02 AM68先导化合物结构优化的一些规则法则六：去掉手性中心不对称性(手性中心)绝不是活性的一个绝对必要条件。生物碱吗啡含有5个手性中心，而其合成的衍生物 fentanyl 不含有任何不对称中心，但仍然属于已知的强度最高的止痛剂。4/23/2024 1:02 AM69先导化合物结构优化的一些规则法则六：去掉手性中心可以通过创建对称性来消除手性中心。4/23/2024 1:02 AM70先导化合物结构优化的一些规则法则六：去掉手性中心很多手性中心并不是化合物活性所必须的。这时就可以去除手性中心。很多情况下至少分子中一部分手性中心可以被去除。例如羟甲基戊二酰辅酶A (HMG-CoA)还原酶抑制剂mevinolin的合成。Mevinolin自身有7个手性中心，但五个位于六氢萘环系统的手性中心与HMG-CoA活性抑制无关。因此第二代的mevinolin中，在原有的7个手性中心中只保留了两个。4/23/2024 1:02 AM71先导化合物结构优化的一些规则法则六：去掉手性中心4/23/2024 1:02 AM72先导化合物结构优化的一些规则法则六：去掉手性中心当必须涉及到手性中心时，首先制备其外消旋化合物。然后，只有当化合物表现出一定的活性的时候才进行对映选择性合成。从实践的角度出发，基本上不存在等量的相互拮抗：(a)如果一个外消旋体不显示任何活性，那么没必要分离其异构体；(b)一个外消旋体的作用强度通常是两个异构体的作用强度的平均。因此，在这种情况下将外消旋体拆分所得到的最大的收益就是，将化合物的作用强度从原来的外消旋体提高一倍。4/23/2024 1:02 AM73先导化合物结构优化的一些规则规则7：药理学逻辑正确进行的药理学研究必须满足若干标准(在剂量和作用强度之间的关系，可靠极限置信上限的存在、与参比化合物的比较、测量达到峰值的时间等)。当构效关系可以允许对高活性的结构特征进行确认，以制备那些更好的化合物。同时也要根据现有的构象关系，制备一些被认为是没有活性的化合物从反面对构效关系进行验证。