老年人心肾贫血综合征

老年人心肾贫血综合征研究进展 刘胜 2001年 Silverberg在柏林国际心脏病学 肾脏病学研讨会上 提出了心肾贫血综合征 CRAS 的概念 它概括了充血性心力衰竭 CHF 慢性肾功能不全 CKI 和贫血三者之间相互作用的密切关系 关于CRAS的人群患病率 未见文献报道 鉴于CHF在65岁以上人群中约占5 80岁以上人群则占10 后者中52 4 55 6 合并贫血 50 合并CKI 故对CRAS值得重视 ClinNephrol 2002 58 suppl1 1 96 CRAS病理生理学研究进展Silverberg认为CRAS的基本病理生理学机制是CHF CKI和贫血之间存在恶性循环 即CHF导致CKI和贫血 CKI加重贫血进展 CKI和贫血又加重CHF 加重的CHF进一步使CKI和贫血恶化 如此互相作用 循环不已 导致心肾贫血综合征 BloodPurification 2004 22 277 284 CHF导致CKI和贫血临床观察发现 CHF患者的心功能与CKI和贫血呈正相关 CHF并发CKI和贫血者为非并发者的2倍 没有控制的CHF患者 可使肾功能迅速降低 并引起贫血 IntJCardio 2004 96 79 87 CHF导致CKICHF患者肾组织血流灌注不足 引起进行性肾缺血 激活交感神经系统 使儿茶酚胺 肾上腺素 去甲肾上腺素和多巴胺等水平升高 同时 也激活肾素 血管紧张素 醛固酮系统 RAAS 这些神经内分泌的改变 进一步加重肾组织缺血 心肌缺血还产生多种致炎细胞因子 如血管加压素 内皮素 白介素 6 肿瘤坏死因子 和干扰素等 均对缺血肾组织产生毒性作用 损伤肾小球 肾小管和系膜 最终导致肾组织纤维化 值得注意的是老年人CHF患者多合并肾小动脉硬化 后者肾组织对于血流灌注不足的损害尤其敏感 故老年顽固性CHF患者约半数伴有CKI 控制不良CHF患者的肾小球滤过率 GFR 平均每月以16ml min的速度下降 BloodPurification 2004 22 277 284 CHF导致贫血CHF患者引起贫血的最主要原因是心输出量减少 肾组织持续缺血 以致红细胞生成素 EPO 产生减少 EurJHeartFail 2003 2 suppl1 295ACHF患者常出现蛋白尿 以致EPO与转铁蛋白随蛋白尿丢失 BloodPurification 2oo3 21 124 130 CHF导致贫血受损的心肌细胞也分泌许多致炎细胞因子如TNF 和白介素 6 它们通过下述机制引起贫血 减少肾脏产生EPO 干扰骨髓内EPO活性 减少网状内皮系统释放铁 影响血红蛋白 Hb 生成 此外 CHF患者常常服用阿司匹林 可以引起肠道失血 长期服用ACEI 也减少产生EPO JNephrol 2004 17 749 761 CKI加重贫血CKI患者Scr超过309 4ummol L 3 5mg dl 时 大多出现贫血 并随肾功能进一步减退而加剧 CKI加重贫血的主要机制为 EPO生成减少 血液中存在抑制红细胞生成物质 红细胞寿命缩短 营养不良 缺少铁或叶酸 胃肠道出血 采集血标本过多 继发性甲状旁腺功能亢进 继发感染 肠中毒 JAMCollCardiol 2003 41 725 728 CKI和贫血加重CHF临床研究发现 在尿毒症条件下 心脏对贫血引起的缺血耐受性降低 贫血是CHF一个独立的致死因素 文献报告贫血严重程度与CHF分级呈正相关 在NYHA1 4级患者中 贫血发生率递增 分别为9 1 19 2 52 6 和79 1 顽固性CHF患者的Hb更低 平均为102g L IntJCardiol 2002 86 115 121 PeritonealDialysisInt 2001 21 suppl3 236 240 CKI加重CHF综合文献报道 CKI主要通过下述作用加重CHF 激活化学及压力感受器 它们将信号传导至下丘脑 兴奋交感神经系统 