胰岛素的分类及临床应用PPT课件

胰岛素的分类及临床应用 MainContents Banting和Best与去除胰腺后注射胰岛素而存活的狗 1921年加拿大科学家Banting Best MacLeod和Collip发现并提纯胰岛素 并因此于1923年获诺贝尔奖 1921年胰岛素的发现 1920s1930s1940s1960s1970s1990s2000s 发现胰岛素并成功用于治疗1型糖尿病 鱼精蛋白 锌 胰岛素的引入 低精蛋白胰岛素 NPH 引入至今 第一个化学合成人胰岛素 胰岛素泵的应用 1978 重组人胰岛素 1996年第一个胰岛素类似物 赖脯胰岛素 2000年第一个长效胰岛素 甘精胰岛素 非注射性胰岛素 胰岛素的发展 MainContents 胰岛素治疗目的 7 国内胰岛素治疗现状 仅胰岛素治疗 胰岛素 口服药 仅口服药治疗 半数以上的2型糖尿病者仅用口服药物治疗 其中HbA1c 7 5的患者中仍有约40 未使用胰岛素治疗 PanCY YangWY JiaWP etal CurrMedResOpin 2009 25 39 45杨军 李俊 中国内分泌代谢杂志 2013 29 5 胰岛素起始治疗较晚起始胰岛素治疗时患者的平均HbA1c水平高胰岛素治疗前糖尿病平均病程长 使用胰岛素的障碍 肥胖病人体重增加 患者认为注射胰岛素说明疾病加重 末路 医生认为胰岛素仅是针对某些特殊人群对顺应性差的病人是一种 威胁 多次注射 老年患者 影响生活按时进餐 使用胰岛素会上瘾 控制良好 医生不愿换药 OAD的选择增多胰岛素增敏剂 注射患者恐惧注射宁愿选择OAD 低血糖的危险 Insulinisaremedyprimarilyforthewiseandnotforthefoolish betheypatientsordoctors Everyoneknowsitrequiresbrainstolivelongwithdiabetes buttouseinsulinsuccessfullyrequiresmorebrains 胰岛素是给智者准备的 无论你是医生还是患者 每个人都知道 延长糖尿病患者的生命是需要智慧的 但如何能成功的使用胰岛素 我们需要动更多的脑筋 ElliottProctorJoslin 胰岛素是给智者准备的 UKPDS研究显示胰岛素强化治疗明显降低糖尿病并发症风险 p 0 0001versusbaseline p 0 035 UKPDS35 BMJ2000 321 7258 405 12 MainContents 胰岛素的合成与分泌 细胞最初生成胰岛素原 后经分泌小泡运送到细胞膜 由胞吐作用经细胞膜释放入血 释放过程中脱去一段C肽 形成A B链结构的胰岛素 血液中内生胰岛素和C肽的比例是对等的 胰岛素原 C肽 B链 A链 胰岛素分类 按来源分类 飞速发展着的胰岛素技术 猪 牛物胰岛素 1921年 速效胰岛素类似物 基础胰岛素类似物 预混胰岛素类似物 1990s 基因合成人胰岛素 1980s 动物胰岛素 人胰岛素 胰岛素类似物 1代胰岛素 2代胰岛素 3代胰岛素 时间 胰岛素的结构 胰岛素的两个肽链分别为21个氨基酸组成的A链和30个氨基酸组成的B链 氨基酸排列有种属差异 猪胰岛素与人胰岛素仅在B链第30位氨基酸上有所不同 牛胰岛素在A链上还有两个氨基酸不同 人胰岛素的一级结构 动物胰岛素 以动物胰脏为原料提取胰岛素 传统胰岛素 猪 牛胰脏提取 只经一步重结晶单峰胰岛素 凝胶过滤纯化单组分胰岛素 凝胶过滤 离子交换纯化 淘汰 优点 价格便宜缺点 产生免疫反应 行成抗原 抗体复合物 引起胰岛素作用下降 少数患者免疫反应较严重 可出现皮疹 发热 全身发痒 甚至血压下降 休克等 半合成胰岛素 以猪胰岛素为原料 酶修饰后得到人胰岛素 生物合成人胰岛素 现阶段临床最常使用的胰岛素 利用生物工程技术 获得的高纯度的生物合成人胰岛素 其氨基酸排列顺序及生物活性与人体本身的胰岛素完全相同 人胰岛素的结构胰岛素是由51个氨基酸组成的双链多肽激素分子量为5734道尔顿A链21个氨基酸 B链30个氨基酸酸性 