病理生理学绪论疾病概论

病理生理学Pathophysiology WarmlyWelcome 绪论 第一章 Introduction PATHOPHYSIOLOGY 病理生理学 Whatispathophysiology Whydowestudypathophysiology Howshouldwestudypathophysiology DIC弥漫性血管内凝血 RightHeartFailure右心衰 Orthopnea 端坐呼吸 HepaticEncephalopathy 肝性脑病 RenalOsteodystrophy PathologicFracture 肾性骨营养不良 病理性骨折 Why 第一节病理生理学的任务与内容 一 任务 以患病机体为对象以功能与代谢变化为重点研究疾病发生 发展和转归的规律与机制 研究对象不同 患病机体 正常机体 研究角度不同 功能代谢 形态 概念病理生理学 Pathophysiology 是研究疾病发生 发展规律及其机制的科学 着重从功能与代谢角度探讨患病机体的生命活动规律 揭示疾病的本质 为疾病的防治提供理论和实验依据 二 内容 疾病相关的基本概念 疾病发生 发展的普遍规律和机制 1 疾病概论 2 基本病理过程 Pathologicalprocess 多种疾病中出现的共同的功能 代谢变化 基本病理过程与疾病的关系 3 病理生理学各论 各器官系统共同的病理过程以及某些常见病 多发病的病理生理变化 风湿性心脏病肺源性心脏病高血压性心脏病缺血性心脏病 第二节学科性质及研究方法 一 学科性质 病理生理学 桥梁课程 生命相关学科 人类遗传学 细胞生物学 分子生物学 生物信息学 生物统计学等 40 60年代 发现心肌氧供需平衡障碍使心排出量减少 钠水潴留 治疗决策为强心 利尿 80年代 证实心脏前后负荷加重成为导致心衰的重要原因 血管扩张剂被广泛应用于临床 90年代 发现交感神经系统兴奋的持续存在有害 采用 受体阻断剂和血管紧张素转化酶抑制剂目前研究证实心脏重塑是心衰发生的重要环节 采用干细胞治疗 基因治疗和心脏移植术等等 心力衰竭 二 主要研究方法 1 实验研究 在动物身上复制人类疾病的模型 以便对患病机体的功能 代谢变化规律进行观察 疾病模型 1 整体动物模型 2 离体器官模型 3 细胞模型 4 数学模型 首个中国女虚拟人 生物信息学 生物学 计算机科学及应用数学等学科交叉 疾病模型制备的基本方法 1 自然发生与遗传育种 2 人工诱发 3 基因工程技术 转基因 Transgenic 动物基因敲除 Geneknockout 动物 疾病模型制备的基本要求 1 相似性 2 可重复性 3 可操作性 2 临床研究 临床观察流行病学研究 不同时期 地域及人群 临床实验 患者利益高于科学利益和社会利益 三 研究发展现状和展望 心脑血管疾病恶性肿瘤病毒性疾病遗传性疾病 医学领域中四大生命科学难题 许多生命矛盾现象和未知问题尚需研究 循证医学 Evidencebasedmedicine 遵循证据的临床医学 指一切医疗决策必须遵循新近最佳科学证据 90年代发展起来的新的临床医学模式 是对传统经验医学模式的变革 以证据为基础以实践为核心 多中心大样本随机双盲对照 专家意见设计很好的队列研究 病例对照研究或无对照的系列病例观察单个的大样本随机对照试验收集所有质量可靠的随机双盲对照试验后所做的系统评价 临床科学证据分级 将临床实践中存在的问题反馈至基础医学科学家 frombedsidetobench 将基础医学发现快速地转化为临床应用 frombenchtobedside 转化医学 Translationmedicine 2003年由美国EA Zerhouni提出的新概念 基础医学和临床医学之间架起一座桥梁 实现双向的快速沟通 转化医学核心思想打破基础医学与临床医学 药物研发的固有屏障 将基础医学研究所获得的知识 成果快速转化为新的临床治疗理论 新的治疗方法和开发出新的有效药物 病理生理学充当了转化医学的理论与医学实践体系的中转站的角色 精准医学 