高风险产品的质量控制

2021-5-28 -1- 高 风 险 产 品 的 质 量 控 制 风 险 管 理 华 瑞 制 药 2009-10 马 涛 2021-5-28 -2- 高 风 险 药 品n 范 围n 大 、 小 容 量 注 射 剂n 血 液 制 品 和 生 物 制 品n 冻 干 粉 针n 中 药 注 射 剂n 共 同 特 点 ： 绕 过 人 体 物 理 屏 障 进 入 血 液 2021-5-28 -3- 高 风 险 药 品n 近 年 典 型 药 害 事 件 及 其 原 因 n 高 风 险 ： 一 旦 发 生 质 量 缺 陷 如 微 生 物 污 染 、 杂 质 污 染 、 交 叉 污 染 的 后果 严 重 。 事 件 原 因齐 二 药 亮 菌 甲 素 注 射 液 掺 入 二 甘 醇安 徽 欣 弗 注 射 液 （ 克 林 霉 素 葡 萄 糖 ） 剂 型 设 计 缺 陷 导 致 灭 菌 不 彻底上 海 华 联 注 射 用 甲 氨 蝶 呤 长 春 新 碱 交 叉 污 染完 达 山 刺 五 加 注 射 液 密 封 缺 陷 致 病 菌 污 染 2021-5-28 -4- 高 风 险 药 品n 基 本 质 量 特 性1.无 菌 保 证 ： 风 险 极 高 、 隐 蔽 性 极 强 。2.化 学 质 量 ： 风 险 高 、 相 对 显 性 。3.两 种 质 量 特 性 有 一 定 关 联 性 。 2021-5-28 -5- 对 无 菌 制 剂 的 共 同 要 求可 靠 的 无 菌 保 证 是控 制 质 量 风 险 的 核 心 之 一为 什 么 ？ 2021-5-28 -6- 无 菌 检 查 的 局 限 性n 无 菌 检 查 是 抽 样 检 查 ， 是 定 性 检 查n 1000瓶 产 品 中 有 1瓶 带 菌 ， 被 抽 样 到 的 概 率 有 多大 ？ n 无 菌 检 查 不 能 准 确 反 映 一 批 产 品 的 无 菌 质 量取 样 量 为 20瓶 时 污 染 率 与 被 抽 到 的 概 率 的 关 系批 产 品 污 染 率 0.1 1 10 20被 抽 到 的 概 率 2 18 89 99 2021-5-28 -7- 如 何 才 能 保 证 产 品 的 无 菌 ？建 立 可 靠 的 无 菌 保 证 体 系 2021-5-28 -8- 无 菌 保 证 体 系n 范 围u 与 产 品 无 菌 保 证 相 关 的 所 有 工 艺 体 系u 环 境u 设 备 u 原 材 料u 生 产 过 程u 灭 菌 工 艺u 人 员 卫 生u 质 量 保 证 管 理 体 系 2021-5-28 -9- 两 类 无 菌 保 证 工 艺n 大 容 量 和 部 分 小 容 量 注 射 剂 采 用n 最 终 灭 菌 工 艺 无 菌 保 证 值 不 小 于 6n 灭 菌 F0值 通 常 不 小 于 8n 特 定 条 件 下 F0值 可 低 于 8n 冻 干 粉 针 和 部 分 小 容 量 注 射 剂 采 用 n 非 最 终 灭 菌 工 艺 无 菌 保 证 值 不 小 于 3n 产 品 采 用 无 菌 灌 装 工 艺 ， 密 封 后 适 当 加 热 以 提 高无 菌 保 证 水 平 部 分 小 容 量 注 射 剂n 密 封 后 完 全 不 加 热 冻 干 粉 针 和 无 菌 分 装 粉 针 2021-5-28 -10- 加 热 灭 菌 的 数 学 规 律n 细 菌 芽 孢n 当 某 些 细 菌 遇 到 不 良 生 存 环 境 条 件 时 ， 为 保 护 自 身 ，在 细 胞 内 形 成 一 外 壁 厚 而 坚 硬 的 休 眠 体 ， 该 休 眠 体 即称 芽 孢 （ Spore） 或 孢 子 。n 对 不 良 环 境 如 热 、 化 学 消 毒 剂 的 耐 受 性 远 高 于 生 长 态细 胞 n 环 境 条 件 适 宜 ， 恢 复 生 长 和 繁 殖n 耐 热n 80 下 长 期 存 活n 100 下 有 相 当 高 的 存 活 率n 100 以 上 死 亡 过 程 符 合 一 级 动 力 学 方 程 2021-5-28 -11- 芽 孢 受 热 死 亡 的 一 级 动 力 学lgN 01234-15-26-4-3 -6-5 分 钟 32 54 6 87 9 10 11 12121125残 存 概 率 灭 菌 时 间微生物数量的对数 110 2021-5-28 -12- F0、 污 染 菌 与 无 菌 保 证 值 的 关 系 n SAL F0/D lgN0n SAL:无 菌 保 证 值 ， 无 菌 保 证 水 平 （ 微生 物 残 存 概 率 ） 的 负 对 数n F0:灭 菌 工 艺 的 标 准 灭 菌 时 间n D： 121度 下 污 染 菌 的 耐 热 参 数n No： 灭 菌 开 始 前 的 污 染 菌 数 2021-5-28 -13- EMEA灭 菌 工 艺 的 决 策 树能 否 121 ， 15分 钟 湿 热 灭 菌 121 ， 15分 钟湿 热 灭 菌是否能 否 采 用 F08的 湿 热 灭 菌 ，以 达 到 SAL 10-6 采 用 F08的 湿 热 灭 菌 ，以 达 到 SAL 10 -6是否能 否 对 药 液 除 菌 过 滤 药 液 除 菌 过 滤 及 无 菌 灌 封无 菌 原 料 ， 无 菌 配 制无 菌 灌 封 是否 大 小 容量 注 射剂大 小 容量 注 射剂冻 干 剂小 容 