化学与生物学新的前沿交叉领域——化学蛋白质组学

李尚桐：化学与生物学的前沿交叉领域化学蛋白质组学化学与生物学新的前沿交叉领域化学蛋白质组学A New Intersectional Frontier Of chemistry and BiologyChemical Proteomics摘要：在过去的十年里，许多种生物的DNA序列测定使我们开始有机会看到从一个完整基因组表达的所有蛋白质产物。蛋白质组学正面临着阐明这些蛋白质在正常和病理过程中的细胞功能的任务。然而，我们却面临着基因表达的多样性和复杂性的带来的困难。因此，需要可以直接对蛋白质活动进行直接定量检测的方法来揭示蛋白质在生理和病理事件中的功能。一个被称作化学蛋白质组学（Chemical proteomics）的新的研究领域就是在这种情况下产生的，化学反应组合的选择性可以对特定的蛋白质或蛋白质集合进行标记、纯化和分析。因此，这种技术有助于发现新的具有酶活性的蛋白质，还可能加速新药靶点的发现。我将在这篇文章中简要综述化学蛋白质组学的研究进展。关键词：化学蛋白质组学；化学探针；研究进展；Abstract:In the past decade, DNA sequencing of multiple organisms has provided us with oppurtunities to look at complete lists of protein products expressed from a whole genome. The field of proteomics is now challenged with the task of elucidating the cellular functions of these proteins in both normal and pathological processes.However,we are stucked with the variations and complications of the gene expression. Thus, methods that allow direct quantification of protein activities rather than simple abundance are required to uncover distinct protein functions in physiological and pathological events.A new research field called Chemicaol proteomics(or activity-based proteomics)has been created in this situation.The selectivity of the chemically reactive group allows specific proteins or protein subsets to be tagged, purified, and analyzed. As a result, this technique is able to identify novel enzymatic proteins and has the potential to accelerate the discovery of new drug targets.I will briefly summerize some advances in the research of Chemistry promeotics in this paper.Key words:chemical proteomics;chemical probep;research advances众所周之，化学是一门基础的自然科学，应用十分广泛，目前，化学正在不断地与其它学科领域发生交叉，产生一些新的研究方向，而生物学，作为研究生物的结构、功能、发生和发展的规律，与化学有着密不可分的关系。化学与生物学交叉产生的生物化学因其研究生命化学本质的内容，至今仍是生物学研究的基础分支科学之一。近年来，随着人类基因组测序的完成，人们发现基因的表达方式错综复杂，同样的一个基因在不同条件、不同时期可能会起到完全不同的作用。人们越来越发现基因组学不能回答人类关于生命活动的许多问题，而蛋白质才是基因功能的实施者，了解蛋白质的结构、定位和蛋白质与蛋白质相互作用和蛋白质的功能则明显更有利于我们了解生命现象的本质。这便是蛋白质组学（promeotics）。1与传统的蛋白质研究技术不同的是蛋白质组学应用高通量的新技术手段、通过系统性、整体性和相互联系的新视角来研究基因组表达的蛋白质及其翻译后修饰以便得到生物体生理病理和信号转导过程的功能整合信息。