PrecisionMedicine 根据每一位患者的特点调整医学治疗措施 并不意味着为每一位患者生产独特的药物或医疗设备 而是指能够根据患者的特定疾病易感性不同 所患疾病生物学基础和预后不同 以及对某种特定治疗的反应不同 而将患者分为不同亚群给予恰当的治疗 第三节病理生理学的发展简史 病理生理学发展的重大突破 18世纪 意大利Morgagni创立 器官病理学 19世纪 德国Virchow创立 细胞病理学 19世纪 法国ClaudeBernard创立 实验病理学 病生课程首次出现 1879年俄国的喀山大学欧美状况 1954年首次邀请前苏联专家开办病生师资班1980年成立了中国生理科学会病理生理学会1985年成立国家一级学会 病理生理学会1986年出版 中国病理生理杂志 1993年成为国际病理生理学会成员国及组建国 开展活跃的国内外学术交流 一 发展简史 1956年建立 创始人 凌宏教授 硕士 博士学位受权点 博士后流动站省级重点学科 省级精品课程国际间交流合作 法国 澳大利亚 加拿大 美国 二 研究生招生指南研究方向 糖尿病 心血管 肿瘤 神经病理生理 病理生理教研室简介 由于脑的结构和功能及其复杂 许多科学问题目前尚未能阐明 21世纪是神经科学的世纪 探索脑疾病的发生 发展机制以及防治策略有无限的空间和重大医学和社会意义 20世纪九十年代美国 脑的十年 欧洲 欧洲脑十年 日本 脑科学时代 等计划 中国近期拟推出 脑计划 了解脑 保护脑 创造脑 神经科学 Howshouldwestudypathophysiology 1 Daretoquestion 敢于质疑 2 Learnactively 主动学习 3 Attachimportancetopractice 重视实践 4 Reviewthepastcourses 温故知新 5 IntensifyEnglishStudy 强化英语 6 Payattentiontofrontier 关注前沿 大纲要点 掌握病理生理学 基本病理过程的概念熟悉病理生理学的任务 地位 内容及研究方法了解病理生理学的发展简史 第二章疾病概论 健康与疾病病因学发病学疾病的转归疾病谱的变化人类基因组计划 身体健康 五快 食 便 睡 说 走得快心理健康 四好 干劲 情绪 适应能力和人际关系好祖国医学健康概念 阴阳平衡 天人相应 Healthisastateofcompletephysical mentalandsocialwell beingandnotmerelytheabsenceofdiseaseorinfirmity 健康 指躯体 精神和社会适应上的完好状态 而不仅是没有疾病或虚弱 WHO 1946 定义隐含了医学模式的转变 生物 心理 社会医学模式 躯体完好指躯体结构 功能和代谢正常 采用当今的科技手段未发现任何异常现象 精神完好指情绪 心理 学习 记忆及思维等处于正常状态 表现为精神饱满 乐观向上 愉快地从事工作和学习 能应对紧急事件 处理复杂问题 社会适应上完好指行为与社会道德规范相吻合 能保持良好的人际关系 能在社会中承担合适的角色 Disease 疾病 idealism 唯心主义 ghostsandmonsters popularviewpoint 通俗的观点 dis ease 不舒服 ancientIndianmedicine 气 胆 痰三种体液的失衡 ancientChinesemedicine 阴阳平衡失调 五行生克过度 Diseaseisdefinedasanabnormallifeprocessinvolvingphysical mentalandsocialproblemswhichisinducedbyimbalanceofhomeostasisundertheactionofcertaincauses 疾病 在一定病因作用下 机体的自稳调节紊乱而导致的异常生命活动过程 包括躯体 精神和社会适应 稳态紊乱 Sub health 亚健康 指介于健康与疾病之间的状态 又称慢性疲劳综合症 于80年代由布赫曼提出 其发生率高 为目前医学研究的热点 