资源描述
惰性淋巴瘤的化疗进展 恶性淋巴瘤的分类 淋巴瘤分类 1893年 Dreschfeld和 Kundrat分类; 1942年 Gall和 Mallory分类; 1949年 Jackson和 Parker分类; 1966年 Rappaport分类; 1974年 Dorfman分类; 1974年英国 Bennet分类; 19741992年 Kiel分类; 1975、 1976年 Lukes和 Collins分类; 1976年 WHO分类; 1978年英国淋巴瘤分类; 1979年日本淋巴瘤分类; 1982年工作方案( WF); 1994年修订的欧美分类( REAL) 1998年、 2001年 WHO分类 我国的淋巴瘤分类: 1977年郑州分类 1979年洛阳分类 1982年上海分类 1983年北京分类 1985年成都分类 1999年遵义分类 WHO 2001分类 2001年 WHO淋巴瘤分类具有以下特点: 1、独立疾病,每一个独立的淋巴瘤都有其独自的定义,具有独特 的病理、免疫、遗传和临床特征。 2、病理特点、免疫表型、遗传学特征、临床特点的综合 3、包括 NHL、 HL和淋巴细胞性白血病。 4、细胞起源 : B细胞 ,T细胞和 NK(自然杀伤)细胞。 5、分化阶段:发生于前驱细胞的淋巴瘤和发生于成熟 (周围 )细胞的 淋巴瘤。 6、发病机制和相关因素 NHL各型的细胞来源 骨髓 B细胞 T细胞 前 B细胞 SLL 边缘区 /套区 生发中心 淋巴结 MZL MCL FL DLBCL 前 T细胞 胸腺 结外组织 外周 T细胞淋巴瘤 淋巴结 ALCL 生发中心 SLL:小淋巴细胞淋巴瘤 MZL:边缘区( MALT)淋巴瘤(后生发中心) MCL:套细胞淋巴瘤(前生发中心) FL:滤泡型淋巴瘤 DLBCL:弥漫大 B细胞淋巴瘤 ALCL:间变性大细胞淋巴瘤 2001年 WHO淋巴瘤分类 B细胞淋巴瘤 1、前驱 B淋巴母细胞白血病 /淋巴瘤( ALL/LBL) 2、 B-慢性淋巴细胞白血病 /小淋巴细胞淋巴瘤 (CLL/SLL) 3、 B-前淋巴细胞白血病( B-PLL) 4、淋巴浆细胞淋巴瘤( LPL) 5、脾边缘区 B细胞淋巴瘤, +/- 绒毛状淋巴细胞( SMZL) 6、毛细胞白血病( HCL) 7、浆细胞骨髓瘤 /浆细胞瘤( PCM/PCL) 8、 MALT型节外边缘区 B 细胞淋巴瘤( MALT-MZL) 9、淋巴结边缘区 B 细胞淋巴瘤, +/- 单核细胞样 B 细胞( MZL) 10、滤泡淋巴瘤( FL) 11、套细胞淋巴瘤( MCL) 12、弥漫性大细胞淋巴瘤( DLBCL) 13、伯基特淋巴瘤( BL) T/NK细胞淋巴瘤 1、前驱 T淋巴母细胞白血病 /淋巴瘤( T-ALL/T-LBL) 2、母细胞性 NK细胞淋巴瘤 3、慢性前淋巴细胞白血病 /淋巴瘤( T-CLL/T-PLL) 4、颗粒淋巴细胞白血病( T-LGL) 5、侵袭性 NK细胞白血病( ANKCL) 6、成人 T细胞淋巴瘤 /白血病( ATCL/L) 7、节外 NK/T细胞淋巴瘤,鼻型( NK/TCL) 8、肠病型 T细胞淋巴瘤( ITCL) 9、肝脾 T细胞淋巴瘤 10、皮下脂膜炎样 T细胞淋巴瘤 11、菌样霉菌病 /赛塞里 (Sezary)综合征 (MF/SS) 12、间变性大细胞淋巴瘤 (ALCL),T和非 T非 B细胞 , 原发性皮肤型 13、周围 T细胞淋巴瘤 (PTL) 14、血管免疫母细胞 T细胞淋巴瘤 (AITCL) 15、间变性大细胞淋巴瘤 (ALCL), T和非 T非 B细胞 , 原发性全身型 NHL的各亚型比例 弥漫大细胞型 31% 滤泡性淋巴瘤 22% 