量注 射 剂 2021-5-28 -14- 灭 菌 工 艺 与 灭 菌 前 微 生 物 控 制 的 关 系灭 菌 工 艺 灭 菌 前 微 生 物 控 制 要 求 类 别过 度 杀 灭F012 低 ， 不 必 每 批 监 控 污 染 菌 最 终 灭 菌 工艺 ， 无 菌 保证 值 6大 小 容 量 注射 剂残 存 概 率F08 高 ， 应 每 批 监 控 污 染 菌 ， 尽 量 加 入 除 菌 过滤 器 ， 应 有 原 料 微 生 物 标 准F08 很 高 ， 必 须 采 用 除 菌 过 滤 ， 每 批 监 控 灭 菌前 污 染 菌 （ 或 过 滤 前 污 染 菌 ） ， 监 控 每 批灌 装 区 的 环 境 无 菌 生 产 工艺 无 菌 保 证值 3 冻 干 粉 ， 小容 量 2021-5-28 -15- 质 量 风 险 管 理n 识 别 质 量 风 险 的 诱 因n 找 出 产 生 质 量 偏 差 的 潜 在 原 因n 评 估 质 量 风 险 的 大 小n 质 量 危 害 的 严 重 性 出 现 的 可 能 性n 制 定 降 低 质 量 风 险 的 措 施 n 针 对 产 生 偏 差 的 原 因n 监 督 措 施 的 运 用 和 效 果n 质 量 管 理 体 系 的 效 率 2021-5-28 -16- 大 小 容 量 注 射 剂 无 菌 保 证 质 量 要 点产 品 无 菌 保 证灭 菌 工 艺 灭 菌 前 微 生 物 污 染灭菌设备 灭菌工艺验证二次污染 包 装 密 封 性原料 设备和生产过程 生产环境 生产时限无 菌 保 证 管 理 体 系 2021-5-28 -17- 产 生 无 菌 质 量 偏 差 的 两 大 类 因 素n 生 产 工 艺n 灭 菌 工 艺n 配 制 、 灌 封 工 艺n 生 产 与 质 量 管 理n 生 产 设 备 及 其 管 理 n 生 产 过 程 及 其 管 理n 无 菌 保 证 管 理 体 系 2021-5-28 -18- 案 例 ： 灭 菌 工 艺 风 险 分 析 与 验 证 n 某 产 品 的 灭 菌 工 艺 121 ， F0 不 小于 8n 潜 在 风 险 ： 灭 菌 程 序 的 F0值 偏 低n 后 果 ： 灭 菌 不 彻 底n 措 施 ： 应 设 定 一 合 理 的 F0值 工 艺 目 标 ，以 确 保 高 度 可 靠 地 达 到 F0值 合 格 标 准 。 n 高 度 可 靠 ： 高 置 信 度 下 ， 冷 点 部 位 产 品热 穿 透 F0值 不 小 于 2021-5-28 -19- 案 例 ： 灭 菌 工 艺 验 证n 热 穿 透 试 验n 标 准 ： F0平 均 3SD （ 置 信 度 99%以 上 ）n 方 法 ：n 通 过 热 分 布 试 验 ， 确 定 是 否 存 在 确 定 的 冷 点 n 在 确 定 的 冷 点 及 其 附 近 集 中 布 置 多 个 铂 电 阻 （ 8个以 上 ）n 如 无 确 定 的 冷 点 ， 则 均 匀 分 散 布 置 多 个 铂 电 阻 （ 10个 以 上 ）n 按 预 定 灭 菌 程 序 运 行 至 少 三 次 ， 采 集 数 据 ， 分 别 计算 F0平 均 值 ， 标 准 偏 差n 通 常 要 制 定 F0值 上 限 ， 以 保 证 产 品 化 学 稳 定 性 2021-5-28 -20- 案 例 ： 灭 菌 工 艺 验 证n 微 生 物 挑 战 试 验n 对 残 存 概 率 灭 菌 工 艺 而 言 ， 系 国 际 上 普 遍 要 求n 难 点 和 基 础 ： 适 当 的 耐 热 孢 子 （ 在 被 试 产 品 中有 适 当 的 D值 0.5-1分 钟 ）n 按 公 式 计 算 的 孢 子 数 量 ， 接 种 到 产 品 中 n 灭 菌 工 艺 参 数 设 定 建 议 体 现 F0平 均 3SD 或 类 似最 差 条 件 2021-5-28 -21- 案 例 ： 灭 菌 工 艺 验 证n 挑 战 微 生 物 的 接 入 量 计 算 （ 每 次 用 20瓶 ）n Ni 10Do(lgNo+6)/Di其 中 n Ni表 示 生 物 指 示 剂 在 每 瓶 受 试 产 品 中 的 接 种 数 量 n Di表 示 生 物 指 示 剂 在 受 试 产 品 中 的 D值n N0表 示 生 产 时 产 品 中 污 染 微 生 物 的 数 量 限 度n D0表 示 生 产 时 产 品 中 污 染 微 生 物 的 最 大 D值 2021-5-28 -22- n 质 量 风 险 评 估n 灭 菌 釜 的 设 计 和 验 证 可 保 证 灭 菌 工 艺 的 适 用 性 ，即 产 品 能 均 匀 受 热 ， 使 其 F0达 到 8-12n 微 生 物 挑 战 试 验 证 明 F0在 最 小 时 ， 产 品 灭 菌 前污 染 量 1000 CFU/瓶 ， 且 污 染 菌 在 产 品 中 D值 1分 钟 时 ， 无 菌 保 证 水 平 10-6灭 菌 工 艺 的 风 险 评 估 2021-5-28 -23- 如 何 控 制产 品 中 灭 菌 前 微 生 物 污 染 的 风 险 ？ 