亚健康表现形式躯体性 疲乏无力 精神不振心理性 烦躁易怒 失眠焦虑人际交往 与社会成员关系不稳定 心理距离变大 亚健康的原因 工作学习负荷过重心理应激环境污染生活习惯不良 亚健康的转化 充分认识亚健康的危害性 重视疾病的预防 近年WHO提出要实行 预防性健康策略 就是要重点防治亚健康 治未病 已病而后治 未病而先治 中医 治未病 理论的实践对于预防疾病的发生 提高国民健康素质 完善具有中国特色的医疗卫生保健体系具有战略意义 衰老 增龄过程中由于形态改变 功能减退 代谢失调而导致机体内环境紊乱和对外部环境适应力下降的综合状态 时序衰老学说 遗传程序 自由基学说大分子交联学说免疫功能退化学说神经内分泌学说 重治疗重预防针对病源的对抗治疗整体治疗对病灶的改善人体生态环境的改善生物治疗身心综合治疗强调医生作用重视病人自我保健作用疾病为中心病人为中心 21世纪医学 疾病医学健康医学 疾病概论 健康与疾病病因学发病学疾病的转归疾病谱的变化人类基因组计划 病因学 Etiology 病因学是研究疾病发生的原因和条件的科学 病因 Cause 指引起疾病必不可少的 决定疾病特异性的因素 如结核杆菌 乙肝病毒等 1 生物性因素 Biologicalfactors 一 疾病发生的原因 病因 SARS病原体 coronavirus变异的冠狀病毒 甲型H1N1流感病毒电镜图像 甲流病原体 特点 病原体有一定的入侵门户和定位只有宿主对病原体具有感受性时它们才能发挥致病作用病原体作用于机体时 既改变了机体 又改变了病原体 2 理化因素 Physicalandchemicalfactors 物理性因素 Physicalfactors 温度气压电流电离辐射机械力 冻伤 烧伤 中暑潜水员病电击伤放射伤外伤 骨折 是否引起疾病取决于因素的强度 作用部位和范围 作用的持续时间等 面部烧伤 冻伤 化学因素 Chemicalfactors 包括强酸 强碱 化学毒物以及动植物毒性物质等 白毒伞 毒伞肽 氟中毒 3 营养因素 Nutritionalfactors 各类必需营养物质缺乏或过剩 营养不良 营养过剩 4 遗传因素 Geneticfactors 基因突变 Genemutation 基因点突变 缺失 插入或重排蛋白质结构 功能变化 染色体畸变 Chromosomalaberration 染色体数目异常或结构的改变 遗传易感性 Geneticpredisposition 易患某种疾病素质和特性 加上环境因素的作用 基因病 genopathy 基因突变 点突变 缺失 插入或重排 或表达调控障碍引起的疾病 Hb珠蛋白 链N 末端第6位的谷氨酸被缬氨酸取代 Hb稳定性下降 镰刀细胞性贫血 构象病 conformationaldisease 蛋白质翻译后异常折叠或修饰在无需基因变异的条件下便可致病 涉及蛋白质空间构象的异常变化 弱智指挥家 舟舟 5 先天性因素 Congenitalfactors 指妊娠期能损害胎儿生长发育的有害因素 唇裂 无脑儿 6 免疫性因素 变态反应或超敏反应 过敏性休克 自身免疫性疾病 类风湿关节炎 免疫缺陷病 艾滋病 细胞免疫彻底崩溃的艾滋病人 人类免疫缺陷病毒 HIV 7 社会 心理因素 Socialandpsychologicalfactors 紧张的工作 不良的人际关系 情绪反应 神经衰弱 8 环境生态因素 自然环境的过度开发 三废 废水 废气 废渣 处理不善而造成的生态平衡破坏 大气 水和土壤的污染 已成为危害人类健康 导致疾病发生的重要因素 据统计 中国每年与空气污染相关的呼吸道疾病的死亡总数为75万人 1 9亿人由于饮用水不清洁而患病 单一病因致病 一些疾病 特别是传染病的发病常常是由单一病因所致 结核杆菌 结核病狂犬病毒 狂犬病 高温 烧 烫 伤 高原缺氧 高山病 多病因的复合致病 许多慢性病或非传染病的病因并不是单一的 环境 高血压病 多种病因复合作用 遗传 紧张 嗜盐过重 二 疾病发生的条件 Condition 指影响疾病发生的某种机体状态或自然环境结核病 营养不良 