边缘带,结外( MALT) 8% 周围性 T细胞型 7% 小细胞( B)型 7% 外套细胞型 6% 原发纵隔大细胞 2% 间变性大细胞淋巴瘤 2% Burkitt-like B细胞 2% 边缘带 Nodal 2% T细胞淋巴母细胞型 2% 淋巴浆细胞型 1% Buikitt型 15中心母细胞 3a:15中心母细胞,仍 存在 3b:中心母细胞成片浸润 ,无中心细胞 弥漫性小裂细胞型 中心细胞 中心母细胞, 弥漫型 滤泡中心淋巴瘤 变异亚型: 皮肤滤泡中心淋巴瘤 弥漫性大小细胞混合型 弥漫性小细胞型 弥漫滤泡中心淋巴瘤 惰性淋巴瘤的治疗 I-II期的治疗 占 10-20%的病例 17个临床试验( 1066例)表明: 放射治疗是首选治疗,可能治愈 加用化疗可提高无病生存率,但对总生存期无影 响。 Lars Brandt, et al: A Systematic Overview of Chemotherapy Effects in Indolent Non-Hodgkins Lymphoma. Acta Oncologica V. 40 No. 2/3 pp.213-223, 2001 III期的治疗 占 10-15%的惰性淋巴瘤 多数患者用 IV期患者的化疗方法 放射治疗的 5年的 FFS约 60% 是否能治愈有争论 IV期的治疗 根据: 随机试验 24/3664 前瞻性试验 24/1314 回顾性试验 6 /1016 文献综述 6 共: 60/5994 IV期的治疗 结论: 1. 多数患者烷化剂是姑息治疗的首选药物,经常复发,但再用仍 有效。 2. 无证据表明,开始治疗用联合化疗相对于单药治疗能延长生存 期。 3. 无本病引起的相关症状,治疗可以推迟。 4. 加用干扰素于初始化疗,可增加有效率和延长缓解期,但仍无 足够的证据证明能延长生存期。 5. 烷化剂治疗后复发或对其耐药用其他药物仍有效,特别是蒽环 类或嘌呤类。 Fludarabin/mitoxantrone/corticosteroids有效率 非常高(有效率 70%-90%)。 6. 单克隆抗体( Rituximab)对复发患者约 50%的患者有效。 超大剂量化疗 19个临床试验( 1639例) 结果:复发的患者,自体和异体骨髓移植可以 取得较长期缓解,但延长生存期的证据仍不足 ;用于初治阶段或复发阶段,是否能提高无病 长期生存率,仍需进一步研究。 惰性淋巴瘤化疗进展 嘌呤类药物 氟达拉滨 克拉曲滨 (Clodribine, 2-chlorodeoxyodenosine) 喷司他丁 (Pentostatin (2-deoxycoformycin) 新的联合化疗方案 M.D. Anderson一线治疗惰性淋巴瘤( IV期 )的 25年回顾 Survival Regimen Period No. of Pts 5 yr (%) 10 yr (%) 15 yr (%) CHOP-Bleo 1977-1982 96 64 37 29 CHOP-Bleo-IFN 1982-1988 131 75 52 42 ATT-IFN 1988-1992 136 82 60 - ATT-IFN vs. FND-IFN 1992-1997 142 82 - - FND-R vs. FND-R(+IFN) 1997-2002 200 90 - - IFN: interferon; ATT: alternating triple therapy with CHOD-B/ESHAP/NOPP; FND: fludarabine, mitoxantrone, and dexamethasone 2003 ASH, Abstract 1446 