2021-5-28 -24- 灭 菌 或 过 滤 前 微 生 物 污 染 途 径 和 数 量灭 菌 前 （ 过 滤 前 ） 微 生 物 污 染原料 设备和生产过程 生产环境污染 产品特性与时间大 、 小 容 量 注 射 剂 和 冻 干 粉 针 都 适 用 ： 2021-5-28 -25- 原 材 料 和 内 包 装 材 料 的 风 险 评 估 n 潜 在 风 险n 微 生 物 质 量 缺 陷n 后 果 ： 可 导 致 产 品 灭 菌 前 微 生 物 含 量 失 控n 产 生 风 险 的 原 因n 供 应 商 质 量 保 证 不 完 善 n 注 射 用 水 系 统 设 计 或 管 理 不 完 善 2021-5-28 -26- 原 材 料 和 内 包 装 材 料 的 风 险 评 估n 管 理 措 施 （ 无 菌 制 剂 ）n 采 购 标 准 应 控 制 原 辅 料 微 生 物 限 度n 供 应 商 均 应 经 过 筛 选n 应 每 批 检 查 微 生 物 含 量 ， 严 格 管 理 仓 储 条 件n 玻 璃 输 液 瓶 应 注 意 防 止 淋 湿 和 昆 虫 污 染n 注 射 用 水 宜 80 以 上 高 速 循 环 n 按 照 SOP对 总 回 水 口 每 日 取 样 ， 对 其 它 使 用 点每 周 循 环 检 验 微 生 物 和 内 毒 素n 风 险 水 平 通 过 年 度 质 量 回 顾 评 估 2021-5-28 -27- 原 材 料 和 内 包 装 材 料 的 风 险 评 估n 常 见 问 题 ： 原 料 微 生 物 含 量 接 近 限 度n 风 险 ： 固 体 原 料 微 生 物 分 布 不 均 匀 ， 取 样可 能 缺 乏 代 表 性n 解 决 方 法 ： 增 加 取 样 点 2021-5-28 -28- 案 例 ： 原 料 微 生 物 限 度 超 标 调 查n 偏 差 概 述 ： 某 批 号 原 料 ， 微 生 物 限 度 检 查 102cfu/克 ， 超出 标 准 （ 100cfu/g)n 偏 差 调 查n 试 验 器 材 ， 溶 剂 ， 培 养 基 ， 检 验 过 程 ， 培 养 过 程 ， 读 数 过 程 等 都无 偏 差 n 样 品 取 样 按 SOP进 行 ， 系 个 包 装 的 混 合 样n 复 试 结 果 ， 87cfu/克 ， 虽 合 格 ， 但 接 近 上 限 ， 不 能 检 查 取 平 均 值或 取 代 初 试 结 果n 措 施 ： 四 个 包 装 分 别 取 样 ， 分 别 检 验 微 生 物 和 细 菌 内 毒 素n 结 果 ： 300， 143， 145， 20cfu/g； 细 菌 内 毒 素 合 格n 鉴 别 ： 菌 种 较 杂 。n 结 论 ： 确 信 来 源 于 原 料 ， 4号 包 装 可 以 使 用 ， 其 余 退 供 应商 。n CAPA： 供 应 商 审 计 与 质 量 提 高 2021-5-28 -29- 灭 菌 （ 过 滤 ） 前 各 工 序 风 险 评 估n 潜 在 风 险 ： 灭 菌 前 微 生 物 失 控n 后 果 ： 超 出 已 验 证 的 灭 菌 工 艺 的 范 围 ， 导致 灭 菌 不 彻 底n 原 因 ：n 设 备 清 洁 、 消 毒 不 当 n 包 装 容 器 清 洗 不 当 （ 大 、 小 容 量 注 射 剂 ）n 生 产 环 境 和 操 作 人 员 引 入n 关 键 设 备 偏 差n 残 留 微 生 物 在 适 宜 的 条 件 下 繁 殖 2021-5-28 -30- n 管 理 措 施 （ 监 控 ）n 制 定 灭 菌 （ 过 滤 ） 前 微 生 物 含 量 警 戒 、 纠 偏 、合 格 标 准n SOP保 证 灭 菌 前 微 生 物 含 量 样 品 的 代 表 性n 样 品 应 反 映 最 差 情 况n 年 度 质 量 回 顾 可 反 映 整 体 状 况灭 菌 （ 过 滤 ） 前 各 工 序 风 险 评 估 2021-5-28 -31- 灭 菌 前 各 工 序 风 险 评 估n 管 理 措 施 （ 设 备 清 洁 ）n 设 备 的 状 态 管 理n 经 验 证 的 CIP和 SIP方 法 /程 序n 如 何 控 制 关 键 参 数 ： 水 温 ， 清 洁 剂 浓 度 ， 流 速 ，时 间 ， 阀 门 的 开 闭 ， 蒸 汽 温 度 ， 压 力 等 n SOP详 细 规 定 CIP、 SIP的 周 期 与 有 效 期 2021-5-28 -32- 灭 菌 （ 过 滤 ） 前 各 工 序 风 险 评 估n 管 理 措 施 （ 消 除 生 产 环 境 和 人 员 造 成 的 污染 ）n 洁 净 区 应 有 动 态 控 制 标 准 ， 并 按 计 划 监 控n HVAC系 统 宜 采 用 恒 风 量 送 风 设 计n 高 效 过 滤 器 每 年 次 PAO或 DOP测 试n 封 闭 式 生 产 设 备 n 减 少 人 员 接 触 物 料 的 机 会 2021-5-28 -33- 灭 菌 （ 过 滤 ） 前 各 工 序 风 险 评 估n 管 理 措 施 （ 防 止 微 生 物 过 度 繁 殖 ）n 控 制 各 步 骤 的 时 限n 选 用 可 靠 的 药 液 过 滤 器 ， 使 用 前 后 完 整 性 测 试 ，使 用 周 期 经 过 验 证n 发 生 偏 差 后 增 补 灭 菌 前 微 生 物 含 量 样 品 n 合 理 的 生 产 安 排 2021-5-28 -34- 实 例 ： 生 产 安 排 不 恰 当n 2007年 某 肠 内 营 养 乳 剂 产 品n 批 量 ： 5000Ln 灭 菌 柜 次 ： 10次n 配 