呼吸道传染病 婴幼儿 诱因 Precipitatingfactors 加强病因作用 促进疾病发生发展的因素 危险因素 Riskfactor 与某一疾病明显相关 但尚分不清是原因还是条件的因素 病因或条件可以互换 寒冷是上呼吸道感染的条件 但又是冻伤的原因 营养不良是肺结核发生的条件 但又是营养不良症的原因 人体与病因的相互作用 人体状态对疾病的发生发展有重要影响 相同病因下 人体年龄 性别以及体质易感性等人体内在因素常常成为疾病发生的决定性因素 病因是引起疾病发生必不可少的因素 病因作用强度 方式 途径以及时间等对疾病发生 发展产生重要影响 正气存内 邪不可干 邪之所凑 其气必虚 疾病概论 健康与疾病病因学发病学疾病的转归疾病谱的变化人类基因组计划 研究疾病发生的一般规律和基本机制的科学 FourRules 四大规律 1 Imbalanceandregulationofhomeostasis2 Damageandanti damage3 Alternationofcauseandeffect4 Local systemicrelationship 发病学 Pathogenesis 1 Imbalanceandregulationofhomeostasis 自稳态失衡与调节 正常情况下 机体通过神经 体液的精细调节 机体与自然及社会环境亦保持适应关系 这种状态称为稳态 疾病发展中 机体稳态会不同程度地被破坏 稳态维持中 反馈机制起重要作用 2 Damageandanti damage 损伤与抗损伤 转归转化 抗损伤力量强于损伤因素时 机体内环境处于相对的 动态的平衡状态 健康状态 稳态 抗损伤 损伤 当抗损伤与损伤之间的平衡被破坏时 机体内环境紊乱 疾病发生 疾病状态 抗损伤 损伤 3 Alternationofcauseandeffect 因果交替 4 Local systemicrelationship 局部与整体 肾性骨病 尿毒症 糖尿病 皮肤疖 痈 Threemechanisms 三大机制 1 神经机制 Neuralmechanism 2 体液机制 Humoralmechanism 3 细胞分子机制 Cellularandmolecular 1 Neuralmechanism 乙型脑炎病毒 破坏CNS 乙型脑炎 有机磷农药抑制乙酰胆碱酯酶ACh堆积 2 Humoralmechanism 分泌胰岛素减少 GS转运代谢障碍 糖尿病 体液是维持机体内环境稳定的重要因素 许多病因通过直接或间接影响体液质 量及其调节导致疾病发生 体液大量丢失 低血容量休克 体液因子作用靶细胞内分泌旁分泌自分泌 内在分泌 神经 体液机制 休克引起交感神经的强烈兴奋 后者又刺激肾上腺髓质释放大量儿茶酚胺 交感神经兴奋与血液中儿茶酚胺增多共同导致了微血管的痉挛及组织的缺血缺氧 3 Cellularandmolecularmechanism 有学者认为 人类所有疾病都与基因结构或表达的改变具有直接或间接关系 细胞是基本结构 功能单位 致病因素直接或间接作用细胞 导致代谢 功能 形态变化而发病 细胞全部生命活动都是由分子来完成的 包括大分子与小分子物质 蛋白质和核酸是细胞生命过程中的主要分子基础 生命活动的正常与协调依赖于细胞信号转导的准确 有效 细胞信号转导 特定细胞释放信息物质 信息物质到达靶细胞 与靶细胞的特异性受体结合 激活靶细胞内的信使系统 靶细胞产生生物学效应 胰岛素信号转导通路 疾病概论 健康与疾病病因学发病学疾病的转归疾病谱的变化人类基因组计划 疾病的经过与转归 潜伏期从病因侵入到该病症状出现的阶段前驱期从潜伏期后到明显症状前的阶段明显期出现疾病特征性临床表现的时期转归期疾病走向终结的阶段 疾病的转归 康复或死亡 Outcomeofdisease recoveryordeath 一 康复 Recovery 完全康复 Completerecovery 损伤已完全消失 机体的功能 代谢及形态完全恢复正常 获得特异性免疫力 2 不完全康复 Incompleterecovery 损伤已得到控制 