SWOG一线治疗惰性恶性淋巴瘤的研究回顾 S7204: CHOP S7426、 S7713: CHOP S8809: ProMACE-MOPP S9501: FN (Fludarabine Novantrone (Mitoxantrone) William S. Velasquez, Danika Lew, et al. Combination of Fludarabine and Mitoxantrone in Untreated Stages III and IV Low Grade Lymphoma: S9501. Journal of Clinical Oncology, V21:10:pp1996-2003 SWOG治疗惰性恶性淋巴瘤的研究回顾 CHOP(1974) 150 111 73% CHOP(1977) 206 148 62% FM(1995) 78 19 88% ProMACE- 501 176 77% MOPP(1988) 0 5 10 15 年 0% 20% 40% 60% 80% 100% 病例数 死亡 4年生存率 惰性 NHL化疗方案比较 治疗方案 CR率 % 有效率 % MCP 20 - 30 85 CHOP 20 - 30 85 COP 21 83 氟达拉宾单药 (9研究 ,345例 ) 30 - 40 60 - 80 FM/FMD(9研究 ,354例 ) 60(42-81) 87(71-97) FC(6研究 ,204例 ) 66(51-89) 93(74-100) bcl2 易 位 原癌基因 在肿瘤发生中发挥作用 见于约 85 % 的滤泡性淋巴瘤患者 未见于正常 B细胞 基因敲除伴有疾病无进展生存延长 PCR 分析精度可达 100,000 到 1,000,000分之一 各化疗方案的分子缓解率 治疗情况 分子缓解率 研究者 /年份 方案 初治 复治 病例数 病例数 百分率 Dana Farber/1994 各种 X X 212 1 1.5 years FND+Rituxan 90% Zavelin vs. Rituxan 80% vs. 56% 13.9 vs. 11.8 FMD方案治疗惰性淋巴瘤的 II期临床研究 (上海) 19例复发难治的低度恶性淋巴瘤入组 平均年龄 45岁( 16-59岁) ECOG评分: 0分 :4; 1分; 7; 2分 :8 Ann Arbor分期:均 IV期 13例有结外病灶,其中 6例有骨髓侵润 病理类型: SLL: 6 滤泡型: 6 皮肤 T细胞淋巴瘤: 3 T细胞淋巴瘤: 2 皮下脂膜炎样 T细胞淋巴瘤: 1 弥漫大 B细胞淋巴瘤: 1 FMD方案 氟达拉滨 25 mg/m/d i.v. d 1-3 米妥蒽醌 10 mg/m i.v. d1 地塞米松 20 mg/d p.o. d1-5 每 4周重复 1次 平均接受的化疗疗程: 2.5个 结果 完全缓解: 10例 /19例 ( 52%) 部分缓解: 5例( 26%) 总有效率: 78% 稳定和进展: 4例 毒性 骨髓抑制: 白细胞最低点: 2.45x109/l III-VI级粒细胞下降: 4例( 21%) III级贫血: 1例 III级发热: 1例 II级出血: 2例 其它毒性: 恶心呕吐: II级 3例, I级 8例 肝毒性: II级 1例, I级 2例 心脏毒性: I级 1例 结论 FMD是有效的治疗复发难治性低度恶性淋巴瘤的方案 ,尤其完全缓解率较高。 FMD方案的耐受性较好,主要毒性为骨髓抑制。 