并且激活RAAS TNF 白介素 6和不对称二甲基精氨酸等致炎细胞因子增生 导致血管内皮功能异常和内皮损伤 尿毒症环境下 冠状动脉血管内膜受到损害 内皮细胞异常增生 引起纤维帽破裂 形成冠状动脉损伤 CKI患者发生氧化应激反应 增加4 羟基壬烯和乙醛化脂质过氧化物 增加心血管损害 加重心肌供血不足 进一步降低心功能 JNephrol 2004 17 749 761 贫血加重CHF研究发现机体贫血时 为了维持生命器官对氧的需求 神经内分泌作用加强 主要是激活交感神经系统 使儿茶酚胺 血管紧张素和去甲肾上腺素等水平升高 心脏在长期缺氧和神经内分泌作用增加下 发生脂肪性变和退行性变 以致心肌细胞坏死和纤维化 心肌收缩力减弱和代偿功能降低进一步加重 血液Hb水平降低 粘滞度下降 血容量增加 以致回心血量 心搏量和心率均增加 形成高动力循环 同时 在贫血情况下全身组织缺血 周围小动脉扩张 外周血管阻力下降 心脏长期处于前负荷超载 后负荷降低状态 加重了心脏离心性重塑 IntJCardiol 2002 86 115 121 老年人CRAS诊断研究进展Silverberg等对CRAS定义为CHF CKI和贫血三联征 故CRAS的的诊断标准涉及下述3个特殊问题 而且Silverberg等主要报告患者的平均年龄均 70岁 属于老年人 然而 Silverberg等在其报告中并未对这三个问题提出老年人诊断标准 关于老年人CHF的诊断问题由于老年人的CHF缺乏特征性 迄今为止未见关于老年人CHF诊断标准的报告 最近 Di Bari等采用前瞻性随机研究方法 对Framingham 波士顿 Gothenburg和欧洲心脏病学会的4中CHF诊断标准 以 65岁的社区居民为对象进行研究 结果认为 波士顿标准组成条件最为合理 对于 65岁老年人CHF的诊断较为准确 关于老年人CHF的诊断问题波士顿标准的最大特点是以肺毛细血管嵌顿压 12mmHg作为CHF的诊断依据 故推荐诊断老年人CHF采用波士顿标准 该标准采用积分法 总积分 8可以确诊 5 7为可疑 4可以排除 其积分方法 值得重视的是 下述两项实验指标对于诊断老年人CHF具有特别重要价值 核素心室造影LVEF500pg ml CurrOpinCardiol 2002 17 340 345 关于老年人CKI的诊断问题各种肾脏疾病发展到一定阶段 必然出现CKI 按其功能损害程度有不同分期方法 但迄今国内外未见有关老年人CKI的特殊分期方法 Silverberg等报告入选对象均按照国际通用的美国国家肾脏病基金会 NKF 1999年CKD分期法 该法的最大特点是以肾脏病理改变作为依据 目前 我国临床中多数采用中华内科杂志编委会肾脏病专业组1993年制定的CKI分期法 GFR以Ccr作为指标 AmJKidneyDis 1997 30 S192 240 关于老年人贫血的诊断问题Silverberg等在CRAS诊断中 均将贫血标准定为Hb 120g L 日本学者白仓氏主张老年人贫血以Hb 110g L 红细胞数 4 0X1012 L以及红细胞比积 35 作为诊断标准 较为适合亚洲地区老年人状况 王孟学认为中国老年人贫血以Hb 110g L 红细胞数 3 5X1012 L以及红细胞比积 35 可以确定诊断 老年人CRAS的治疗研究进展近年 CHF药物治疗取得了长足进展 顽固性CHF再同步化治疗取得了初步成功 冠脉内注入自身干细胞样细胞治疗急性心肌梗塞CHF取得了较大进展 CRAS抗氧化应激治疗在积极探索中 就CRAS早期纠正贫血的意义和方法 介绍如下 老年CRAS患者纠正贫血的意义Silverberg等报告80岁以上老年人CRAS或CHF伴有贫血40例 早期纠正贫血的结果显示 疲劳和气短直观模拟分级 VisualAnalogueScale VAS 由8 4 1 6升至2 6 1 9 NYHA由3 9 1 3升至2 7 0 4 左室射血分数 由31 6 14 