惰性淋巴瘤的化疗进展.ppt

惰性淋巴瘤的化疗进展 恶性淋巴瘤的分类 淋巴瘤分类 1893年 Dreschfeld和 Kundrat分类； 1942年 Gall和 Mallory分类； 1949年 Jackson和 Parker分类； 1966年 Rappaport分类； 1974年 Dorfman分类； 1974年英国 Bennet分类； 19741992年 Kiel分类； 1975、 1976年 Lukes和 Collins分类； 1976年 WHO分类； 1978年英国淋巴瘤分类； 1979年日本淋巴瘤分类； 1982年工作方案（ WF）； 1994年修订的欧美分类（ REAL） 1998年、 2001年 WHO分类 我国的淋巴瘤分类： 1977年郑州分类 1979年洛阳分类 1982年上海分类 1983年北京分类 1985年成都分类 1999年遵义分类 WHO 2001分类 2001年 WHO淋巴瘤分类具有以下特点： 1、独立疾病，每一个独立的淋巴瘤都有其独自的定义，具有独特 的病理、免疫、遗传和临床特征。 2、病理特点、免疫表型、遗传学特征、临床特点的综合 3、包括 NHL、 HL和淋巴细胞性白血病。 4、细胞起源 : B细胞 ,T细胞和 NK（自然杀伤）细胞。 5、分化阶段：发生于前驱细胞的淋巴瘤和发生于成熟 (周围 )细胞的 淋巴瘤。 6、发病机制和相关因素 NHL各型的细胞来源 骨髓 B细胞 T细胞 前 B细胞 SLL 边缘区 /套区 生发中心 淋巴结 MZL MCL FL DLBCL 前 T细胞 胸腺 结外组织 外周 T细胞淋巴瘤 淋巴结 ALCL 生发中心 SLL：小淋巴细胞淋巴瘤 MZL：边缘区（ MALT）淋巴瘤（后生发中心） MCL：套细胞淋巴瘤（前生发中心） FL：滤泡型淋巴瘤 DLBCL：弥漫大 B细胞淋巴瘤 ALCL：间变性大细胞淋巴瘤 2001年 WHO淋巴瘤分类 B细胞淋巴瘤 1、前驱 B淋巴母细胞白血病 /淋巴瘤（ ALL/LBL） 2、 B-慢性淋巴细胞白血病 /小淋巴细胞淋巴瘤 (CLL/SLL) 3、 B-前淋巴细胞白血病（ B-PLL） 4、淋巴浆细胞淋巴瘤（ LPL） 5、脾边缘区 B细胞淋巴瘤， +/- 绒毛状淋巴细胞（ SMZL） 6、毛细胞白血病（ HCL） 7、浆细胞骨髓瘤 /浆细胞瘤（ PCM/PCL） 8、 MALT型节外边缘区 B 细胞淋巴瘤（ MALT-MZL） 9、淋巴结边缘区 B 细胞淋巴瘤， +/- 单核细胞样 B 细胞（ MZL） 10、滤泡淋巴瘤（ FL） 11、套细胞淋巴瘤（ MCL） 12、弥漫性大细胞淋巴瘤（ DLBCL） 13、伯基特淋巴瘤（ BL） T/NK细胞淋巴瘤 1、前驱 T淋巴母细胞白血病 /淋巴瘤（ T-ALL/T-LBL） 2、母细胞性 NK细胞淋巴瘤 3、慢性前淋巴细胞白血病 /淋巴瘤（ T-CLL/T-PLL） 4、颗粒淋巴细胞白血病（ T-LGL） 5、侵袭性 NK细胞白血病（ ANKCL） 6、成人 T细胞淋巴瘤 /白血病（ ATCL/L） 7、节外 NK/T细胞淋巴瘤，鼻型（ NK/TCL） 8、肠病型 T细胞淋巴瘤（ ITCL） 9、肝脾 T细胞淋巴瘤 10、皮下脂膜炎样 T细胞淋巴瘤 11、菌样霉菌病 /赛塞里 (Sezary)综合征 (MF/SS) 12、间变性大细胞淋巴瘤 (ALCL),T和非 T非 B细胞 , 原发性皮肤型 13、周围 T细胞淋巴瘤 (PTL) 14、血管免疫母细胞 T细胞淋巴瘤 (AITCL) 15、间变性大细胞淋巴瘤 (ALCL), T和非 T非 B细胞 , 原发性全身型 NHL的各亚型比例 弥漫大细胞型 