制 到 最 后 柜 次 开 始 时 限 为 18小 时n 等 待 灭 菌 时 存 放 温 度 20 以 下n 偏 差 现 象 n 第 9、 第 10柜 产 品 出 现 絮 凝 2021-5-28 -35- 实 例 ： 生 产 安 排 不 恰 当n 偏 差 调 查 ： 实 验 室 、 生 产 过 程 、 生 产 安 排n 发 现 嗜 冷 微 生 物 大 量 繁 殖n 当 天 第 2批 ， 两 批 间 只 进 行 批 间 淋 洗n 结 论 ： n 原 料 中 偶 染 嗜 冷 微 生 物n 已 在 上 批 产 品 中 一 定 程 度 繁 殖 ， 批 间 淋 洗 不 足 以 消除 污 染n 在 本 批 产 品 中 极 度 繁 殖 ， 使 产 品 性 状 改 变 2021-5-28 -36- 实 例 ： 生 产 安 排 不 恰 当n 风 险 评 估n 原 料 来 自 天 然 物 ， 偶 然 的 微 生 物 污 染 很 难 避 免和 控 制n 批 量 过 大 ， 每 天 2批 的 生 产 安 排 不 恰 当n 措 施n 每 天 生 产 一 批 ， 完 成 后 作 彻 底 清 洁 n 未 来 考 虑 增 加 UHT设 备 ， 在 线 灭 菌 配 制 好 的 药液n 风 险 回 顾 ： 无 类 似 偏 差 发 生 2021-5-28 -37- 灭 菌 前 各 工 序 风 险 评 估n 风 险 评 估n 通 过 对 每 年 灭 菌 前 微 生 物 检 查 结 果 的 回 顾 性 评价 ， 可 以 证 明 风 险 是 否 得 到 了 有 效 的 控 制n 通 过 生 产 环 境 动 态 监 控 数 据 回 顾 性 评 价 ， 证 明洁 净 环 境 状 况 良 好n 通 过 关 键 生 产 设 备 偏 差 统 计 反 映 设 备 状 况 2021-5-28 -38- 大 、 小 容 量 灭 菌 工 序 的 风 险 评 估n 潜 在 风 险n 灭 菌 设 备 运 行 故 障n 二 次 污 染n 已 灭 菌 产 品 和 未 灭 菌 产 品 混 淆n 后 果 ： 达 不 到 无 菌 保 证 的 要 求n 主 要 原 因 n 记 录 仪 表 故 障 ， 关 键 灭 菌 参 数 数 据 失 真n 热 交 换 器 泄 漏 ， 导 致 热 传 递 介 质 染 菌n 管 理 不 当 2021-5-28 -39- 案 例 ： 水 循 环 喷 淋 灭 菌 柜 二 次 污 染工 业蒸 汽冷 却 水循 环 泵 纯 化 水 或 注 射 用 水作 传 热 介 质 -过 热 水灭 菌加 热 时 开 工 业 蒸 汽冷 却 时 ， 可 用 冷 冻水 或 自 来 水 冷 却受 热 均 匀软 袋 灭 菌 时 ， 用 过 热 水较 多 ， 但 需 加 压 缩 空 气 2021-5-28 -40- 大 小 容 量 灭 菌 工 序 的 风 险 评 估n 管 理 措 施n 启 动 灭 菌 程 序 之 前 ， 操 作 人 员 必 须 确 认 灭 菌 设备 、 灭 菌 工 艺 、 测 温 探 头 均 在 验 证 或 校 验 的 有效 期 内 。n 灭 菌 全 过 程 处 在 自 动 控 制 系 统 和 监 测 显 示 系 统两 套 相 互 独 立 的 监 控 系 统 以 及 操 作 人 员 的 监 督之 下 。 n 定 期 对 冷 却 用 的 注 射 用 水 取 样 检 查 微 生 物 水 平 。定 期 对 热 交 换 器 进 行 泄 漏 检 测 。 2021-5-28 -41- 大 小 容 量 灭 菌 工 序 的 风 险 评 估n 管 理 措 施 （ 防 止 混 淆 ）n 整 个 灭 菌 工 序 所 在 区 域 与 外 界 上 锁 隔 离n 采 用 能 防 止 未 灭 菌 产 品 非 法 离 开 灭 菌 车 的 装 置 。n 待 灭 菌 区 与 已 灭 菌 区 之 间 上 锁 隔 离 。n 在 每 个 灭 菌 产 品 装 载 车 上 放 置 灭 菌 指 示 胶 带 。 n 灭 菌 结 束 后 的 产 品 必 须 在 已 灭 菌 区 卸 载 ， 并 计数 。n 严 格 的 物 料 平 衡 。 2021-5-28 -42- 注 射 剂 灯 检 与 包 装 工 序 风 险 评 估n 潜 在 风 险 ： 存 在 极 少 密 封 破 坏 的 产 品n 后 果 ： 个 别 产 品 污 染 微 生 物n 原 因 ： 包 装 材 料 的 缺 陷 ， 意 外 的 撞 击 ， 剧烈 变 温 2021-5-28 -43- 注 射 剂 灯 检 与 包 装 工 序 风 险 评 估n 管 理 措 施n 对 粗 洗 后 的 玻 璃 瓶 逐 瓶 进 行 灯 检 ， 将 有 缺 陷 的剔 除n 产 品 逐 瓶 灯 检 ， 将 有 缺 陷 的 产 品 剔 除n 灯 检 工 经 培 训 考 核 。 灯 检 工 定 期 接 受 视 力 检 查 。 