原发性肝癌综合治疗PPT课件

原发性肝癌综合治疗 1 目录 中国肝癌治疗现状中国肝癌治疗发展趋势我们的任务 2 中国是肝癌发病重灾区 GLOBOCAN2008 IARC SectionofCancerInformation 19 10 2010 http globocan iarc fr factsheets cancers liver asp 03 05 38 317 6117Age standardisedincidenceratesper100 000 男性发病率 34 7 100 000 292 966例 女性发病率 13 7 100 000 109 242例 男性死亡率 34 1 100 000 226 830例 女性死亡率 13 1 100 000 105 249例 占全球病人的55 3 HCC治疗的发展史 19世纪末 1950s 1960s 肝切除术 肝叶切除 肝移植 1970 80s 介入治疗 术后辅助化疗 2000s 分子靶向治疗 SHARPOriental 1994年首项术后TACERCT发表BrJSurg1995 82 122 1990s 2001发表首项术后化疗Meta分析Cancer 2001 91 12 2378 免疫治疗 90年代初兴起IFN等治疗病毒肝炎性HCC 1888年 Langenbuch有目的地成功施行了第一例肝切除术 1954年 Couinaud提出较为完备的肝脏八段法功能解剖 1963年ThomasStarzl等人完成了首例人肝移植 放疗 1965年 Ingold等首次报道了40例肝癌患者的放疗效果 小肝癌切除 化疗多项化疗RCT未显示生存获益 2010s 至今 局部联合系统治疗 STARTSPACESTORM 4 肝癌局部治疗 手术治疗非手术治疗放射治疗 5 肝切除术分为 规则性肝切除 非规则性肝切除适应范围 患者的基本条件 全身状况可以耐受手术 肝脏病灶可以切除 预留肝脏功能可以充分代偿 符合根治性和姑息性切除的适应症肝脏的部分切除术近年来的进展 手术技术的改进手术适应症的相对扩大术中多模式的治疗微创外科腹腔镜的应用 手术治疗 部分切除术 原发性肝癌诊疗规范 2011年版 SharmaR GibbsJF JSurgOncol 2010 101 745 4 couinaud肝脏分段法 6 肝切术后生存率自90年代以来未有明显提高 60年代至90年代 肝癌手术治疗后生存率明显提高 但90年代至今 尽管诊断 治疗 手术技术等均有改善 但患者的生存率却未有明显进步 1998 2008 1988 1997 1978 1987 1968 1977 0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 生存时间 月 0 20 40 60 80 100 术后累积生存率 复旦大学中山医院数据 7 肝移植术后可提高生存率 但复发率高也不容小视 5年生存率达65 78 DFS 无疾病生存期 LDLT 活体肝移植 DDLT 尸体肝移植 P 0 05 MelloulE etal SeminOncol 2012 39 4 510 21 8 非手术治疗 TACE治疗 李强 肝癌临床治疗学 人民卫生出版社 2010 1 263 动脉化疗栓塞治疗 TACE 作为介入治疗中重要的组成部分 通过大量临床循证证据积累 被认为是肝癌非手术治疗的首选方法 9 2002年的香港及巴塞罗那研究奠定TACE成为中期肝癌标准治疗的基础 3年总体生存率 262 29 1持续客观有效率 3 6个月 351 39 2 1 LlovetJM etal Lancet 2002 359 1734 9 2 LoC M etal Hepatology 2002 35 1164 71 100 80 60 40 20 0 0 12 24 36 48 60 6 18 12 30 24 36 0 42 10 BCLC分期 TACE是中期肝癌的标准治疗 FornerA etal SeminLiverDis 2010 30 61 74 11 远期疗效有限5年生存率欠佳达不到临床治愈 局限性与挑战 只针对局部的治疗措施难以栓塞肿瘤的全部供血血管引起的肿瘤缺血会反馈刺激肿瘤血管的进一步生长治疗后VEGF水平的升高影响HCC预后 12 非手术治疗 消融治疗 消融治疗 借助医学影像技术的引导对肿瘤靶向定位 局部采用物理或化学的方法直接杀灭肿瘤组织一类治疗手段 主要包括 射频消融 RFA 微波消融 MWA 冷冻治疗 Cryoablation 高功率超声聚焦消融 HIFU 无水乙醇注射治疗 PEI 原发性肝癌诊疗规范 2011年版 13 总生存率 射频消融与手术切除接近 MinamiY etal IntJHepatol 2011 104685 