31% 滤泡性淋巴瘤 22% 边缘带，结外（ MALT） 8% 周围性 T细胞型 7% 小细胞（ B）型 7% 外套细胞型 6% 原发纵隔大细胞 2% 间变性大细胞淋巴瘤 2% Burkitt-like B细胞 2% 边缘带 Nodal 2% T细胞淋巴母细胞型 2% 淋巴浆细胞型 1% Buikitt型 15中心母细胞 3a:15中心母细胞，仍 存在 3b:中心母细胞成片浸润 ，无中心细胞 弥漫性小裂细胞型 中心细胞 中心母细胞， 弥漫型 滤泡中心淋巴瘤 变异亚型： 皮肤滤泡中心淋巴瘤 弥漫性大小细胞混合型 弥漫性小细胞型 弥漫滤泡中心淋巴瘤 惰性淋巴瘤的治疗 I-II期的治疗 占 10-20%的病例 17个临床试验（ 1066例）表明： 放射治疗是首选治疗，可能治愈 加用化疗可提高无病生存率，但对总生存期无影 响。 Lars Brandt, et al: A Systematic Overview of Chemotherapy Effects in Indolent Non-Hodgkins Lymphoma. Acta Oncologica V. 40 No. 2/3 pp.213-223, 2001 III期的治疗 占 10-15%的惰性淋巴瘤 多数患者用 IV期患者的化疗方法 放射治疗的 5年的 FFS约 60% 是否能治愈有争论 IV期的治疗 根据： 随机试验 24/3664 前瞻性试验 24/1314 回顾性试验 6 /1016 文献综述 6 共： 60/5994 IV期的治疗 结论： 1. 多数患者烷化剂是姑息治疗的首选药物，经常复发，但再用仍 有效。 2. 无证据表明，开始治疗用联合化疗相对于单药治疗能延长生存 期。 3. 无本病引起的相关症状，治疗可以推迟。 4. 加用干扰素于初始化疗，可增加有效率和延长缓解期，但仍无 足够的证据证明能延长生存期。 5. 烷化剂治疗后复发或对其耐药用其他药物仍有效，特别是蒽环 类或嘌呤类。 Fludarabin/mitoxantrone/corticosteroids有效率 非常高（有效率 70%-90%）。 6. 单克隆抗体（ Rituximab）对复发患者约 50%的患者有效。 超大剂量化疗 19个临床试验（ 1639例） 结果：复发的患者，自体和异体骨髓移植可以 取得较长期缓解，但延长生存期的证据仍不足 ；用于初治阶段或复发阶段，是否能提高无病 长期生存率，仍需进一步研究。 惰性淋巴瘤化疗进展 嘌呤类药物 氟达拉滨 克拉曲滨 (Clodribine, 2-chlorodeoxyodenosine) 喷司他丁 (Pentostatin (2-deoxycoformycin) 新的联合化疗方案 M.D. Anderson一线治疗惰性淋巴瘤（ IV期 ）的 25年回顾 Survival Regimen Period No. of Pts 5 yr (%) 10 yr (%) 15 yr (%) CHOP-Bleo 1977-1982 96 64 37 29 CHOP-Bleo-IFN 1982-1988 131 75 52 42 ATT-IFN 1988-1992 136 82 60 - ATT-IFN vs. FND-IFN 1992-1997 142 82 - - FND-R vs. FND-R(+IFN) 1997-2002 200 90 - - IFN: interferon; ATT: alternating triple therapy with CHOD-B/ESHAP/NOPP; FND: fludarabine, mitoxantrone, and