n 灯 检 工 每 连 续 灯 检 40-60分 钟 后 ， 眼 睛 必 须 休息 10分 钟 2021-5-28 -44- 注 射 剂 生 产 过 程微 生 物 学 质 量 监 控 的 风 险 评 估n 原 因n 检 测 方 法 不 科 学n 取 样 方 案 不 科 学 ， 使 得 样 品 不 具 有 代 表 性n 管 理 措 施n 在 每 批 产 品 灌 封 的 开 始 、 中 间 、 结 束 均 取 样 ，进 行 灭 菌 前 含 菌 量 的 检 测 和 污 染 菌 的 耐 热 试 验 n 所 有 原 辅 料 的 含 菌 量 检 验 方 法 、 产 品 灭 菌 前 的含 菌 量 检 测 方 法 及 污 染 菌 的 耐 热 试 验 方 法 均 经过 科 学 的 验 证 2021-5-28 -45- 注 射 剂 生 产 过 程微 生 物 学 质 量 监 控 的 风 险 评 估 n 潜 在 风 险n 样 品 缺 乏 代 表 性n 检 测 结 果 不 科 学n 后 果n 造 成 生 产 过 程 的 微 生 物 学 质 量 处 于 受 控 状 态 的假 象 。 n 产 品 无 菌 质 量 不 合 格 ， 但 被 错 误 地 判 为 合 格 产品 而 放 行 上 市 2021-5-28 -46- 注 射 剂 密 封 系 统 的 风 险 评 估n 潜 在 风 险n 产 品 的 包 装 密 封 存 在 缺 陷 ， 无 法 确 保 产 品 在 有效 期 内 的 密 封 完 好 性 n 后 果 ： 产 品 无 菌 得 不 到 保 证n 原 因 ： 包 装 密 封 材 料 和 密 封 方 法 设 计 不 合理 2021-5-28 -47- 注 射 剂 密 封 系 统 的 风 险 评 估n 管 理 措 施n 胶 塞 、 玻 璃 瓶 和 铝 盖 供 应 商 经 过 定 期 审 计 。n 抽 样 监 测 轧 盖 后 的 铝 盖 钮 力 矩 ， 应 符 合 标 准 。n 在 密 封 系 统 的 部 件 发 生 变 更 时 ， 必 须 评 估 其 对密 封 系 统 完 好 性 的 影 响 ， 必 要 时 重 新 进 行 密 封完 好 性 验 证 。 n 密 封 系 统 的 密 封 完 好 性 经 过 验 证 ： 符 合 美 国 针剂 协 会 （ PDA） 和 美 国 USP有 关 专 论 的 要 求 2021-5-28 -48- 冻 干 粉 针 的 特 殊 质 量 风 险n 无 菌 保 证 水 平n 灌 装 容 器 数 不 低 于 3000， 结 果 应 当 是 没 有 微 生 物 生 长 （ WHO 1992)n 95%置 信 限 下 ， 污 染 概 率 小 于 0.1%（ 欧 盟 1997， 2003）n 灌 装 容 器 数 5000以 下 时 ， 结 果 应 当 是 没 有 微 生 物 生 长 （ 美 国 FDA，欧 盟 2008） n 无 菌 保 证 取 决 于n 包 装 材 料 和 生 产 设 备 的 灭 菌 （ 污 染 概 率 10-6)n 药 液 除 菌 过 滤 （ 微 生 物 截 留 率 107/cm2）n 无 菌 生 产 环 境n 无 菌 操 作 人 员 、 无 菌 灌 装 工 艺 布 局 及 过 程n 生 产 环 境 和 无 菌 操 作 是 造 成 高 污 染 率 的 关 键 因 素 2021-5-28 -49- 冻 干 粉 针 生 产 环 境 特 殊 性特 殊 的 风 险 因 素 ， 决 定 了 特 殊 的 环 境 要 求n 创 造 、 维 持 无 菌 生 产 环 境 ， 并 有 效 屏 蔽 人员 活 动 产 生 的 污 染n 环 境 洁 净 标 准 和 HVAC系 统 设 计 都 以 此 为 目标 2021-5-28 -50- 冻 干 粉 针 的 风 险 管 理n 无 菌 作 业 区 的 环 境 控 制n 良 好 设 计 的 厂 房 空 调 净 化 系 统 工 艺 布 局n 动 态 监 控 环 境 和 人 员 的 微 生 物 污 染 的 计 划 和 方 法n 连 续 或 间 歇 尘 埃 粒 子 计 数 仪 、 浮 游 菌 采 集 仪n 环 境 和 人 员 清 洁 、 消 毒 的 SOP n 定 期 检 查 、 维 护 、 验 证 空 调 净 化 系 统n 高 效 过 滤 器 泄 漏 率 测 试 仪n 对 环 境 偏 差 调 查 、 恢 复 的 方 法 与 措 施n 对 污 染 菌 的 鉴 别 API微 生 物 种 鉴 别 系 统 FMS系 统 .pdf 2021-5-28 -51- 冻 干 粉 针 的 质 量 保 证n 生 产 过 程 控 制n 非 无 菌 生 产 过 程 控 制 微 生 物 污 染 为 目 的n 严 格 的 原 料 微 生 物 标 准n 严 格 控 制 微 生 物 污 染 ， 制 定 除 菌 过 滤 前 微 生 物 污 染 水 平 限度 标 准n 控 制 药 液 存 放 温 度 和 时 间n 药 液 取 样 、 污 染 菌 的 鉴 别n 无 菌 生 产 过 程 防 止 污 染 为 目 的n 对 进 入 无 菌 区 的 物 料 充 分 灭 菌 消 除 污 染 源n 药 液 ， 包 装 材 料 ， 生 产 设 备 、 管 道 和 零 件 ， 生 产 工 具 和 清洁 工 具 ， 人 员 防 护 设 备 n 所 有 灭 菌 设 备 和 灭 菌 工 艺 都 经 过 验 证n 采 用 加 热 为 最 后 保 障 的 工 艺n 加 热 前 产 品 取 样 菌 检 和 80度 耐 热 性 测 试 2021-5-28 -52- 冻 干 粉 针 的 质 量 保 证n 设 备n 所 有 接 触 经 除 菌 过 滤 的 药 液 的 设 备 都 经 过 清 洁和 灭 菌 验 证n 人 员 卫 生n 避 免 人 员 直 接 接 触 除 菌 后 的 药 液 、 容 器n 尽 量 防 止 、 减 少 人 员 活 动 干 扰 层 流 2021-5-28 -53- 冻 干 粉 针 的 质 量 保 证生 产 过 程 必 须 定 期 通 过 培 养 基 灌 装 验 证n 证 明 生 产 体 系 的 可 靠 性 2021-5-28 -54- 培 养 基 灌 装 验 证 技 术n 足 够 的 灌 装 数 量 一 个 作 业 组 至 少 灌3000瓶 ， 初 始 验 证 连 续 灌 三 批 ， 以 后 每半 年 至 少 灌 一 批 。 