而蛋白质组学的研究很大程度上要靠实验技术的发展推动，化学与生物学的一个新的交叉领域化学蛋白质组学（Chemical Proteomics）就此产生。本文将从三个方面综述目前国际上关于化学蛋白质组学研究的新进展。包括什么是化学蛋白质组学、化学蛋白质组学的主要研究内容及所用到的技术手段、化学蛋白质组学的在新药开发中的应用。一 什么是化学蛋白质组学 作为一个与基因组相伴随的概念，在特定细胞、组织或有机个体内表达的蛋白质的集合被称作蛋白质组(proteom)。因此，蛋白质组学是用来解释蛋白质组内的所有蛋白质的的功能、结构和作用规律的。在进行蛋白质组学这一颇具难度的研究时，科学家们开发出了很多先进的手段，其中一个就是化学蛋白质组学。目前，学术界对于化学蛋白质组学尚没有一个统一的定义，但通常认为，化学蛋白质组学是一个利用体内和体外化学探针进行探索蛋白质功能的化学生物学的分支学科，他的目标是通过直接可见的蛋白质与其配体之间的反应来确定蛋白质的功能和作用机制。因为大多数的蛋白质的功能都依赖于小分子配体与靶蛋白结合的过程，利用能够与靶蛋白质特异作用的化学小分子来扰动和探测蛋白质组，有可能在蛋白质组的整体水平上，揭示我们感兴趣的特定蛋白质的功能以及它们与化学小分子的相互作用，以达到蛋白质组学研究的目的。2有别于以往的主要以蛋白质定性定量鉴定为基础的蛋白质组学技术，化学蛋白质组学利用化学小分子直接从功能角度切入蛋白质组的研究，因此，被认为是很有前途的新一代功能蛋白质组学技术。化学蛋白质组学因此是传统的生化机制以基于系统的方式进行，使用或活化或亲和靶蛋白的探针，通过化学反应性或相关的结合位点各自的形状和性质。系统是由相关的蛋白质组的代谢途径，调控通路或结合到相同的配体。研究可以基于两种主要的蛋白质组样品类型：集合了蛋白质的蛋白质混合物或对给定的某一系统中的多个单个的蛋白质进行并行研究。虽然化学蛋白质组学这个研究领域是由共价标记策略，如同位素代码标记技术（ICAT）的使用产生的，他正在扩展到包括化学探针，蛋白质非共价结合，并包括更多的观察蛋白质配体相互作用的方法。3二 化学蛋白质组学的主要研究内容和技术1.蛋白质组与化学小分子之间的相互作用小分子与细胞内靶蛋白质的相互作用是很多蛋白质生物功能的基础这种相互作用强弱不一，既可以是可逆的，也可以是不可逆的可以是单靶点的，也可以是同时作用于多个靶蛋白的，生物体细胞组织等蛋白质组的所有蛋白质经化学小分子处理前后的差异蛋白质组展示可以用来研究这种相互作用。目前，差异蛋白质组的研究方法仍是双向电泳(2一DE)和质谱(MS)鉴定联合应用，基于2-DE的二维差异凝胶电泳(2D-DIGE)方法弥补了以往2一DE的弱点，可在同一块胶上更精确、更直观地观察2种样品蛋白质的差异表达并对其定量3，提高了蛋白检测的灵敏度和重现性，更适用于差异蛋蛋白质组研究。另一种基于液相色谱的定量蛋白质组技术同位素代码标记技术(ICAT)则是通过引入同位素标签的化学小分子探针标记蛋白质组,含半胱氨酸功能基团的蛋白质-来精确定量差异展示蛋白质组的。4此外，为弥补二位差异凝胶电泳他们经常不能检测到翻译后调控蛋白质功能的蛋白质与蛋白质以及蛋白质与小分子之间的作用的不足，. Speers和Benjamin F. Cravatt开发出了ABPP，可以更高效地检测进行蛋白质组差异展示。52.利用化学小分子探测功能蛋白质组基因组与转录组研究只需知道序列和丰度两个信息就可以了，而蛋白质在特定细胞和组织内的功能则可能会被很多不同的参数影响（Figure 1）。生物的蛋白质 组在要比基因组大得多，通常，我们都是在整体水平上研究一部分感兴趣的功能蛋白质。美国Scripps研究所的Cravatt小组发展了一种新的化学蛋白组学技术，利用基于靶酶活性的特异化学小分子探针（activity-based probes,ABPs）来探测功能蛋白质组该技术的原理是:合成同时带有反应基团.和标签基团的ABPs 试剂与待研究的蛋白质组作用(ABPs中的反应基团能够特异性共价修饰蛋白质组中的某类酶蛋白而将化学小分子“挂”到感兴趣的靶酶上，然后利用ABPs中的荧光或生物素标签基团又可将这些靶酶一个个地从蛋白质组中“钓”出来，由于ABPs是针对待研究靶酶的活性而定向设计的化学小分子，因而能够直接检测蛋白质组中感兴趣的靶酶的活性。6H.Ovaa和F.Van.Leeuvan利用“亚蛋白质组”来解决研究对象过大的问题，他们从蛋白质组中剔除可能干涉检测的却不是所要研究的对象的大量蛋白质，而获得“亚蛋白质组”他们通过合理设计的试剂和大量的质谱技术来研究经过富集的蛋白质组。而有机合成则为选取较小的蛋白质组提供工具7（Fiugure 2）。3.