1升至41 0 12 9 下降的GFR趋于稳定 并使其睡眠改善 食欲增加 营养不良状况好转 生活质量显著提高 住院次数 口服或静注速尿剂量明显减少 IsrMedAssocJ 2003 5 337 339 老年CRAS患者纠正贫血的意义Silverberg等报告老年顽固性CHF合并CKI126例的治疗效果显示 Hb GFR和射血分数均显著改善 左室容量减少 左室扩张和肥厚减轻 平均住院次数由3 7 3 5降至0 2 0 5 Silverberg等报告CRAS179例治疗的1年死亡率降为10 1 此前报告严重CHF的1年死亡率则为30 50 可见 采用本法治疗CRAS患者的贫血 具有非常重要的意义 NephrolDialTransplant 2002 18 141 146 老年CRAS患者纠正贫血的方法Silverberg等对于老年CRAS患者纠正贫血 均采取皮下注射EPO和静脉注射铁剂年并用的方法 EPO的应用EPO是由人体肾小管周围间质细胞 肝细胞和骨髓基质细胞所产生 目前临床应用的EPO制剂 多由重组DNA技术合成 EPO的主要作用是 与红系祖细胞的表面受体结合 促进红细胞增殖 分化和成熟 从而增加红细胞数和Hb含量 稳定红细胞膜 提高红细胞膜抗氧化酶的功能 形成酶旁包质和低分子抗氧化物 全面改善抗氧化作用 KidneyInt 2003 64 suppl 40 47 EPO的应用Silverberg和Iaina等认为采用EPO治疗贫血 可能有效地加强抗氧化防御系统 减轻心血管系统的损害 防止CKI恶化 Silverberg等对老年人包括80岁以上CRAS患者应用EPO的方法是 开始剂量4000IU 5000IU皮下注射 每周一次 逐渐增加至10000IU 每周一次 然后根据患者临床反应或Hb达到并维持在125g L时 酌情减量或改为4000IU 每2 3周1次 也可停药观察 NatClinPractCardiovascMed 2005 2 95 100 EPO的应用EPO的主要副作用是可能引起血压轻微升高 偶有报告诱发脑血管意外和癫痫发作等 故治疗中应注意监测患者血压 必要时适当增加降压药剂量 对有脑血栓形成病史者慎用 有EPO过敏者禁用 铁剂的应用临床研究证明 口服铁剂不能满足EPO作用下骨髓产生大量红细胞对铁的需要 静脉注射铁剂效果明显优于口服 尤其对于年龄 65岁的老年患者 研究还发现血透患者口服铁剂无升高Hb的作用 故在2000年美国FDA即已批准长期透析接受EPO治疗患者静脉注射铁剂 最近 美国FDA又批准慢性肾脏病伴有缺铁性贫血患者为静脉注射铁剂的适应症 铁剂的应用对老年CRAS或CHF伴有贫血患者的给药方法是 蔗糖铁 Venofer Vifor 200mg加入150ml等渗盐水中 静脉点滴时间不少于60min 1次 1 2周 直到Hb达到125g L 血清铁蛋白达到500ug L 转铁蛋白饱和度达到40 而后延长静脉铁剂的使用间隔 保持患者上述指标水平 铁剂的应用目前 国外普遍使用的静脉铁剂除蔗糖铁外 尚有英国生产的右旋糖苷铁注射液 Imferon 但该药注射前需先以0 1ml作静脉过敏试验 静脉补铁时 患者可能发生过敏反应或低血压 故应注意监测 但是 最近Iaina发表的文献中 并没有完全排除口服补铁的意义 铁剂的应用应注意到 过量补铁或铁储备过量 尤其对于CKI患者可以增加血管内膜氧化应激反应和脂质过氧化物 导致患者病情加重或死亡率增加 美国国家肾脏基金会和透析质量控制组织建议 CKI贫血患者补铁应限于下述水平 血清铁蛋白在100 1000ug L之间 转铁蛋白饱和度在20 50 之间 结语 Silverberg对于CRAS概念的提出 对于CHF CKI和贫血三者之间存在恶性循环的阐述 对于CRAS治疗中纠正贫血重要意义的重视 值得引起内科和全科医生的关注 但是 直到2005年 美国纽约心脏学会标准委员会尚未正式采纳CRAS概念 谢谢大家