主要症状消失 机体通过代偿机制维持相对正常的生命活动 但基本病理改变未完全恢复 可留下后遗症 经典的死亡概念 aprocess 分为三期a 濒死期b 临床死亡期 心跳 呼吸停止 反射消失c 生物学死亡期 各系统新陈代谢相继停止近年倾向 以脑死亡为标志 二 死亡 Death 脑死亡 Braindeath 1 概念 Concept 全脑功能不可逆的永久性丧失及机体作为一个整体功能的永久性停止 2 脑死亡的判断标准 Criteriaforbraindeath 1 不可逆性昏迷 Irreversiblecoma 2 脑干神经反射消失 Absenceofcephalicreflexes 3 自主呼吸停止 Cessationofspontaneousrespiration 4 脑电波消失 Absenceofelectricactivityofthebrain 5 脑血液循环完全停止 3 以脑死亡做为死亡标志的意义 1 有利于准确判断死亡时间 节约医药资源 2 为器官移植提供更多更好的供体 4 脑死亡与植物状态 Vegetativestate 的临床鉴别 植物状态 大脑皮质广泛坏死所致长期意识障碍 有自主呼吸 脉搏 血压 体温正常 保留新陈代谢 生长发育等基本功能 但无言语 意识 完全失去生活自理能力 美国女植物人特丽 夏沃 哈姆雷特的老命题 活着还是死去 这是一个问题 如今却成了全球性的新命题 家属提出申请拔管不同法院不同判决佛州最高法院判定拔管游行示威 给特丽食物 州长命令重新插管医生们按照法律的判决 镇定地拔管 必须排除 6岁以下儿童低体温中枢神经抑制药物中毒死因不明 必须立法 凤凰卫视记者刘海若 5 脑死亡的立法目前已制定脑死亡法的国家 法 美 英 瑞典 荷兰等30多个国家我国 尚处研讨之中 公布 脑死亡判定标准管理办法 但尚未立法 脑复苏 减轻脑缺血缺氧损伤后中枢神经功能障碍措施脑复苏疗法 a 减低脑细胞代谢率b 加强氧和能量供给c 促进脑循环再流通d 纠正可能继发脑损害的全身和颅内病理因素 目的 使临终病人的症状受到控制 心理得以安慰 生命质量得到提高 从而使疾病产生的痛苦降低到最低水平 让病人充分体验生命受到尊重 在理性 尊严和平静中接受死亡 对象 在现有医疗技术条件下 所患疾病 如 晚期癌症等 已无救治希望 且其病情进行性恶化 濒临死亡 并被认定预期生命不超过六个月者 及其家属 意义 符合 生物 心理 社会 伦理 医学模式的转变对医疗保健服务的要求 临终关怀 hospicecare 减轻肉体和精神症状 以减少痛苦采取病人愿望的治疗手段 以维护尊严避免不适当 有创的治疗在病人还能与人交流时 提供家属充分时间相聚给予病人尽可能好的生命质量将经济负担减少到最低程度医疗费用要告知提供治丧方面帮助 临终关怀8要素 安乐死 Euthanasia 对患有不治之症 身心极度痛苦 自愿要求舒适 迅速死去的病人 采用医学手段使其在无痛苦状态下结束生命的一种处置 荷兰是第一个将安乐死合法化的国家 其后 日本 瑞士等国和美国的一些州也通过了安乐死法案 1976年日本东京举行了第一次安乐死国际会议 安乐死问题比较复杂 涉及道德 伦理 法律 医学诸多方面 中国至今尚未立法 疾病概论 健康与疾病病因学发病学疾病的转归疾病谱的变化人类基因组计划 疾病谱的变化 疾病谱指一定时期 一定人群中疾病的发生率 死亡率及其构成比 随社会制度 环境 生活习惯 生产方式 经济条件 卫生状况等的变化而变化 美国导致死亡的前五位 1900年 肺炎 结核 腹泻 肠炎 心脏病1997年 心脏病 恶性肿瘤 脑卒中 慢性阻塞性肺病 非故意伤害 疾病概论 健康与疾病病因学发病学疾病的转归疾病谱的变化人类基因组计划 人类基因组计划 HumanGenomeProject HGP Dr J CraigVenter 基因及基因组研究大事记 1860至1870年奥地利学者孟德尔提出遗传因子概念1953年美国人沃森和英国人克里克提出了DNA分子双螺旋结构模型1969年成功分离出第一个基因1990年10月国际人类基因组计划启动1999年9月中国获准加入人类基因组计划2001年2月12日中 