蛋白质微芯片技术蛋白质微芯片（protein chip）技术是近年来在化学生物学中迅速发展起来的一项高新技术，其基本原理是，将各种蛋白质有序地固定于滴定板、滤膜或载玻片等各种载体上作为检测用的芯片，然后，用标记了特定荧光抗菌素的蛋白质或其他成分与芯片作用，将未能与芯片上蛋白质互补结合的成分洗去，再利用荧光扫描仪或激光共聚焦扫描技术，测定芯片上各点的荧光强度，通过荧光强度分析蛋白质间的相互作用，最终达到测定各种蛋白质功能的目的。ZHU等将生物素化的钙调蛋白固定于载玻片上，采用蛋白质微芯片技术测定其与酵母蛋白质组中球蛋白的相互作用，结果，测得39种已知的钙调蛋白与激酶可产生相互作用，并发现33种新的蛋白质与钙调蛋白存有潜在的相互作用。蛋白质微芯片技术不同于基于简单的核酸杂交的DNA芯片DNA分子的组成只需4种核苷酸，其芯片中蛋白质具有复杂的连接方式，且由很多构件模块组成，需要高品质和包含广泛的表达文库、较好的排列产物的方法和大量活化的功能蛋白，这就使得蛋白质微芯片在固定蛋白质的稳定性方面比DNA芯片面临更大的挑战。8目前，以日本科学家田中教授发明的“ 对生物大分子的MS分析法”为应用原理、由美国Chipher gen公司研发生产的蛋白质微芯片-飞行质谱仪，已经在国内外的多个蛋白质组学研究机构得到广泛应用9，其最大优点是检测快速、简便易行、样本用量少、可进行高通量分析，具有高度并行性、多样性、微型化和自动化的特点；不需进行蛋白质分离，只是利用抗体或其他类型亲和探针构成的芯片，即可直接在不经处理的各种体液和分泌物中进行检测等，并可同时检测几千种蛋白质，效率非常高，且可检测到样品中特异性蛋白质的分子质量。因此，此项技术在蛋白质组学研究中较现有常规方法更具优势。尽管蛋白质芯片技术前景诱人,但从目前的进展看，这种技术手段还存在一些棘手的问题，发展落后与基因微列阵新品，主要是与基因微阵列芯片相比,蛋白质目前还没有PCR那样的有效克隆手段,因而大规模制备纯化芯片点样蛋白是最大的瓶颈，而且，蛋白质的功能取决于其三维结构的完整性，对大量性质不同的蛋白质如何平行处理后仍在芯片上保留各自的生物活性也是一大难题。此外，基于蛋白质芯片的检测手段也有待提高。三 化学蛋白质组学的在新药研发中的应用化学探针可以用来研究从蛋白质表达、鉴定到细胞定位和调节的蛋白质组学研究的所有层，在这里，主要讨论化学探针在新药开发中的应用。1.靶点的鉴别与确认医药公司目前面临的最大挑战就是提供对于与治疗相关的蛋白质白靶点，靶点的选择很复杂，一个简单的靶点的选择可能要花掉大量的时间和金钱。据估计，一个进入医疗市场的新药的候选靶点需要250名全职雇员用一年的时间、花掉7千万美元。10其中的花费主要集中在新靶点的寻找和选择。不当的靶点选择将会造成大量人力和金钱的损失。而化学探针可以又快又好地发现更高效、对治疗更有帮助，也更容易被批准的靶点。化学谈怎将工作重点从鉴定新靶点转移到寻找更易于确认和用于新药开发的靶点。化学探针不仅可以用于早期疾病模型的筛选，也可以在最初靶点的确认试验中应用。 11化学探针已经被用来识别半胱氨酸蛋白酶参与的生理和病理过程，包括细胞凋亡12、白内障的形成13和疟疾感染14中半胱氨酸蛋白酶的变化情况。 可以肯定的是，化学探针正在加速新药靶点的发现，几乎过半的酶具有与化学探针反应的潜力，化学蛋白质组学在这方面具有无穷的潜力，我们可以通过设计、合成和应用相关的探针，迅速、系统和全面地寻找这些靶点。152.药效研究化学探针也可用于药效研究。通过分析候选药物和化学探针之间简单的竞争结合，鉴别出复杂的蛋白质组中药物靶点。同时，可利用更贴近生理条件的天然酶，验证候选药物的功效。此外，可采用相关的组织样本，分析候选药物抑制特异性靶点的能力。可利用化学探针在纯化的蛋白质、细胞裂解物、活细胞和活动物等不同水平，评价药物作用强度和选择性。四结语化学蛋白质组学是化学生物学在后基因组时代的发展产物，是化学生物学的重要分支学科，属于新一代的功能蛋白质组学，在生物和医药等领域有很好的发展和应用前景，这种基于化学小分子的研究蛋白质组的方法将对蛋白人们认识生命活动的本质起到不可估量的作用，可以肯定的是，随着蛋白质芯片和生物信息学等学科和质谱技术的发展，化学蛋白质组学将成为生物学研究必不可少的重要工具。在后基因组时代，跟上化学蛋白质组的潮流，掌握化学蛋白质组学的知识，将是进行生命科学科学研究的必然趋势。