dexamethasone 2003 ASH, Abstract 1446 SWOG一线治疗惰性恶性淋巴瘤的研究回顾 S7204: CHOP S7426、 S7713: CHOP S8809: ProMACE-MOPP S9501: FN (Fludarabine Novantrone (Mitoxantrone) William S. Velasquez, Danika Lew, et al. Combination of Fludarabine and Mitoxantrone in Untreated Stages III and IV Low Grade Lymphoma: S9501. Journal of Clinical Oncology, V21:10:pp1996-2003 SWOG治疗惰性恶性淋巴瘤的研究回顾 CHOP(1974) 150 111 73% CHOP(1977) 206 148 62% FM(1995) 78 19 88% ProMACE- 501 176 77% MOPP(1988) 0 5 10 15 年 0% 20% 40% 60% 80% 100% 病例数 死亡 4年生存率 惰性 NHL化疗方案比较 治疗方案 CR率 % 有效率 % MCP 20 - 30 85 CHOP 20 - 30 85 COP 21 83 氟达拉宾单药 (9研究 ,345例 ) 30 - 40 60 - 80 FM/FMD(9研究 ,354例 ) 60(42-81) 87(71-97) FC(6研究 ,204例 ) 66(51-89) 93(74-100) bcl2 易 位 原癌基因 在肿瘤发生中发挥作用 见于约 85 % 的滤泡性淋巴瘤患者 未见于正常 B细胞 基因敲除伴有疾病无进展生存延长 PCR 分析精度可达 100,000 到 1,000,000分之一 各化疗方案的分子缓解率 治疗情况 分子缓解率 研究者 /年份 方案 初治 复治 病例数 病例数 百分率 Dana Farber/1994 各种 X X 212 1 1.5 years FND+Rituxan 90% Zavelin vs. Rituxan 80% vs. 56% 13.9 vs. 11.8 FMD方案治疗惰性淋巴瘤的 II期临床研究 （上海） 19例复发难治的低度恶性淋巴瘤入组 平均年龄 45岁（ 16-59岁） ECOG评分： 0分 :4； 1分； 7； 2分 :8 Ann Arbor分期：均 IV期 13例有结外病灶，其中 6例有骨髓侵润 病理类型： SLL： 6 滤泡型： 6 皮肤 T细胞淋巴瘤： 3 T细胞淋巴瘤： 2 皮下脂膜炎样 T细胞淋巴瘤： 1 弥漫大 B细胞淋巴瘤： 1 FMD方案 氟达拉滨 25 mg/m/d i.v. d 1-3 米妥蒽醌 10 mg/m i.v. d1 地塞米松 20 mg/d p.o. d1-5 每 4周重复 1次 平均接受的化疗疗程： 2.5个 结果 完全缓解： 10例 /19例 （ 52%） 部分缓解： 5例（ 26%） 总有效率： 78% 稳定和进展： 4例 毒性 骨髓抑制： 白细胞最低点： 2.45x109/l III-VI级粒细胞下降： 4例（ 21%） III级贫血： 1例 III级发热： 1例 II级出血： 2例 其它毒性： 恶心呕吐： II级 3例， I级 8例 肝毒性： II级 1例， I级 2例 心脏毒性： I级 1例 结论 FMD是有效的治疗复发难治性低度恶性淋巴瘤的方案 ，尤其完全缓解率较高。 FMD方案的耐受性较好，主要毒性为骨髓抑制。 