美 日 德 法 英等 国科学家 Nature 和美国塞莱拉公司 Science 公布人类基因组图谱及初步分析结果 6国科学家组成的国家人类基因组中心主要研究比例 美国 WASH MIT等7家研究中心 贡献率54 英国 SANGER一家研究中心 贡献率33 日本 RIKEN等两家研究中心 贡献率7 法国 GENOSCOPE研究中心 贡献率2 8 德国 IMB等3家研究中心 贡献率2 2 中国 北京华大研究中心 国家南北方基因研究中心等三家 贡献率1 克林顿宣布人类基因组草图绘制完成 人类基因组计划首席科学家 美国国家人类基因组研究所所长弗朗西斯 柯林斯 疾病基因组学 Diseasegenomics 科学家们根据图谱信息进行定位克隆使许多与单基因遗传疾病有关的致病基因被克隆 目前已发现1400多个基因与人类疾病密切相关 后基因组时代序幕拉开 哈佛大学科学家麦克贝斯说 人类基因组图谱并没有告诉我们所有基因的 身份 以及它们所编码的蛋白质 人体内真正发挥作用的是蛋白质 蛋白质扮演着构筑生命大厦的 砖块 角色 其中可能藏着开发疾病诊断方法和新药的 钥匙 疾病蛋白质组学 Diseaseproteomics 阐明疾病过程中细胞内蛋白质活动规律 通过对正常及病理个体间蛋白质组比较分析 找到 疾病特异性的蛋白质分子 其可为疾病早期诊断提供分子标志 也可能成为新药设计的分子靶点 基因治疗通过操作遗传物质来干预疾病的发生发展 包括替代或纠正人自身基因结构或功能上的错乱 从而达到治疗疾病的目的 基因治疗 基因置换 将致病基因用正常基因置换基因矫正 将致病基因突变的碱基序列加以修正 而正常序列保留基因增补 不去除异常基因情况下将正常基因导入病变细胞 表达正常产物以补偿缺陷的功能基因失活 特异性抑制某些致病基因的表达 STN Gpi SNr VA VLThalamus Cortex Glu GABA GABA Striatum Striatum GAD Gpe Gpe GABA Normal PD GABAcircuitryinParkinson sdisease Glu 基因治疗载体 非病毒性载体 制备简单 拥有较大的携带外源基因的容量 但是其转染效率较低 外源基因不能长期表达并有细胞毒性 病毒性载体 转染效率高 外源基因能够实现长期表达 但其安全性 免疫原性是主要问题 常用病毒载体 腺病毒载体 外源基因表达水平高 不整合到染色体中 表达时间较短 免疫原性强腺相关病毒载体 中表达水平 整合到染色体中 无明显致病性 免疫原性弱单纯疱疹病毒载体 容量大 具有嗜神经性 可潜伏感染逆转录病毒载体 表达持续时间长 整合到染色体中 基因治疗领域存在的主要问题 有效性 安全性 可控性 基因导入系统缺乏靶向性基因插入突变及细胞恶性转化的潜在危险导入的基因缺乏可控性免疫反应 乐观与热情 失望与怀疑 理性与挑战 病理生理学主要从什么方面来揭示疾病的本质 功能方面 形态方面 代谢方面 细胞结构方面 超微结构方面 AC 下列哪些不属于基本病理过程 低钾血症肝性脑病代谢性酸中毒尿毒症发热 BD 病理生理学常用的研究方法包括 临床观察 动物实验 流行病学调查 病变器官形态学变化的研究 尸体解剖 ABC 疾病发生的普遍规律 疾病中损伤与抗损伤作用疾病的因果交替疾病过程中的原因和条件的关系疾病过程中的局部与整体疾病过程中的程序 ABD 损伤与抗损伤反应可以表现为 两者相互对立贯穿于整个疾病过程中影响疾病的转归两者可相互转化两者互为因果 ABCD 大纲要点 掌握健康 疾病 病因的概念 病因在疾病发生中的作用 疾病发生发展的一般规律和机制 脑死亡的概念及脑死亡的判断标准 熟悉完全康复和不完全康复的概念 以及致病因素的分类 条件及诱因 了解人类疾病模式的转变 疾病发生的过程 转归 凡大医治病 必当无欲无求 誓愿普救生灵之苦 不得瞻前顾后 自虑吉凶 护惜身命 昼夜 寒暑 饥渴 疲劳 一心赴救 唐 孙思邈 大医精诚 大医 精 于专业 诚 于品德 给生命以时间给时间以生命 WHO