主要参考文献1Pendey A,Mann M:Proteomics to study genes and genomesJ.Nature 2000,405:837-8462 Sem, Daniel S:Editorial.Journal of Molecular Recognition,2002,15(6):349-3513Chemical proteomics from a nuclear magnetic resonance spectroscopy perspectiveo4Gygi.S.P,Rist B,Gerber.A.,et al.Nature Biotechnology,1999,17(10)994-9975Anna E. 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Pharm. Chem. Life Sci. 2007, 340, 169 17739化学研究进展课程论文 Course Paper For Advances In Chemistry Research 1.在膀胱底两输尿管口与尿道内口之间的区域为A.膀胱尖B.膀胱底C.膀胱体D.膀胱颈E.膀胱三角答案：E2.输卵管结扎术常选用的部位是A.子宫部B.峡部C.壶腹部D.漏斗部E.漏斗部以外的各部答案：B3.关于腋淋巴结的叙述正确的是A.数目为1到2个B.直接注入胸导管C.收集颈前部浅淋巴D.收集乳房的淋巴E.收集颈前部深淋巴答案：D4.关于Rh血型系统的叙述，错误的是A.红细胞中含Rh因子者称为Rh阳性B.红细胞中不含Rh因子者称为Rh阴性C.汉族人中Rh阳性占绝大多数D.抗Rh凝集素是先天含有的E. Rh血型不合也能引起红细胞凝集答案：D5.正常人从仰卧位突然站立时，血压不会明显下降的主要原因是A.颈动脉体化学感受性反射增强B.颈动脉体化学感受性反射减弱C.肾上腺素分泌增多D.肾素-血管紧张素系统活动增强E.减压反射减弱答案：E6.肾脏不具有的作用是：A.调节水平衡B.调节电解质平衡C.调节酸碱平衡D.调节体温E.生成激素答案：D7.醛固酮的生理作用是A.促进远曲小管和集合管对水的重吸收B.促进远曲小管和集合管对钠的重吸收和钾离子的分泌C.促进远曲小管和集合管对钠离子和水重吸收D.促进远曲小管和集合管对钠离子和钾离子的吸收E.抑制肾小管对钠离子和水的重吸收答案：B8.抗利尿激素的主要生理作用是A.促进肾小管对水的重吸收B.促进远曲小管和集合管对钠离子，水的重吸收C.促进远曲小管和集合管对水的重吸收D.促进远曲小管和集合管对钠离子的重吸收和促进钾离子排出E.促进远曲小管和集合管对钠离子和钾离子重吸收答案：C9.性激素的本质是：A.类固醇激素B.含氮类激素C.肽类激素D.蛋白类激素E.氨基酸衍生物答案：A10.腺垂体各种激素的靶腺是：A.甲状腺、甲状旁腺、性腺B.性腺、肾上腺皮质、甲状腺C.肾上腺髓质、甲状腺、性腺D.甲状旁腺、性腺、肾上腺皮质E.肾上腺皮质、甲状腺、胰岛答案：B11.下列激素中，不属于腺垂体分泌的是：A.生长素B.抗利尿素C.黄体生成素D.卵泡刺激素E.促甲状腺激素答案：B12.昏迷与昏睡的鉴别，最有价值的是：A.瞳孔对光反应是否正常B.能否看到吞咽动作C.能否被唤醒D.膝反射是否消失E.角膜反射存在与否答案：C13.以下哪种情况观察黄疸最为可靠：A.电灯光下，巩膜发黄B.手电筒光下，均匀淡黄色C.自然光下，均匀黄染，角膜缘周围尤甚D.自然光线下均匀黄染，眼球周缘尤著E.自然光线下内眦部分布不均匀黄色斑块答案：D14.正常小儿囟门闭合时间是：A. 36个月B. 69个月C. 911个月D. 1218个月E. 1920个月答案：D15.大量腹水时，腹部外形常呈：A.舟状腹B.蛙状腹C.腹平坦D.局部膨隆E.局部凹陷答案：B16.正常肠鸣音每分钟次数为A. 45B. 25C. 48D. 57E. 68答案：A17.腹部叩出移动性浊音，一般认为腹水量超过：A. 100mlB. 300mlC. 500mlD. 800mlE. 1000ml答案：E18.腹部触诊时，下列哪一项是不正确的：A.一般取仰卧位B.两腿屈曲并略分开C.检查者的手要温暖，动作要轻巧D.从疼痛部逐渐移向健康部位E.检查者的手随患者腹壁的起伏而移动触摸答案：D19.作膝腱反射，叩击的正确部位是：A.髌骨B.髌骨上C.髌骨下股四头肌腱D.髌骨外侧E.髌骨下答案：C20.腹腔穿刺术后不必A.平卧休息B.测量腹围C.术后禁食一天D.以碘酒消毒针孔E.局部加压及多头带包扎答案：C21.腹腔穿刺时体弱患者体位应取A.半卧位B.头低足高位C.仰卧位D.俯卧位E.膝胸卧位答案：A22.紧急情况下，手术人手员手臂消毒选用:A. 2.5碘酊涂抹B. 2.5碘酊涂抹后，70酒精脱碘C. 70酒精泡5分钟D. 0.1新洁尔灭浸泡5分钟E.氨水擦洗6分钟答案：B23.穿好无菌手术衣后双手应:A.在胸前持拱手姿势B.交叉于腋下C.下垂于两侧D.撑在腰部E.放于腹部答案：A24.已经使用过的隔离衣，污染区是A.正面B.衣里C.衣领正面D.衣领里面E.衣袖里面答案：A25.