含氟达拉滨方案的初步结论 作为一线治疗可使约 60 -80%的患者获得完全缓解 大多数缓解均可持续 对经治患者的完全缓解率约为 50-60 % 具有高于任何其它化疗方案的完全缓解率 有较高的分子缓解率 治疗易于耐受 研究设计 题目:氟达拉滨、米托蒽醌( FM)与 CHOP方案治疗初治滤泡型淋巴瘤的 配对对照临床研究 目的:评价 FM方案与 CHOP方案治疗初治 滤泡性淋巴瘤的的疗效 (有效率、中位 生存期和中位疾病进展时间 )和安全性 对比 治疗方案 A组: 氟达拉滨 (FLU) 25 mg/m2 i.v. on days 1-3, 米托蒽醌 (MTN): 10 mg/m2 i.v. on day 1, 每 28天重复,共 6 个疗程 B组: CTX: 750mg/m2 iv day1; ADM: 50mg/m2 iv day1; VCR: 1.4mg/m2 iv day 1; Prednison: 60mg/m2 po days1-5,每 28天重复,共 6个 疗程 入选标准 符合恶性淋巴瘤的诊断标准,本病的确诊有赖于病理组织学检 查,包括免疫组化及分子遗传学检查。 年龄 1665岁。 一般状况可, ECOG评分 2分。 病理诊断为滤泡型淋巴瘤 I-II级 Ann Arbor分期 II-IV期 至少有一个可测量的病灶。 GFR或血清肌酐浓度在正常范围内。 无中枢神经系统侵犯 有随访条件。患者了解所患疾病特征,自愿加入本研究方案, 接受治疗和随访。 排除标准 肾功能不全;血清胆红素升高;谷丙转氨酶、谷草转氨酶、血清肌酐高 于正常高限 2倍;心功能 级以上。距离较大的手术 28天以内。 女性患者处于妊娠及哺乳期。 合并其他恶性肿瘤(非恶性黑色素瘤的皮肤肿瘤除外)。 合并严重感染或代谢性疾病。 非恶性淋巴瘤引起的肝功能损伤(胆红素、 AST、 r GT在正常 1.5倍以 上)。 骨髓功能损伤 (中性粒细胞 1.0 x 109/l 或血小板 1.5cm者缩 小至 75%. 疗前 CT扫描脾增大,必须回缩并物理检查不能扪及。疗前其他器官 的增大如肝、肾考虑为淋巴瘤侵犯,必须有大小的描述。 疗前骨髓侵犯,需重复同样部位的穿刺和活检。目前,流式细胞计 数、分子学或细胞遗传的研究尚不常规作为疾病存在的依据。 2、 CRu 包括上述 a和 c且具有如下 1个或 2个特征。 残存淋巴结肿块 1.5cm但与疗前比较 SPD缩小 75%,单个淋巴结 与疗前融合肿块相比 SPD缩小 75%。 不确定的骨髓侵犯。 3、部分缓解( PR) 6个最大淋巴结或淋巴结肿块 SPD缩小 50%。所选择的淋巴结应 该是:二个垂直径能准确测量:尽可能在身体的不同部位,若纵隔 、腹膜后受侵,应包括这些部位。 其他部位淋巴结、肝、脾不增大脾、肝结节 SPD缩小 50%。 除脾、肝结节外,其他器官的侵犯考虑为可评价但不能测量的病变 。 骨髓侵犯作为可评价和不能测量的病变。 无新病灶。 4、稳定( SD) 缩小未达 PR但不是进展。 5、进展( PD) 任何疗前明确异常淋巴结在 PR或无效时的 SPD最小值基础上增加 50%。 治疗期间或治疗结束出现新病灶。 注意事项:氟达拉滨不良反应 造血系统 骨髓抑制为主要的剂量限制性副反应 (中性粒细胞减少、血小板减少、贫血) 免疫系统 感染 消化系统 胃肠道反应如厌食、腹泻等通常较轻,恶心呕吐症状也较轻, 通常无需止吐药 输注血液制品 使用福达华治疗只能输经过照射的血液 肾功能减退 肌酐清除率 30-70ml/min:剂量减半 肌酐清除率 30ml/min:禁止使用 自身免疫现象 有 AIHA史或 Coombs阳性者易复发或加重 AIHA,因谨慎衡量风 险 /收益 应严密监测 AIHA,溶血患者建议停药
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