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早老综合征 PROGERIASYNDROME HUTCHINSON GILFORD综合征 杨兰 内容 概念病因及发病机制临床表现自然病史诊断及治疗预后及预防 早老症 progeria 是发生在儿童中由基因突变引起的致命的基因病 是一种少见的代谢异常 发育障碍和侏儒状态 伴有骨骼 牙齿 指趾甲 毛发及脂肪等发育不全 以童年表现老人面貌和动脉硬化为其特征 曾经由Hutchinson Gilford 1886 早先描述 故又名Hutchinson Gilford早老综合征 OMIM 176670 常染色体显性遗传 部分为嵌合型 概念 HUTCHINSON GILFORD综合征 HGPS Werner综合征 沃纳综合征 Cockayne氏综合征 科凯恩氏综合征 概念 概念 1754年 St JamesGazette首次报道 1754年3月19日一个名叫Glamorganshire去世 他的实际年龄仅有十七岁零两个月 但看上去却像位老人 他的尸体陈列在伦敦 体重从未超过7711g 17磅 最后3年还不到5443g 12磅 1886年 Dr JonathanHutchinson又描述了一例患者 1904年Dr HastingsGilford研究了这个病例和另外一名患者 并将该病命名为早老综合征 概念 早老综合征 Gilford的原始患者 早老综合征 Gilford的原始患者 病因 现有病例都是位于1号染色体长臂上LMNA基因的父源拷贝突变所致 结果产生缺陷的LaminA蛋白 此蛋白是细胞核膜的组成成分之一 正常父母生育患病后代可能是生殖腺嵌合的结果多为散发 不分种族及地区 发病率 美国 1 800万 荷兰 1 400万 基因突变是导致儿童患上早衰症的根本原因 TheLMNAgeneislocatedonthelong q armofchromosome1betweenpositions21 2and21 3 病因 laminAgene编码两种蛋白laminA和laminC 它们的氨基酸序列基本一致laminA和laminC存在于体内各种类型的细胞中 是支持和稳定细胞的连接纤丝编码LMNA LaminA 蛋白的基因突变导致C替换为T GGCGGT LaminAgene 发病机制 进一步发现在同一密码子中替换不同的碱基 都会导致外显子11的隐蔽性剪接位点失活 使蛋白质产物C端的50个氨基酸被剔除LaminA蛋白的突变体 progerin 整合到核纤层 明显破坏核纤层的完整性 改变核被膜的形状 用laminA的抗体进行HGPS纤维原细胞的免疫荧光实验 结果发现核膜的异常和畸形 发病机制 发病机制 LMNA主要负责核子之间的相互连接 一旦它发生突变 将会使核子处于不稳定状态 加快人体的发育和衰老 其速度相当于正常速度的8倍 从而导致早衰 秃发出生后18个月出现 伴毛囊退行性变皮肤改变头皮变薄 头皮静脉突出 硬皮病改变等指 趾 甲发育不良 脆弱 卷曲 淡黄色皮下脂肪减少 萎缩关节旁纤维化1 2岁时关节僵硬 弯曲 骑马样姿势骨骼发育不全 萎缩和退行性变牙齿乳牙 恒牙萌发延迟 牙列不齐 发育不全粥样硬化广泛性动脉粥样硬化 临床表现 A E描述一个患者从新生儿期开始的疾病表型的发展 A E描述一个患者从新生儿期开始的疾病表型的发展 A C是三岁患儿的X光片 显示锁骨外侧缺如 指骨末端和平直的股骨 偶发异常 感觉性听力丧失 先天性或后天性白内障 小眼畸形 乳房和乳头缺如 桡骨上部干骺端改变 包括桡骨近侧干骺端腰形缺陷 踝骨变形 髋关节脱臼 免疫缺陷 相对增大的胸腺 淋巴细胞和网状细胞增生 自然病史 多在1 2岁时出现明显临床表现 1岁内也可有微小改变迹象出生体重低下 发育迟缓 易于疲劳寿命短 通常死于突发冠心病成人患者肾缺血导致肾脏病变智力和脑发育正常 诊断 根据临床症状诊断此病不难 有时早期出现口鼻周围发绀 腹股等处有硬化样皮肤变化 似可助早诊 此外还有 实验室检查 血清蛋白结合碘 胆固醇 三酰甘油及 脂蛋白皆高于正常值 胰岛素抗性增加 部分可能有生长激素缺乏 性腺不发育或性发育明显迟缓 亦可见DNA修复降低 辅助检查 X线检查骨骼轻度脱钙 骺端肥大及干骺愈合较早 前囟持久开放 锁骨小或者由于骨分解而消失 指趾节末端有时不显影 在2 3岁时往往可见髋外翻 有时椎体呈 鱼口征 心电图检查晚期心电图显示冠状动脉供血不足 治疗 至今尚无有效治疗方法 对症治疗 治疗药物研究多是针对损伤核的修复的物质 如FTI farnesyltransferaseinhibitors 使细胞核的形状有很大程度的修复 减少畸形和核酸的破坏 抗氧化治疗 控制动脉硬化 如Vit E 降血脂药等可进行适当的理疗 按摩 并坚持体力活动 预后 预后差 病童一般只能活到7 20岁 并大多死于心血管疾病等衰老病 预防 无可靠的预防措施避免近亲结婚 避免父母的年龄过大等 谢谢