出 现 重 大 变 更 后 重 新验 证n 适 当 的 培 养 条 件 n 温 度n 空 间n 完 整 的 灌 装 验 证 方 案 和 记 录 2021-5-28 -55- 培 养 基 灌 装 验 证 技 术n 选 择 适 当 的 培 养 基n 通 过 药 典 规 定 的 促 生 长 营 养 性 试 验n 易 除 菌 过 滤n 良 好 的 透 明 度 ， 方 便 结 果 的 判 度n 模 拟 生 产 过 程 配 制 、 过 滤 、 灌 装 、 装 载 冻 干机 、 抽 真 空 、 平 衡 压 力 、 压 塞 、 卸 载 、 压 盖 n 模 拟 最 差 生 产 条 件n 最 长 生 产 时 间 ， 最 多 人 员 ， 可 能 的 生 产 设 备 现 场 调整 、 故 障 排 除 操 作 等 2021-5-28 -56- 注 射 剂 质 量 管 理 的 特 点无 菌 保 证 体 系灭菌前微生物取样 微生物检查方法 供应商审计 偏差管理 变更控制 CAPA 无 菌 保 证 工 艺质 量 管 理 体 系 质量评价 培训 2021-5-28 -57- 质 量 评 价 程 序 的 风 险 评 估 n 潜 在 风 险 ： 遗 漏 关 键 控 制 点n 后 果n 对 所 出 现 的 偏 差 不 能 进 行 正 确 的 判 断 和 处 理 。n 无 菌 质 量 不 合 格 的 产 品 被 错 误 地 评 判 为 合 格 产品 而 放 行 上 市 n 原 因 n 缺 乏 科 学 合 理 的 质 量 评 价 程 序 。n 对 偏 差 的 处 理 程 序 和 组 织 架 构 欠 缺 科 学 合 理 性 2021-5-28 -58- 质 量 评 价 程 序 的 风 险 评 估n 管 理 措 施n 严 格 的 质 量 评 价 程 序 ： 批 生 产 记 录 必 须 经 过 各 工 段 长和 生 产 工 艺 工 程 师 的 审 核 ； 中 间 控 制 记 录 、 质 量 检 验记 录 必 须 经 相 应 的 负 责 人 审 核 。 在 此 基 础 之 上 ， QA质量 评 价 员 、 QA经 理 对 批 生 产 和 控 制 记 录 进 行 双 重 审 核 。n 设 计 科 学 合 理 的 批 评 价 记 录 表 evaluation form.pdfn 所 有 偏 差 均 经 微 生 物 专 家 审 核 ； 如 与 无 菌 质 量 相 关 ，必 须 成 立 包 括 微 生 物 专 家 在 内 的 专 家 组 对 偏 差 进 行 调查 ， 撰 写 偏 差 调 查 报 告 ， 质 量 总 监 根 据 调 查 报 告 的 意见 决 定 产 品 是 否 放 行 。 2021-5-28 -59- 产 品 质 量 回 顾 PQRn 质 量 风 险 管 理 的 形 式 之 一n 通 过 年 度 质 量 回 顾 评 估 产 品 质 量 风 险 水 平是 否 可 接 受 ， 是 否 需 要 特 定 的 CAPAn 生 产 企 业 专 人 撰 写 ， 企 业 QP和 MT批 准 ，上 级 QM批 准 2021-5-28 -60- 产 品 质 量 回 顾 报 告主 要 内 容n 生 产 情 况 统 计n 质 量 综 述n 原 料 和 包 装 材 料 ： 各 物 料 接 受 、 放 行 和 使 用 情况 ； 供 应 商 变 更 、 重 大 偏 差 ； 供 应 风 险 评 估 n 关 键 中 间 控 制 IPC和 成 品 检 验 结 果 统 计n 灭 菌 前 微 生 物 计 数 结 果 统 计 专 题 报 告n 灭 菌 前 微 生 物 耐 热 性 测 试n 无 菌 检 查 结 果 统 计 专 题 报 告 ， OOS调 查 报 告 2021-5-28 -61- 产 品 质 量 回 顾 报 告n 质 量 综 述 IPC和 成 品 检 验 结 果 统 计n 各 项 理 化 检 验 结 果 统 计n 趋 势 分 析n 与 上 年 度 数 据 比 较 ， 结 论n 报 废 批 次 及 偏 差 综 述 n 偏 差 综 述 报 告 ， 偏 差 调 查 报 告n 工 艺 和 检 验 方 法 变 更n 药 品 补 充 申 请n 上 市 后 稳 定 性 试 验 （ On-going stability study)n 稳 定 性 试 验 计 划 和 批 号 情 况 ， 阶 段 性 结 果 及 趋 势n 质 量 相 关 投 诉 、 退 货 和 召 回 统 计 及 分 析 2021-5-28 -62- 产 品 质 量 回 顾 报 告n 质 量 综 述n 上 年 度 纠 正 措 施 落 实 情 况 及 效 果 评 估n 对 新 获 上 市 许 可 证 的 特 别 承 诺 落 实 情 况n 验 证 n 关 键 工 艺 和 设 备 再 验 证 情 况n 公 用 工 程 和 关 键 介 质 情 况n 空 调 净 化 系 统 及 环 境 监 控 结 