使用的隔离衣其更换的时间是A. 1日B. 2日C. 3日D. 5日E. 7日答案：A26.肉芽组织明显水肿生长不良的创面应如何处理?A.一层凡士林纱布覆盖，外加干纱布保护B. 3-10盐水纱布湿敷C. 0.1雷佛奴尔溶液洗D.攸琐溶液洗涤及湿敷E. 3双氧水冲洗答案：B27.缝合伤口拆线剪线部位A.外露线的中间B.外露线近线结端C.外露线远线结端D.拉起线结在线结下E.任何部位均可答案：D28.徒手心肺复苏时胸外心脏按压位置是A.剑突下B.胸骨左旁第四肋间C.左锁骨中线第四肋间D.胸骨中下1/3交界处E.上胸部答案：D29.骨盆入口平面的标志A.骶岬B.耻骨弓C.坐骨棘D.骨盆轴E.坐骨切迹答案：A30.关于性周期调节下列哪项是正确的:A.下丘脑通过垂体门脉系统与垂体后叶联系B.卵巢受垂体促卵泡素作用仅在排卵前24小时出现雌激素分泌高峰C.黄体生成素只使卵巢产生孕激素D.在一定量的促卵泡素和少量的黄体生素作用下发生排卵E.孕激素通过下丘脑对垂体仅出现负反馈作用答案：E31.诊断早孕最好的辅助检查方法是:A.阴道脱落细胞检查B.黄体酮试验C. B超D.免疫学妊娠试验E.腹部X线摄片答案：D32.下列何项不能作为确诊中期妊娠之依据:A.胎心音清晰B.自觉胎动C.扪诊有胎头浮球感D. X线可见胎儿骨骼 阴影E. A 型超声示波，有胎心，胎动反射答案：B33.正常妊娠24周末宫底高度应为:A.脐下一横指B.剑下三横指C.脐上一横指D.脐剑之间E.脐上二横指答案：C34.正常女性骨盆外测量数值最小是:A.骶耻外径B.髂嵴间径C.髂棘间径D.股骨粗隆间径E.坐骨结节间径答案：E35.下列哪项骨盆外测量正常值是错误的A.髂嵴间径21-23厘米B.髂棘间径25-28厘米C.骶耻外径18-20厘米D.坐骨结节间径8.5-9.5厘米E.耻骨弓角度90度答案：A36.骨盆测量的数值下列哪项是异常的:A.后矢状径为9厘米B.骶耻外径为17厘米C.坐骨结节间径为9厘米D.对角径为13厘米E.坐骨棘间径10厘米答案：B37.关于正常分娩的临床经过下列哪项错误的:A.第一产程初产妇经12-16小时B.第二产程初产妇经1-2小时C.第一产程经产妇经6-8小时D.第二产程经产妇在1小时以内E.第三产程初产妇，经产妇均需40分钟答案：E38.临产后下述哪种情况可以灌肠:A.枕横位B.无痛性阴道流血C.臀先露D.胎膜早破E.估计1小时内可以分娩答案：A38.指出何种情况下可灌肠:A.臀位横位B.早破水，先露部高C.产前出血D.宫口开大1厘米儿头棘上1厘米无合并症E.既往有剖宫产史，宫缩紧答案：D39.第二产程保护会阴的时机是:A.宫口开全B.胎头开始拨露C.胎头拨露较大，着冠之前D.胎头着冠后E.胎头仰伸时答案：C40.下列哪个征象可以肯定已进入第二产程:A.产妇迸气向下用力B.胎头部分露于阻道口C.用力迸气进胎膜破裂D.宫颈已在胎头双顶径之上方E.脐带脱出阴道口外答案：D41.关于APgar评分，下列哪项是正确的:A.心率120次/分规律，得2分B.呼吸表浅不规则，得2分C.肌肉松弛得1分D.躯干皮肤，四肢骨紫得0分E.有些喉及射动作得0分答案：A42.初产妇枕前位，宫口开全，胎头颅骨最低点，在坐骨棘下3厘米，矢状缝与出口前后径一致，胎心率100次/分，应行下述何项处理:A.会阴切开，胎头吸引器助产B.剖宫产术C.静点催产素D.等待自然分娩E.加腹压答案：A43.关于恶露下述哪项是错误的:A.产后3天为红色恶露B.产后4天恶露中有坏死的蜕膜组织C.产后8天恶露中仍以血液为主D.浆液性恶露血液成份减少，仍有蜕膜组织E.白色恶露量更少答案：C44.停经59天，下腹阵发性腹痛剧烈，阴道流血多如月经，子宫如鹅卵大有宫缩，宫口开大一指，触及膨出的胎囊，本病的临床诊断为:A.先兆流产B.难免流产C.不全流产D.稽留流产E.输卵管妊娠破裂答案：B45.关于输卵管妊娠破裂后的诊断下列哪项是错误的:A.多数有停经史B.出现休克与外出血量不成正比C.常有腹部移动性浊音D.宫颈举痛明显E.尿妊娠试验强阳性答案：E46.前置胎盘的典型症状是:A.妊娠早期腹痛性阴道流血B.妊娠晚期腹痛性阴道流血C.妊娠早期无痛性阴道流血D.妊娠晚期无痛性阴道流血E.分娩开始的有痛性阴道流血答案：D47.经产妇28岁既往分娩顺利，现妊娠39周，今晨起床，无原因出现无痛性阴道流血量中等，本病首先考虑的诊断是:A.前置胎盘B.胎盘早期剥离C.子宫破裂D.子宫颈裂伤E.凝血功能障碍答案：A48.初孕妇，孕38周，晚间出现阴道流血约300ML伴有不规则宫缩胎心率116次/分，恰当的处理是:A.立即肛查B.立即阴道检查明确诊断C.温皂水灌肠刺激宫缩D.立即进行B型超声检查E.剖宫产答案：E49.