Epub2011May11 14 射频消融后局部复发率1 7 41 MinamiY etal IntJHepatol 2011 104685 Epub2011May11 15 小结 16 肝癌系统治疗 化疗激素治疗免疫疗法分子靶向治疗 17 化疗 单药治疗有效率低 联合治疗毒副反应大 PIAF 顺铂 干扰素 多柔比星 5 FU P 0 058 联合化疗的客观疗效较单药有明显提高 但毒副反应较大 且未证实有生存获益 EASL EORTCclinicalpracticeguidelines managementofhepatocellularcarcinoma JHepatol 2012 56 4 908 43 18 2012EASL指南 欧洲肝脏病研究协会 不推荐采用系统化疗药物治疗肝癌 EASL EORTCclinicalpracticeguidelines managementofhepatocellularcarcinoma JHepatol 2012 56 4 908 43 19 化疗研究最新进展 EACH研究 EACH研究 FOLFOX4方案 对比多柔比星治疗晚期HCC的随机 开放 多中心 期临床研究 OS 总生存期 TTP 至肿瘤进展时间 FOLFOX4方案 奥沙利铂 5 氟尿嘧啶 亚叶酸钙 OinS etal JClinOncol 2010 28 15s suppl abstr4008 FOLFOX4方案优于多柔比星方案 20 激素治疗 未证实获益 1 GigliaJL etal CancerControl 2010 17 2 120 9 2 NowakA etal CochraneDatabaseSystRev 2004 3 CD001024 3 BeckerG etal Hepatology 2007 45 1 9 15 支持他莫昔芬组 支持对照组 安慰剂或无治疗 总体效应检测 Z 0 86 P 0 39 异质性 Chi2 1214 df 9 P 0 21 I2 26 21 免疫疗法 探索中 目前 在HCC中常用的有干扰素和树突状细胞 1 GigliaJL etal CancerControl 2010 17 2 120 9 2 ThomasMB etal AnnSurgOncol 2008 15 4 1008 14 22 全身系统治疗的新希望 靶向治疗 23 除索拉非尼外 几项针对肝癌的靶向药物临床试验宣告失败 24 SHARP研究 Oriental研究 LlovetJMetal NEnglJMed2008 359 378 90 ChengALetal LancetOncology2009 10 25 34 生存率 0 00 0 25 0 50 0 75 1 00 天 0 100 200 300 400 500 600 索拉非尼中位OS 6 5月 安慰剂中位OS 4 2月 风险比HR 0 6895 CI 0 50 0 93P 0 014 索拉非尼中位OS 10 7月 安慰剂中位OS 7 9月 周 0 80 8 16 24 32 40 48 56 64 72 700 风险比HR 0 69 95 CI 0 55 0 87 p 0 00058 生存率 索拉非尼成功上市成为晚期肝癌标准用药 25 索拉非尼被各大指南推荐为标准用药 美国国家综合癌症网 NCCN 肝癌临床实践指南 美国肝病研究协会 AASLD 肝癌临床治疗指南 巴塞罗那 BCLC 肝癌分期和治疗策略 亚太肝病学会 APASL 肝癌治疗指南 原发性肝癌规范化诊治专家共识 中国 日本肝脏病学会 JSH 共识肝癌治疗策略 欧洲 EASL EORTC 肝癌临床实践指南 26 AlejandroF MariaER CarlosR etal SeminLiverDis 2010 30 61 74 BCLC分期和治疗策略 2010 推荐索拉非尼作为晚期HCC标准治疗 消融术 0期PST0 Child PughA级 极早期 0 1HCC 2cm原位癌 早期 A 1个HCC或3个结节 3cm PST0 晚期 C 门脉侵犯 N1 M1 PST1 2 终末期 D 肝移植 TACE 手术切除 根治疗法 姑息疗法 相关疾病 有 无 3个结节 3cm 升高 正常 1个HCC 门脉压力 胆红素 D期PST 2 Child PughC级 HCC 中期 B 多结节 PST0 A C期PST0 2 Child PughA B级 索拉非尼 27 2012EASL指南再次指出 索拉非尼为晚期肝癌标准治疗 EASL EORTCclinicalpracticeguidelines managementofhepatocellularcarcinoma JHepatol 2012 56 4 908 43 28 小结 29 目录 