含氟达拉滨方案的初步结论 作为一线治疗可使约 60 -80%的患者获得完全缓解 大多数缓解均可持续 对经治患者的完全缓解率约为 50-60 % 具有高于任何其它化疗方案的完全缓解率 有较高的分子缓解率 治疗易于耐受 研究设计 题目：氟达拉滨、米托蒽醌（ FM）与 CHOP方案治疗初治滤泡型淋巴瘤的 配对对照临床研究 目的：评价 FM方案与 CHOP方案治疗初治 滤泡性淋巴瘤的的疗效 (有效率、中位 生存期和中位疾病进展时间 )和安全性 对比 治疗方案 A组： 氟达拉滨 (FLU) 25 mg/m2 i.v. on days 1-3, 米托蒽醌 (MTN): 10 mg/m2 i.v. on day 1, 每 28天重复，共 6 个疗程 B组： CTX： 750mg/m2 iv day1; ADM： 50mg/m2 iv day1; VCR： 1.4mg/m2 iv day 1; Prednison： 60mg/m2 po days1-5，每 28天重复，共 6个 疗程 入选标准 符合恶性淋巴瘤的诊断标准，本病的确诊有赖于病理组织学检 查，包括免疫组化及分子遗传学检查。 年龄 1665岁。 一般状况可， ECOG评分 2分。 病理诊断为滤泡型淋巴瘤 I-II级 Ann Arbor分期 II-IV期 至少有一个可测量的病灶。 GFR或血清肌酐浓度在正常范围内。 无中枢神经系统侵犯 有随访条件。患者了解所患疾病特征，自愿加入本研究方案， 接受治疗和随访。 排除标准 肾功能不全；血清胆红素升高；谷丙转氨酶、谷草转氨酶、血清肌酐高 于正常高限 2倍；心功能 级以上。距离较大的手术 28天以内。 女性患者处于妊娠及哺乳期。 合并其他恶性肿瘤（非恶性黑色素瘤的皮肤肿瘤除外）。 合并严重感染或代谢性疾病。 非恶性淋巴瘤引起的肝功能损伤（胆红素、 AST、 r GT在正常 1.5倍以 上）。 骨髓功能损伤 (中性粒细胞 1.0 x 109/l 或血小板 1.5cm者缩 小至 75%. 疗前 CT扫描脾增大，必须回缩并物理检查不能扪及。疗前其他器官 的增大如肝、肾考虑为淋巴瘤侵犯，必须有大小的描述。 疗前骨髓侵犯，需重复同样部位的穿刺和活检。目前，流式细胞计 数、分子学或细胞遗传的研究尚不常规作为疾病存在的依据。 2、 CRu 包括上述 a和 c且具有如下 1个或 2个特征。 残存淋巴结肿块 1.5cm但与疗前比较 SPD缩小 75%，单个淋巴结 与疗前融合肿块相比 SPD缩小 75%。 不确定的骨髓侵犯。 3、部分缓解（ PR） 6个最大淋巴结或淋巴结肿块 SPD缩小 50%。所选择的淋巴结应 该是：二个垂直径能准确测量：尽可能在身体的不同部位，若纵隔 、腹膜后受侵，应包括这些部位。 其他部位淋巴结、肝、脾不增大脾、肝结节 SPD缩小 50%。 除脾、肝结节外，其他器官的侵犯考虑为可评价但不能测量的病变 。 骨髓侵犯作为可评价和不能测量的病变。 无新病灶。 4、稳定（ SD） 缩小未达 PR但不是进展。 5、进展（ PD） 任何疗前明确异常淋巴结在 PR或无效时的 SPD最小值基础上增加 50%。 治疗期间或治疗结束出现新病灶。 注意事项：氟达拉滨不良反应 造血系统 骨髓抑制为主要的剂量限制性副反应 （中性粒细胞减少、血小板减少、贫血） 免疫系统 感染 消化系统 胃肠道反应如厌食、腹泻等通常较轻，恶心呕吐症状也较轻， 通常无需止吐药 输注血液制品 使用福达华治疗只能输经过照射的血液 肾功能减退 肌酐清除率 30-70ml/min：剂量减半 肌酐清除率 30ml/min：禁止使用 自身免疫现象 有 AIHA史或 Coombs阳性者易复发或加重 AIHA，因谨慎衡量风 险 /收益 应严密监测 AIHA，溶血患者建议停药