果 统 计 和 趋 势 分 析n 总 体 质 量 风 险 评 估 、 CAPA建 议 、 结 论n 报 告 分 发 名 单 PQR09-0007(5%复 发 氨 基 酸 ） .pdf 2021-5-28 -63- 偏 差 管 理 质 量 风 险 管 理 的 应 用n 偏 差 管 理 基 本 流 程 部 门 偏 差 报 告QA登 记微 生 物 主 管与 微 生 物 相 关 微 生 物 调 查 报 告QA偏 差 报 告 CAPA程 序产 品 决 定是 结 束QA重 要 偏 差确 认 部 门 偏 差 报 告CAPA程 序结 束 否是否 2021-5-28 -64- 偏 差 管 理 质 量 风 险 管 理 的 应 用n 微 生 物 偏 差 调 查 报 告n 原 因 调 查n 污 染 原 因 分 析n 产 品 质 量 风 险 评 估 与 放 行n 纠 偏 措 施 2021-5-28 -65- 实 例 一 ： 冻 干 剂 无 菌 过 滤 前微 生 物 超 标n 原 因 调 查n 样 品 代 表 性 （ 取 样 容 器 及 准 备 、 取 样 过 程 ）n 检 验 过 程 （ 培 养 基 准 备 、 检 验 、 培 养 、 读 数 、 鉴 别 、复 检 对 照 、 检 验 环 境 ）n 生 产 环 境 （ 原 料 准 备 区 、 配 制 区 ） 有 无 异 常 （ 维 修 、温 湿 度 、 压 差 、 消 毒 、 监 控 数 据 ） n 设 备 （ 称 量 用 容 器 的 清 洁 和 灭 菌 、 配 制 设 备 的 消 毒 ，消 毒 液 配 制 过 程 和 效 期 ）n 人 员 和 防 护 （ 手 套 ）n 生 产 过 程 （ 原 料 准 备 、 配 制 的 细 节 ）n 原 料 （ 配 制 用 水 和 原 料 含 菌 量 ）n 配 制 过 程 验 证 、 取 样 瓶 密 封 完 整 性 验 证 2021-5-28 -66- 实 例 一 ： 冻 干 剂 无 菌 过 滤 前微 生 物 超 标n 污 染 原 因 分 析n 来 源 于 原 料 的 概 率 较 高n 产 品 质 量 风 险 评 估n 过 滤 膜 完 整 性n 过 滤 膜 微 生 物 截 留 量 估 算 n 产 品 无 菌 检 查 和 细 菌 内 毒 素 检 查n 纠 偏 措 施 2021-5-28 -67- 实 例 二 纯 水 样 品 微 生 物 超 标 调 查n 偏 差 概 述 ： 某 纯 化 水 样 品 微 生 物 含 量 200cuf/ml, 超 过 纠 偏 标 准 （ 100cfu/ml） ， 该 样 品 取 自 大 容 量注 射 剂 洗 衣 机 前 ， 该 点 监 测 频 率 次 /周n 实 验 室 调 查n 检 验 过 程 ： 实 验 用 具 符 合 灭 菌 要 求 ； 培 养 皿 和 培 养 基按 规 定 预 培 养 3天 ， 系 无 菌 ； 检 验 过 程 无 偏 差 ； 检 验 后样 品 培 养 过 程 无 偏 差 n 同 期 检 验 21个 水 样 ， 除 偏 差 结 果 外 ， 其 余 均 为 0n 污 染 菌 鉴 定 ： 用 API鉴 定 系 统 ， 鉴 别 结 果 为 红 球 菌属 2021-5-28 -68- 实 例 二 纯 水 样 品 微 生 物 超 标 调 查n 连 续 三 天 检 验 结 果 ： 偏 差 发 生 后 ， 对 该 点连 续 3天 取 样 ， 结 果 均 为 0n 取 样 过 程 调 查 ： 取 样 瓶 经 过 灭 菌 并 在 有 效期 内 ， 取 样 人 员 按 SOP取 样 ， 无 偏 差n 纯 水 配 送 系 统 调 查 n 发 生 偏 差 前 一 个 月 无 异 常 结 果n 洗 衣 机 到 纯 水 循 环 管 是 1米 多 长 的 管 道 ， 循 环管 出 口 有 阀 门 ， 取 样 阀 靠 近 循 环 管 道n 偏 差 后 一 个 月 无 异 常 结 果 2021-5-28 -69- 实 例 二 纯 水 样 品 微 生 物 超 标 调 查n 污 染 来 源 分 析n 偶 然 的 污 染 ， 洗 衣 机 超 过 24小 时 没 有 使 用 ， 存 留 的 水可 能 有 繁 殖 （ 可 能 性 最 大 ）n 取 样 时 偶 然 带 入n 风 险 分 析 n 纯 水 系 统 没 有 受 到 污 染n 存 在 一 定 程 度 污 染 洗 衣 机 的 风 险n 对 循 环 系 统 的 污 染 风 险 不 大n 纠 正 措 施 ： 修 改 SOP， 洗 衣 机 若 停 用 超 过 24小 时 ，必 须 有 专 人 排 放 并 记 录 。 