中国肝癌治疗现状中国肝癌治疗发展趋势我们的任务 30 肿瘤综合治疗时代已经来临 ASCO每年举办一届多学科癌症管理培训课程 MCMC 肿瘤 这本杂志每年更新有关癌症管理 多学科方法运用的内容 http www asco org ascov2 Education Training International Education Multidisciplinary Cancer Management Courses 31 HCC术后TACE辅助治疗 肝癌根治性切除术后TACE的价值至今尚不明确国内外报道的回顾性资料中较多持肯定态度数个前瞻性 包括小样本随机对照研究结论多 不一致甚至相反我们的经验 可有效延长患者生存期 RCT研究 根治治疗后TACE辅助治疗3年生存率 RCTs NRCTs 随机效应模型 DerSimonian和Laird法 P Mathurin etal AlimentPhamacolTher2003 17 1247 61 LlovetJMetal JHepatol2008 48 20 37 Lauetal Izumietal Lietal Tanakaetal Asaharaetal Takenakaetal 总体 0 20 40 60 80 100 平均差18 p 0 001 32 分子靶向药物为肝癌治疗带来了革命性的进步 因此肝癌综合治疗的探索多是基于或者对照已有的靶向药物 特别是目前唯一被循证医学证据证实有效的药物索拉非尼 基于靶向药物的肝癌综合治疗的探索 靶向药物联合化疗靶向药物联合放疗靶向药物间的联合靶向药物联合局部治疗 33 靶向药物联合化疗 34 索拉非尼联合小剂量替加氟 尿嘧啶治疗晚期肝癌的II期研究 结果 给予小剂量的替加氟 尿嘧啶联合索拉非尼治疗晚期肝癌是安全有效的 可以有效地提高索拉非尼的疗效 HsuCH etal JournalofHepatology 2010 53 126 31 纳入53例晚期HCC患者 72 为乙肝表面抗原阳性 单臂研究 100 80 60 40 20 0 0 5 10 15 20 25 PFS 中位无进展生存期3 7个月 95 CI 1 9 5 5 时间 月 100 80 60 40 20 0 0 5 10 15 20 25 OS 中位总体生存7 4个月 95 CI 3 2 11 6 35 靶向药物联合放疗 36 SIR sphere联合索拉非尼作为不可手术肝细胞癌患者一线治疗的多中心II期研究 2010ASCOAnnualMeeting 主要终点抗肿瘤活性TTP毒性次要终点OS生活质量 入组人群不可手术的HCC伴或不伴转移 血管侵犯 入组时间 2007年6月 2008年6月中位年龄 62 5岁 48 72岁 中位随访时间 34周 10 72周 试验设计 37 SIR sphere联合索拉非尼作为不可手术HCC患者一线治疗的多中心II期研究 2010ASCOAnnualMeeting 试验结果 研究结论 索拉非尼联合SIR sphere治疗晚期HCC 尤其是在无转移病人 显示了良好的疗效 而且靶器官反应率非常好 38 靶向药物间的联合治疗 39 索拉非尼联合厄洛替尼作为肝癌患者一线治疗的III期临床研究 n 700 索拉非尼400mgbid 厄洛替尼150mgqd 临床随机 安慰剂对照 双盲 平行 III期临床试验 欧洲 美国 亚太 日本 主要终点OS次要终点TTP反应率EQ 5D实验室检查不良反应心电图生命体征 入组标准晚期不可手术HCCChild PughAECOGPS0 1预期寿命 12周既往未接受过治疗 http clinicaltrials gov ct2 show NCT00901901 term SEARCH AND HCC rank 1 1 1 分层ECOG地理区域MVI EHS 索拉非尼400mgbid 安慰剂150mgqd 2012年7月19日 试验因未达到试验终点而宣告失败 40 靶向药物联合局部治疗 41 索拉非尼与局部治疗联合 优势互补 CTC 循环肿瘤细胞 索拉非尼 两者治疗方式结合 有效控制疾病进展 延长患者生存 肿瘤复发转移 42 索拉非尼用于切除术 RFA PEI后辅助治疗全球多中心 前瞻性 双盲 期随机对照试验 索拉非尼400mgbid 安慰剂 http clinicaltrials gov NCT00692770 局部根治性治疗联合索拉非尼 STORM 入组标准Child Pugh5 7分中高危复发风险既往治疗切除术RFAPEI 主要终点无复发生存次要终点至复发时间OS生物标记物其他 随机化1 1n 1 100 分层既往治疗地理区域 结果预计2015年公布 43 TACE联合索拉非尼治疗 SPACE 索拉非尼400mgbid 安慰剂 入组标准不可切除 多处结节HCCChild PughA 