初孕35周，BP21.3/12.0kPa，水肿()蛋白尿()因臀位行外倒转术后感腹痛，伴少许阴道流血，胎心率164-168次/分，最大可能诊断:A.临产B.子宫破裂C.胎盘早剥D.前置胎盘E.先兆子痫答案：C50.子痫发作时，孕妇常见的死亡原因是:A.胎盘早剥B.急性肾衰C.脑水肿，脑出血D.急性肝坏死E.急性心肌梗死答案：C51.初孕妇，26岁，妊娠36周，BP20.8/13.1kPa，下肢明显浮肿，尿蛋白定量24小时为0.5克，无头痛等自觉症状，既往无高血压病史，本病例的临床诊断是:A.高血压合并妊娠B.妊娠水肿C.中度妊娠高血压综合征D.先兆子痫E.子痫答案：C52.大剂量硫酸镁治疗妊高征时，最早出现的中毒反应是:A.呼吸减慢B.心率减慢C.尿量减少D.膝反射迟钝或消失E.血压下降答案：D53.经产妇，妊娠24周前正常，24周后腹部迅速增大，呼吸困难，下肢浮肿，现孕28周，查宫底剑下，三横指，腹围96厘米，胎位不清，胎心不清，隐约可触及胎动，血压19.5/12.8kPa，尿蛋白()，本病是:A.急性羊水过多B.多胎妊娠C.巨大儿D.卵巢囊肿E.腹水答案：A54.初孕妇，妊娠41周，规律宫缩8小时，胎儿较大，枕左前，骨盆不小，胎头高浮宫口开2厘米，胎心音正常，E33.8mg/24小时尿，对本病的判断是:A.潜伏期延长B.骨盆狭窄导致头盆不称C.胎儿窘迫D.正常产程E.胎盘功能减退答案：E55.39岁妊娠11周，从事家务活感气急，心跳半夜常因胸闷坐起，查P118次/分，心界向左扩大，心兴区可闻粗糙的收缩期级杂音，肺底湿性啰音，下肢浮肿()，处理应是:A.加强产前监护B.限制食摄入C.立即终止妊娠D.积极控制心衰，继续妊娠E.控制心衰后终止妊娠答案：E56.病毒性肝炎合并妊娠处理下列哪项正确:A.妊娠早期治疗后行人工流产B.妊娠中，晚期应终止妊娠C.分娩发动后行剖宫产D.产褥期可用四环素防感染E.母乳喂养最理想答案：A57.不协调子宫收缩乏力的临床特征是:A.子宫收缩有节律性B.收缩时保持对称性C.收缩时保持极性D.间歇时子宫肌肉松弛E.收缩时子宫变硬，间歇时子宫肌肉不放松答案：E58.临床上病理性缩复环多见哪种情况:A.横位B.子宫收缩乏力C.软产道异常D.臀位E.胎儿畸形答案：A59.关于臀位分娩，脐带脱出，停止搏动，正确的处理是:A.肌注催产素加强宫缩B.臀牵引尽快结束第二产程C.立即行剖宫产术D.行毁胎术E.等待自然分娩答案：E60.初孕妇，妊娠39周，肩左后，胎膜已破宫口开大5-6厘米，胎心率140次/分，未见病理缩复环，本病恰当的处理是:A.行剖宫产术B.行外转术C.行内倒转术D.行断头术E.静点催产素答案：A61.胎儿娩出后即有大量鲜红血由阴道流出，首先作下列何项处理:A.立即设法使胎盘娩出B.立即阴道检查有无软产道损伤C.按摩子宫促进宫缩D.立即查是否不凝血功能障碍E.立即输液答案：A62.关于产后宫缩乏力性出血，首先处理的是:A.乙醚刺激阴道粘膜B.经腹部按摩子宫，并注射宫缩剂C.双手压迫按摩子宫D.压迫腹主动脉E.宫腔内填塞无菌纱布答案：B63.胎儿娩出后，胎盘未全剥离，阴道大量出血，下列何种方法处理最好:A.牵引脐带B.用胎盘钳夹取胎盘C.徒手剥离胎盘后取出D.肌注宫缩剂E.乙醚刺激阴道壁答案：C64.下列何项不是胎儿宫内窘迫的临床表现:A.胎心率多于160次/分B.胎心率少于120次/分C.头位羊水中混有胎粪D.胎动每小时少于3次E.宫缩时胎心率为110次/分答案：E65.产褥感染最常见的是下列哪种:A.急性子宫膜炎B.急性输卵管炎C.急性盆腔结缔组织炎D.盆腔腹膜炎E.栓塞性静脉炎答案：A66.产褥病率绝大多数的原因是:A.上呼吸道感染B.泌尿系感染C.乳腺炎D.产褥感染E.肺炎答案：D67.关于新生窒息的抢救下列哪项首选:A.输氧B.刺激呼吸C.清量呼吸道D.纠正酸中毒E.注射维生素K答案：C68.关于外阴营养不良性病变治疗，下列哪项是错误的:A.少吃刺激性食物有益B.局部治疗以止痒，消炎，润肤和改善局部营养为主要目的C.外用常用2丙酸睾丸酮鱼肝油软膏D.手术治疗效果好，为首先疗法E.不宜放射治疗答案：D69.子宫颈癌好发部位A.鳞状上皮B.柱状上皮C.鳞、柱状上皮交界处D.非典型增生区E.鳞状上皮化生区答案：C70.下述哪项是早期宫颈癌的临床症状A.更年期周期短的阴道流血B.生育年龄月经前后的点滴出血C.接触性出血D.绝经后的出血E.阴道水样排液答案：C71.普查子宫颈癌时，最有实用价值的方法是A.子宫颈刮片细胞学检查B.子宫颈活检C.碘试验D.阴道镜E.染色体检查答案：A72.下列何项是子宫肌瘤最重要的临床表现A.阴道流血过多B.下腹部包块C.下腹部压迫症状D.白带增多E.腹痛答案：A73.关于子宫肌瘤的手术治疗下述哪项不正确A.