2021-5-28 -70- 变 更 控 制n 基 本 流 程 提 出 申 请微 生 物 室 主 管 意 见QA总 监 审 查 申 请是 否 需 要 申 报 注 册 部 意 见总 经 理 部 意 见 验 证 主 管 确 认 /验 证文 件 管 理 室 审 核 文 件 注 册 部 SFDA微 生 物 主 管 确 认 /验 证 结 论QA总 监 批 准文 件 分 发 提 交 相 关 资 料注 册 批 复 文 件是否 2021-5-28 -71- 案 例 ： 大 容 量 注 射 剂 工 艺 变 更n 变 更 ： 某 氨 基 酸 注 射 液 灭 菌 程 序 由 旋 转 灭菌 变 为 不 旋 转 灭 菌 ， F0范 围 不 变n 变 更 理 由 ： 清 洁 生 产 的 建 议 ， 可 降 低 破 损率 ， 延 长 设 备 使 用 寿 命n 微 生 物 主 管 风 险 评 估 n 缺 陷 模 式 为 灭 菌 不 彻 底n 原 因 为 热 穿 透 不 均 匀n 建 议 措 施 ： 通 过 验 证 保 证 产 品 的 F0符 合 标 准 2021-5-28 -72- n 质 量 总 监 意 见 ： 值 得 开 展 验 证 ， 为 非 注 册变 更n 验 证 经 理n 设 计 了 完 整 的 热 穿 透 验 证 方 案 ， 包 括 不 同 装 载 条 件 和 不 同 装 量 规 格n 实 施 了 验 证 ， 结 论 250ml规 格 能 符 合 8 F0平 均 3SD F0平 均 3SD 12， 但500ml规 格 超 出 此 范 围n 微 生 物 主 管 ： 确 认 验 证 结 果 ， 250ml规 格 质量 风 险 不 增 加 ， 500ml规 格 风 险 增 加n 质 量 总 监 ： 批 准 250ml规 格 实 施 不 旋 转 灭 菌 ，否 决 500ml规 格 的 申 请案 例 ： 大 容 量 注 射 剂 工 艺 变 更 2021-5-28 -73- 质 量 风 险 管 理 指 导 纠 正 和 预 防 措 施法 定 检 查 内 外 审 计 各 类 偏 差 投 诉 稳 定 性 考 察 PQR 其 他 信 息 偏 差 信 息 CAPA风 险 评 估 2021-5-28 -74- n 偏 差 ： 某 批 冻 干 粉 针 环 境 监 控 ， 多 人 手 套 微 生 物同 时 超 纠 偏 限 度 。n 原 因 和 污 染 途 径 ：n 包 装 与 灭 菌 ： 外 购 灭 菌 手 套 包 装 为 每 副 装 无 菌 复 合 袋 ，60副 装 纸 盒 、 6盒 装 塑 料 袋 和 纸 箱 ； 连 同 纸 箱 辐 照 灭菌n 使 用 方 式 ： 塑 料 袋 进 C级 区 ； C、 B级 缓 冲 室 内 取 出 纸盒 并 乙 醇 消 毒 ； 打 开 纸 盒 并 乙 醇 消 毒 复 合 袋 ； 复 合 袋移 入 B级 更 衣 室 n 风 险 ： 纸 盒 不 密 封 ， 不 能 阻 止 微 生 物 污 染 ； 乙 醇 消 毒不 能 有 效 杀 灭 芽 孢案 例 ： 无 菌 冻 干 产 品 CAPA 2021-5-28 -75- 案 例 ： 冻 干 粉 针 CAPAn 纠 正 （ Correction）n 更 换 另 一 批 号 手 套 并 用 杀 芽 孢 剂 消 毒 手 套 表 面n 评 估 手 套 和 环 境 监 控 结 果 偶 有 检 出n 增 加 紫 外 线 照 射 复 合 袋 表 面 25分 钟 /面 ， 并 用 杀 芽 孢 剂处 理 复 合 袋 表 面 5分 钟n 评 估 手 套 和 环 境 监 控 结 果 恢 复 正 常n 纠 偏 措 施 （ Corrective Action) n 使 用 进 口 多 层 密 封 包 装 无 菌 手 套n 验 证 现 有 手 套 加 双 层 密 封 包 装 后 环 氧 乙 烷 灭 菌 效 果n 预 防 措 施 （ Preventive Action） 2021-5-28 -76- 注 射 剂 的 供 应 商 管 理n 欧 盟 企 业 通 常 采 用 供 应 商 年 度 GMP风 险 评估 方 式 ， 确 定 审 计 计 划n 政 府 监 管 部 门 、 企 业 和 原 料 生 产 商 都 乐 意采 用 风 险 评 估 方 式n 目 的 ： 减 少 资 源 浪 费n 限 于 政 府 检 查 资 源 ， 要 求 QP代 替 政 府 评 估原 料 供 应 商 的 GMP状 态 ， 签 署 QP Declaration 2021-5-28 -77- 年 度 原 料 供 应 商 GMP评 估 表分 值 得 分生 产 工 艺 关 键 性 无 菌 原 料 药 -10由 基 因 转 移 有 机 体 发 酵 或 生 产 的 原 料 药 -10非 基 因 转 移 物 发 酵 3有 机 合 成 或 从 生 物 原 料 中 萃 取 6无 机 合 成 9成 盐 沉 淀 12上 次 审 计 情 况 过 去 2年 内 进 行 过 审 计 20 过 去 3年 内 进 行 过 审 计 16从 未 审 计 0CAPA情 况 未 纠 正 的 重 要 缺 陷 ： 0 5未 纠 正 的 重 要 缺 陷 ： 1或 2 3未 纠 正 的 重 要 缺 陷 ： 3或 4 1未 纠 正 的 重 要 缺 陷 ： 5或 更 多 0 2021-5-28 -78- 年 度 原 料 供 应 商 GMP评 估 表 （ 续 ）分 值 得 分原 料 质 量 检 验 无 OOS 10OOS率 0.5% 7OOS率 1% 0GMP和 其 他 质 量 认 证 官 方 GMP证 10ISO 9001证 5US-FDA EIR 5DMF， COS或 CEP 20 上 次 审 计 后 工 艺 重 要 变 更 -5总 得 分得 分 71-100： GMP状 态 良 好 ， 本 年 度 无 需 进 行 现 场 审 计得 分 41-70： GMP状 态 不 很 好 ， 但 本 年 尚 无 需 进 行 审 计 。 若 下 年 度 评 估 无 提 高 ， 则 需 安 排 审 计得 分 低 于 40: GMP状 态 不 好 ， 需 安 排 审 计 2021-5-28 -79-谢 谢 ！