等电点为5 3 人胰岛素应用的局限性 正常人胰岛素分泌与1型糖尿病患者注射人胰岛素的比较 Minutesafterthemeal 起效时间缓慢 高峰延迟 作用时间长迟发性低血糖风险增高 6例1型糖尿病患者在餐前5分钟给予人胰岛素注射 0 1U Kg AdaptedfromPampanelliSetal DiabetesCare1995 18 1452 1459 餐后高血糖注射时间不方便低血糖危险增加 超短效与超长效胰岛素类似物的蛋白质结构图 人胰岛素B28脯氨酸 Pro 被天门冬氨酸 Asp 代替即诺和锐 Aspart B28位脯氨酸和29位赖氨酸对换即优泌乐 Lispro A21甘氨酸替换天门冬氨酸 B30位结合2个精氨酸即甘精胰岛素 glargine B链氨基末端结合酰化脂肪酸后即地特胰岛素 detemir 胰岛素类似物的优点 人胰岛素和胰岛素类似物比较 胰岛素解离 CiszakEetal Structure1995 3 615 622 人胰岛素 10 3M 10 3M 10 5M 10 8M peaktime2 4hour formulation capillarymembrane 赖脯胰岛素 优泌乐 10 3M 10 3M 10 3M peaktime1hour formulation transient concentration concentration 速效的原因 人胰岛素和胰岛素类似物比较 起效快慢及作用维持时间 长效胰岛素类似物与NPH低血糖事件的比较 DiabetesCare Vol29 2006 1269 1274 35 人胰岛素和胰岛素类似物比较 低血糖事件比较 胰岛素分类 按起效快慢及作用维持时间不同分类 胰岛素分类 常用胰岛素制剂和作用特点 中国2型糖尿病防治指南 2010年版 各类胰岛素的卫生经济学比较 MainContents 胰岛素治疗的适应症 1型糖尿病2型糖尿病口服药失效急性并发症或严重慢性并发症应激情况 感染 外伤 手术等 严重疾病 如结核病 肝肾功能异常妊娠期糖尿病 妊娠糖尿病以及糖尿病合并妊娠 各种继发性糖尿病 胰腺部分切除等 对本品有过敏反应者 低血糖者禁用中效及长效胰岛素作用缓慢 不能用于抢救糖尿病酮症酸中毒 高渗性昏迷患者 胰岛素治疗的禁忌症 1 过敏反应 注射部位瘙痒 红肿 少数有荨麻疹 血管神经性水肿 偶可引起过敏性休克 2 低血糖反应 心慌 手抖 大汗 明显饥饿感3 胰岛素性水肿 与胰岛素促进肾小管回吸收钠有关 有的为暂时性 4 屈光失调 血糖迅速下降 影响晶状体及玻璃体内渗透压 患者出现视力模糊 仅为暂时现象 5 局部反应 注射部位出现红肿 硬结 皮下脂肪萎缩 胰岛素治疗的不良反应 饮食治疗及运动疗法为基础 从小剂量开始 剂量 方案个体化 监测血糖 防治低血糖反应 胰岛素使用原则 胰岛素治疗的剂量 CryerPEetal DiabetesCare 2003June 26 6 1902 1912 一次严重的医源性低血糖或由此诱发的心血管事件可能会抵消一生维持血糖在正常范围所带来的益处 胰岛素治疗的合理时机 1型糖尿病患者发病时 且需持续终生2型糖尿病患者在生活方式和较大剂量多种口服降糖药联合治疗后HbA1C仍大于7 0 时新发病并与1型糖尿病鉴别困难的消瘦糖尿病患者在糖尿病病程中 包括新诊断的2型糖尿病患者 出现无明显诱因的体重下降时 应该尽早使用胰岛素治疗 2013年版 中国2型糖尿病防治指南 指南对药物治疗路径作了修改 体现为取消了二线和三线治疗的备选路径提出了新诊断2型糖尿病患者短期 2周至3个月 强化胰岛素治疗路径 当新诊断的2型糖尿病HbA1c 9 或FPG 11 1mmol L时 需启动短期胰岛素强化治疗方案 2013年版 中国2型糖尿病防治指南 胰岛素的治疗方案 廖二元主编 内分泌学 第2版人民卫生出版社2010年6月 胰岛素补充治疗 口服降糖药为基础 联合胰岛素治疗 白天口服降糖药 睡前基础胰岛素 改善空腹血糖 廖二元主编 内分泌学 第2版人民卫生出版社2010年6月 基础胰岛素中效人胰岛素或长效胰岛素类似物起始剂量 