无腹水或肝性脑病ECOGPS 0排除标准血管侵犯 肝外转移 VI EHS 计划行肝移植靶病灶曾经接受过局部治疗既往TACE或全身治疗 随机 主要终点至疾病进展时间 中心影像学评估 次要终点总生存期至VI EHS的时间至无法治疗进展时间安全性 1 3 5 7 9 11 13 15 17 19 TACE 可选的 影像 周期数 4周 n 307 n 154 n 153 2012GastrointestinalCancersSymposium 全球多中心 前瞻性 双盲 期随机对照试验 44 联合治疗在亚洲人群中疗效更优 亚洲人群疾病进展风险 降低28 死亡风险 降低32 3 疾病进展风险 1 HR 100 死亡风险 1 HR 100 2012GastrointestinalCancersSymposium 45 TACE联合索拉非尼 START 入组标准肝癌患者无法切除HCCECOGPS0 1Child Pughscore 7多结节或单个结节 3cm最大肿瘤不超过10cm既往未接受TACE治疗 终点指标安全性 和耐受性 主要 TTPPFSOSTACE次数有效率和疾病稳定率血清AFP变化 第1次TACE后第4 7天 1周期 6周 8周 TACE 阿霉素30 60mg 索拉非尼 前一次TACE后4 7天服用 下一次TACE前4 7天中断 索拉非尼400mgbid N 300 TACE阿霉素30 60mg 选择性对营养肿瘤的血管给予碘油乳剂 5 20mL 及阿霉素 30 60mg 化疗 并利用可吸收微粒 明胶海绵 进行栓塞 安全性 根据NCICTCAEversion3 0进行评估 TTP 至疾病进展时间 PFS 无疾病进展时间 OS 总生存期 试验设计 STARTFinalStatisticalAnalysisReport 46 最终分析结果 TTP PFS 中位TTP达13 8个月 中位PFS达12 8个月 生存患者 95 CI下限 95 CI上限 STARTFinalStatisticalAnalysisReport 95 CI上限 生存患者 95 CI下限 47 ECOG1208研究 入组标准无法手术切除HCC 18岁ECOG0 1Child PughA B7血小板 50 000 LAST和ALT 5倍ULN 随机1 1N 400 索拉非尼400mgbid TACE 安慰剂 TACE 主要终点 PFS次要终点 OS不良反应 http clinicaltrials gov show NCT01004978 研究发起者 东部肿瘤协作组 ECOG 合作者 美国国家癌症研究所 NCI TACE联合索拉非尼治疗不可手术HCC 试验设计 48 目录 中国肝癌治疗现状中国肝癌治疗发展趋势我们的任务 49 有中国特色的肝癌治疗时代已经来临 孟艳莉 胡鸿涛 黎海亮 郭晨阳 三氧化二砷联合动脉化疗栓塞治疗原发性肝癌肺转移的临床疗效观察 中华内科杂志 2012 51 12 971 974 胡鸿涛 黎海亮 郭晨阳 125I粒子植入联合动脉化学栓塞治疗原发性肝癌合并门静脉癌栓 中华放射学杂志 2012 46 6 552 556 50 有中国特色的肝癌治疗时代已经来临 针对肝癌伴门静脉癌栓患者的治疗 TACE联合放射性125I粒子植入可明显延长患者中位生存期中位生存期为20 5个月 3 41个月 3 6和12个月生存率为91 1 112 123 和66 7 82 123 和58 5 72 123 TACE联合三氧化二砷可显著延长原发性肝癌伴肺转移患者的中位生存期三氧化二砷联合TACE组中位生存期为 14 0 2 739个月单纯TACE组中位生存期为 10 0 1 093个月 51 有中国特色的肝癌治疗时代已经来临 我们正在做的工作TACE联合索拉非尼及放射性125I粒子植入治疗肝癌伴门静脉癌栓患者 目前已显示良好疗效TACE联合索拉非尼及三氧化二砷治疗原发性肝癌伴肺转移患者 无论对于三氧化二砷无效还是对于索拉非尼无效的患者联合和均显示一定疗效我们的未来 大样本 多中心联合研究 索拉非尼联合其他治疗是否可明显减少TACE频次 索拉非尼联合其他治疗可否降低肺转移发生率及门静脉癌栓发生率 52 更多的探索仍在全世界进行 http clinicaltrials gov 检索 hepatocellularcarcinoma 结果 789项试验检索时间 8 31 2012 53 总结 针对肝癌的治疗取得进展 但仍不容乐观肝癌综合治疗有望进一步提高患者生存获益局部治疗间联合 局部治疗与化疗 免疫治疗的联合未显示获益基于靶向药物的临床研究与探索全面展开以索拉非尼为代表的靶向药物与局部治疗的联合治疗已取得良好疗效索拉非尼联合局部的治疗策略将是HCC治疗的发展方向 54 Thankyouforyourattention 55