近绝经期子宫体小于3个月妊娠大小，可暂保守治疗B.肌瘤不大，症状明显，保守治疗无效可手术C.脱出子宫颈外的粘膜下肌瘤一律手术治疗D.年轻，未生育过妇女，壁间肌瘤均应行挖除术E.疑有恶变者不应行挖除术答案：D74.属于卵巢良性肿瘤的是A.粘液性囊腺瘤B.颗粒细胞瘤C.睾丸母细胞瘤D.库肯勃氏瘤E.未成熟畸胎瘤答案：A75.哪项囊肿是卵巢囊肿A.黄体囊肿B.皮样囊肿C.滤泡囊肿D.巧克力囊肿E.多囊卵巢答案：B76.卵巢囊肿蒂扭转主要症状是A.急性腹痛B.发热C.呕吐D.白细胞升高E.休克答案：A77.确诊葡萄胎简便可靠的方法是A.停经后阴道流血B.子宫大于妊娠月份C.超声诊断D.妊娠试验E.卵巢黄素囊肿答案：C78.假骨盆与真骨盆的分界线组成应是：A.耻骨联合上缘，髂耻缘及骶岬中部的连线B.耻骨联合上缘，髂耻缘及骶岬上缘的连线C.耻骨联合下缘，髂耻缘及骶岬下缘的连线D.耻骨联合上缘，髂嵴与骶岬上缘的连线E.耻骨联合上缘，髂嵴及骶岬下缘的连线答案：B79.正常中骨盆横径平均值应为：A.11.5CmB.12.75CmC.13CmD.10CmE.9Cm答案：D80.一位少女骑自行车不慎跌倒，伤及外阴部位，如出现外阴血肿，最易发生部位：A.阴阜B.大阴唇C.小阴唇D.阴蒂E.阴道前庭答案：B81.关于女性外生殖器，下列错误的描述是：A.阴蒂脚富含神经末梢，极敏感B.大阴唇皮下脂肪层含丰富血管、淋巴管和神经C.女性阴毛分布呈尖端向下的三角形D.斯基思腺分泌物有润滑尿道口作用E.正常情况检查时不能触及前庭大腺答案：A82.关于阴道穹隆，与临床诊断治疗关系密切的是：A.左侧穹隆B.右侧穹隆C.两侧穹隆D.前穹隆E.后穹隆答案：E83.关于阴道特点，正确的描述是；A.阴道黏膜由复层鳞状上皮细胞覆盖，有腺体B.阴道肌层外层环形，内层纵形C.富有静脉丛，局部损伤易出血或形成血肿D.阴道粘膜不受性激素影响E.阴道呈上宽下窄的管道，前壁长，后壁短答案：C84.关于女性内生殖器，错误的描述是：A.子宫重约 50g，宫腔容积约 5mlB.输卵管功能受性激素影响，有周期性变化C.宫颈外口柱状上皮与鳞状上皮交界处是宫颈癌的好发部位D.卵巢表面无腹膜，为皮质覆盖E.子宫直肠陷凹是盆腔位置最低处答案：D85.子宫动静脉和输卵管从哪对韧带的基低部穿过：A.圆韧带B.阔韧带C.主韧带D.宫骶韧带E.骶棘韧带答案：B86.圆韧带起于子宫双角的前面，输卵管近端的下方，终止于：A.大阴唇前端B.大阴唇后端C.小阴唇前端D.小阴唇后端E.阴蒂体答案：A87.右卵巢动脉发自哪条动脉：A.腹主动脉B.髂总动脉C.髂内动脉D.髂外动脉E.肾动脉答案：A88.子宫动脉发自哪条动脉：A.髂内动脉后干分支B.髂内动脉前干分支C.髂内动脉前干终支D.髂外动脉E.腹主动脉答案：B89.有关女性盆部淋巴系统正确的描述是：A.主要分为外生殖器淋巴与内生殖器淋巴两组B.腹股沟浅淋巴结的输出管均注入腹股沟深淋巴结C.阴道上段淋巴引流基本与宫体引流相同D.阴道下段淋巴引流主要入腹股沟淋巴结E.宫体两侧淋巴沿圆韧带汇入腹股沟深淋巴结答案：D90.关于内生殖器的神经支配，错误的描述是：A.主要由交感神经与副交感神经支配B.交感神经纤维自腹主动脉前神经丛分出C.完全切除骨盆神经丛后，子宫平滑肌不能收缩D.骨盆神经丛含有向心传导的感觉神经纤维E.卵巢神经丛分布于卵巢和输卵管答案：C91.与分娩关系最为密切的平面是：A.骨盆入口平面B.中骨盆平面C.出口平面D.骨盆最大平面E.假骨盆答案：B92.骨盆出口横径8cm，应测后矢状径，两径之和大于多少厘米，胎头方可利用后三角娩出：A.11cmB.10cmC.13cmD.15cmE.18cm答案：D93.子宫全切并双附件切除时，下列哪项操作不易损伤输尿管：A.处理漏斗韧带B.处理主韧带C.处理宫骶韧带D.处理圆韧带E.缝合后腹膜时答案：D94.卵巢动静脉经什么韧带进入卵巢门：A.圆韧带B.骨盆漏斗韧带C.主韧带D.宫骶韧带E.卵巢固有韧带答案：B95.所谓子宫前后倾，是指：A.宫体纵轴与人体纵轴的关系B.宫体与宫颈管的关系C.宫体与骨盆入口的关系D.宫体与阴道的关系E.宫体与骶岬的关系答案：A96.关于子宫的解剖，错误的描述是：A.子宫重量约 50gB.宫腔容积约 5mlC.子宫峡部的上界是解剖学内口，下界是组织学内口D.子宫峡部内膜与宫颈内膜相同E.直立位，宫颈外口接近坐骨棘水平答案：D97.下列哪项是青春期开始的重要标志：A.卵泡开始发育B.月经初潮C.出现周期性排卵D.第二性征开始发育E.第一性征开始发育答案：B98.关于卵巢，错误的描述是：A.具有生殖和内分泌功能B.髓质在卵巢中心，有卵泡C.表面无腹膜D.卵巢组织分为皮质和髓质E.成年妇女卵巢约 4cm3cm1cm大，重56g答案：B99.