0 1 0 2U Kg d 调整剂量根据患者空腹血糖水平 每3 5天调整一次根据血糖的水平每次调整2 4个单位直至空腹血糖达标 胰岛素补充治疗 优点 空腹血糖控制满意后 白天餐后血糖也可以明显改善能减少夜间肝糖原的产生 降低空腹血糖中效胰岛素最大活性在用药后8小时 抵消次日清晨 黎明现象 最低的血糖值出现于病人醒来时 7AM 便于自我监测 避免了低血糖发生 夜间 而不知依从性好 操作简单 快速 廖二元主编 内分泌学 第2版人民卫生出版社2010年6月 胰岛素补充治疗 转换时机 基础胰岛素联合口服药物治疗不能控制 糖化 7 5 或空腹血糖8 6 10mmol L 餐后血糖明显升高 14mmol L 转换方法 基础胰岛素和预混胰岛素1 1兑换预混胰岛素按总量按1 1早晚餐前半小时皮下注射停用磺脲类药物可联合使用二甲双胍 糖苷酶抑制剂 预混胰岛素转换时机与方法 1 JoslinDiabetesCenter JoslinClinicClinicalGuidelineforPharmacologicalManagementofType2Diabetes1 09 2009 updated11 2010 2 中华医学会糖尿病学分会 中国2型糖尿病防治指南 2010年版 J 中国糖尿病杂志 2012年01期 胰岛素替代治疗 廖二元主编 内分泌学 第2版人民卫生出版社2010年6月 胰岛素的替代治疗 方案1 两次注射 日早晚餐前两次预混胰岛素 廖二元主编 内分泌学 第2版人民卫生出版社2010年6月 评价 简单注意点 早餐后2h血糖满意时 11Am可能发生低血糖午饭后血糖控制可能不理想 考虑加用口服药 如a 糖苷酶抑制剂或二甲双胍 三次注射 日早 午 晚餐前三次预混胰岛素类似物注射 eg 优泌乐25或诺和锐30 评价 1 更好地控制血糖 2 注意体重增加及低血糖事件 Leahy EndocrinolMetabClinNAm41 2012 119 144 胰岛素的替代治疗 方案2 胰岛素的替代治疗 方案3 四次注射 日早餐前午餐前晚餐前睡前RRRNPH 长效胰岛素类似物 廖二元主编 内分泌学 第2版人民卫生出版社2010年6月 评价 目前临床上常使用的方案 符合大部分替代治疗适用 需要胰岛素强化治疗的2型糖尿病患者 五次注射 日早餐前8am午餐前晚餐前睡前RNPHRRNPH 注意点 两次NPH占30 50 日剂量 三次R占其余部分是皮下注射给药方式中非常符合生理模式的给药方式 胰岛素的替代治疗 方案4 胰岛素的替代治疗 方案5 胰岛素泵治疗 CSII 连续皮下胰岛素输注方式 评价 符合生理需要适用于胰岛素敏感 容易发生低血糖的患者多用于1型糖尿病患者费用昂贵 廖二元主编 内分泌学 第2版人民卫生出版社2010年6月 胰岛素强化治疗 定义 一般指在密切监测血糖的前提下采取胰岛素多次皮下注射 multipledailyinjection MDI 或胰岛素泵 continuesubcutaneousinsulininjection CSII 治疗 使糖尿病患者全天血糖都严格控制在基本正常的水平 早期胰岛素强化治疗的益处 降低心血管风险因素 如高脂血症等修复胰岛素介导的内皮功能 从而改善血管舒张性逆转糖毒性对胰岛细胞的损害 从而改善胰岛细胞功能早期血糖控制达标对降低心血管事件及死亡率都有显著效益 总结 胰岛素治疗原则 更准确地模拟正常人在生理状态下的胰岛素代谢过程 以最大限度地将血糖控制在正常范围 更好地控制餐后血糖 显著减少低血糖发作 胰岛素类似物的优势 如何启动胰岛素治疗 体会 1 胰岛素及其类似物的种类日趋增多 但不外乎短 中 长 混 复杂方案 3次以上 生理 效果好难以坚持简单方案 2次以下 方便 早期使用效果好2 类似物与胰岛素控糖作用基本相同 前者略微方便 3 胰岛素及其类似物属于生理性治疗 口服药物属于非生理性治疗 相对而言 DM类型 肝肾功能 急慢性并发症 应急状态等等 胰岛素及其类似物属于非限制性治疗 口服药物属于限制性治疗 4 胰岛素及其类似物控糖治疗可分短期与长期 不要忽略短期使用的价值