关于生殖系统，正确的描述是：A.骨盆底最坚韧层为中层B.肛门括约肌为骨盆底深肌层的一部分C.阴道内动脉为髂内动脉前干分支D.阴道上段淋巴引流主要入腹股沟淋巴结E.子宫平滑肌有自律活动，截瘫妇女可以自然分娩答案：E100.月经过后子宫内膜的再生由哪层完成：A.功能层B.子宫肌层C.致密层D.基底层E.海绵层答案：D101.月经周期的长短取决于下列哪项因素：A.经期的长短B.黄体的寿命C.黄体退化时间D.增生期的长短E.分泌期的长短答案：D102.中枢生殖调节激素不包括下列哪项激素：A.GnRHB.FSHC.LHD.TRHE.PRL答案：D103.关于卵巢周期，下列哪项错误：A.妇女一生大约有 400500个卵泡发育成熟并排卵B.排卵发生在月经周期的 14天C.排卵后 89天黄体发育成熟D.黄体功能限于 14天内E.排卵后 910天黄体萎缩答案：B104.下列哪项提示卵巢未排卵：A.阴道涂片多为中层细胞和角化前细胞B.基础体温曲线呈双相C.子宫内膜分泌期改变D.宫颈黏液涂片可见羊齿植物结晶E.卵巢内黄体形成答案：D105.孕激素可使子宫内膜形态出现下述哪种变化：A.腺上皮出现假复层B.间质有丝分裂象增多C.上皮细胞下出现空洞D.间质细胞呈星状E.腺腔面平整答案：C106.周期性变化不受性激素影响的是：A.阴道上皮细胞B.子宫粘液C.子宫内膜D.卵巢生发上皮E.输卵管粘膜答案：D107.子宫内膜增厚至23mm，腺上皮细胞呈高柱状，腺体弯曲，间质细胞呈星状，组织水肿明显，小动脉略呈弯曲状，生理上相当于子宫内膜周期性变化的哪一期：A.增生早期B.增生晚期C.排卵期D.分泌早期E.分泌晚期答案：B108.关于孕激素的作用，下列哪项错误：A.加快阴道上皮细胞脱落B.抑制输卵管收缩C.促进乳腺腺管发育D.促进宫颈口闭合E.促进水钠排泄答案：C109.参与月经调节的内分泌腺体，下列哪项除外：A.卵巢B.甲状腺C.腺垂体D.肾上腺E.神经垂体答案：E110.前列腺素对女性生殖系统的作用，下列哪项除外：A.避孕和抗早孕的作用B.原发痛经产生的原因C.抑制排卵D.增强宫缩E.加速内膜缺血，坏死及血管断裂，导致月经来潮答案：C111.月经周期为34天的妇女，推测其排卵日期大约在周期的：A.第 14天B.第 17天C.第 18天D.第 23天E.第 30天答案：D112.黄女士，47岁，月经紊乱2年，周期2050天不等，经期长短不一，量多，基础体温单相型，宫颈粘液涂片可见典型羊齿植物结晶，此时子宫内膜改变为：A.增生期B.分泌期C.增生期分泌期D.分泌期分泌功能不足E.蜕膜变答案：A113.关于子宫内膜在月经周期中的变化，下述哪项错误：A.子宫内膜分基底层和功能层B.功能层受卵巢激素影响而呈周期性变化C.基底层是孕卵种植的部位D.功能层是由基底层再生的增殖带E.功能层剥脱伴子宫出血，形成月经答案：C114.在月经周期中子宫颈粘液的变化，下列哪项错误：A.雌激素使宫颈粘液分泌量多，稀薄透明B.孕激素使宫颈粘液分泌减少，但拉丝度大C.排卵后宫颈粘液中出现卵圆体D.排卵前在阴道后穹隆形成宫颈粘液池E.排卵后在宫颈管形成粘液栓答案：B115.预防老年妇女骨质疏松，可采用：A.服钙剂B.服鱼肝油C.服尼尔雌醇D.服甲状腺素片E.服维生素E答案：C116.某患者人工流产后闭经半年，BBT为双相，其最有可能的原因是下列哪组子宫内膜遭到破坏：A.致密层B.基底层C.海绵层与基底层D.海绵层与致密层E.海绵层答案：B117.女，14岁，月经来潮1年，共来潮3次，周期57/26个月，色暗红、无血块，每次用卫生巾1包半，经期下腹和腰坠胀，下列何种处理是恰当的：A.少量孕激素周期治疗B.雌孕激素周期治疗C.促排卵治疗D.经期适当休息，勿做激烈运动E.经期抗炎治疗答案：D118.女，21岁，患精神分裂症4个月，病后月经未来潮，查子宫大小正常，尿妊娩试验（），闭经的主要原因是：A.GnRH分泌不足，失去节律性B.无 LH高峰C.B超监测未见成熟卵泡及排卵D.大脑皮质功能紊乱E.子宫内膜病变答案：D119.卵子受精部位：A.输卵管伞端B.输卵管壶腹部C.输卵管峡部D.壶腹部与峡部连接处E.输卵管间质部答案：D120.关于受精下列哪项描述是错误的：A.精子和卵子的结合过程称受精B.受精过程约需 12hC.精子需靠顶体酶才能穿过放射冠和透明带D.受精第 3天，形成早期囊胚E.受精第 4天，囊胚进入宫腔答案：B121.关于蜕膜，哪项描述是错误的：A.受精卵着床后，子宫内膜转变为蜕膜B.底蜕膜指子宫肌层与囊胚之间的蜕膜C.包蜕膜指覆盖在囊胚表面的蜕膜D.真蜕膜指其余的覆盖子宫腔的蜕膜E.包蜕膜和真蜕膜约在孕 10周融合答案：E122.下列哪项不是胎儿的附属物：A.胎盘B.脐带C.蜕膜D.羊水E.胎膜答案：C