《心肌缺血预适应与磺脲类受体》ppt.ppt

心肌缺血预适应与磺脲类受体 心肌缺血预适应的概念 IschemicPreconditioning IP 1986Murry采用犬试验提出缺血预适应概念 心肌在接受初次短暂的缺血刺激后 增强了对其后缺血刺激的耐受性 以至于明显延长了产生不可逆损伤的时间 早期保护 开创性的工作 每隔5min阻断LCX5min连续4次然后持续阻断40min 处死另一组每隔5min阻断LCX5min连续4次然后持续阻断3h后处死对照组不进行预处理 结果 心肌缺血预适应概念的发展 IschemicPreconditioning IP 1990Deutsch报道冠心病患者的预适应现象 LAD90sec1992Cribrier更细致的人体研究证实预适应现象 LAD120 370sec 5time1995Yellon和Baxter提出预适应的延迟保护作用 第二窗 当短暂反复缺血使心肌产生缺血预适应后 其早期对心肌的保护作用于2 3h后消失 而12h后这种对心肌的保护作用再度恢复 且不断增强 并可持续至72h 早期心肌缺血预适应的特点 初次缺血的刺激时间大都在2 5 10min 低于2min的缺血刺激不足以产生缺血预适应的作用反复短暂的缺血刺激所产生的心肌保护作用可持续60 180min 早期保护 超过此时间心肌将恢复对缺血损伤刺激的易感性缺血预适应作用的产生与侧支血流的作用无关 延迟预适应DPC 第二保护窗 特点 1 EPC的保护作用于2 3小时后消失 而12 24小时后 保护作用重新出现 且不断增强 并可持续至72小时 即DPC 2 72小时后DPC的保护作用消失 3 DPC较长的保护作用时间窗 更具有临床应用价值 心肌缺血预适应含义扩大 延长不可逆心肌损伤产生的时间减少恶性心律失常的发生率促进心肌收缩功能的恢复预防心肌顿抑的发生减少冠脉微循环的损伤保护血管内皮保护心肌舒张功能 IPC新的概念 IPC是一种多元性的细胞防御现象 即可以经过短暂的缺血刺激 使心脏对随后类似的刺激产生保护作用 IPC的产生机制 尚未阐明 目前认为是缺血刺激导致内源性腺苷和一氧化氮 NO 释放增加 激活蛋白激酶C PKC PKC再激活ATP敏感K通道 KATP 使钾离子内流增加 减轻细胞内钙离子超负荷 最终减少ATP消耗 使心肌耐缺血能力增强 而ATP敏感钾通道是预适应信号级联反应中的一个重要的效应因子KATP通道在预适应早期和后期都起重要作用它不仅起触发作用 还是终末效应器 早期再灌注阶段KATP的持续激活对心功能持续完全恢复 心电的稳定起着至关重要的作用KATP通道开放能增加钾外流 使动作电位时程缩短 减少心律失常的发生并能作用于L 型钙通道减少钙内流 减轻心肌细胞内钙超负荷 减轻心肌缺血损伤 KATP通道的分子结构 KATP通道 由完全不同的两个亚单位按1 1组成四聚体其一是内向整流钾通道Kir 位于分子中央形成离子通道另一是ATP结合蛋白 ABP 位于外围决定KATP的功能ABP包括磺脲类受体 SUR 和纤维囊性跨膜调节蛋白 CFTR SUR类型决定KATP对ATP 磺脲类药物 KATP开放剂的敏感性 磺脲类受体 SUR 至少可分为SUR1 SUR2A SUR2B三个亚型SUR1主要分布于胰腺 细胞 大脑 也存在于心肌 骨骼肌 对磺脲类药物有高度亲和力 而SUR2对磺脲类药物的亲和力较低 其中SUR2A主要分布在心肌 大脑 骨骼肌 对冠心病的缺血心肌有重要临床意义 SUR2B主要分布在血管平滑肌和大脑 KATP通道的生理作用 存在KATP通道的刺激状态作用部位基础生理状态胰岛 开放血糖增加时关闭胰岛素分泌细胞心肌关闭缺血缺氧时开放减少耗能细胞缺血预适应血管平关闭缺血缺氧时开放血管扩张滑肌 磺脲类药物 SU 50S甲苯磺丁脲 D860 60S格列本脲 优降糖 80S格列齐特 达美康 格列吡嗪 美吡达 瑞易宁 格列喹酮 糖适平 90S格列美脲 亚莫利 磺脲类药物 SU 对不同类型受体 SUR 的亲和力 IC50 SUSUR1SUR2A格列本脲 优降糖 3nM27nM格列美脲 亚莫利 3nM3nM格列齐特 达美康 50nM无作用格列吡嗪 美吡达 98nM无作用甲苯磺丁脲 D860 10uM无作用 临床意义 其临床意义在于糖尿病伴冠心病心肌缺血患者不宜使用优降糖及其制剂 因其抑制KATP通道的开放 去除缺血预适应的心脏保护机制 从而加重心脏的损伤其它磺脲类药物对缺血预适应的影响也是当今临床关注的焦点之一 临床意义 环氧酶 2 cox 2 在缺氧预适应后期也起着重要作用 它和iNOS一起是IPC后期不可缺少的复合调节因子以往认为cox 2对人体大部分系统是有害 如致炎 致癌等 对心血管系统也没有益处 新的研究发现这一观点是错误的IPC可引起心脏cox 2的表达上调 活性增强 从而调节IPC后期抗心肌顿抑和抗心肌梗死 临床意义 对心肌缺血患者使用选择性和非选择性cox抑制剂 抑制cox 2活性 是否会削弱心脏抗缺血或抗再灌注损伤的预适应机制 增加心脏的损伤和心肌细胞的坏死 这也是当今争论的焦点问题 心肌缺血预适应的评价 存在与限度 心肌梗死面积大小主要取决于阻塞血管 IRA 能否早期再通梗死前心绞痛患者 梗死相关血管 IRA 的远端有否侧支血管形成非常重要梗死前心绞痛患者 是否血管痉挛等动力学阻塞因素参与 IRA再通几率 心肌缺血预适应和心肌缺血的叠加 心肌缺血预适应 非缺血状态心肌对短时间的反复缺血刺激所产生的一种心肌保护性反应 Murry1986 心肌缺血叠加导致的心绞痛 较长时间的反复缺血刺激或已处于缺血状态的心肌再反复接受缺血刺激时的叠加效应 Madias1979 Geft1982 开放KATP的临床意义 可启动缺血预适应 起心肌保护作用是保护冠脉微循环免受损伤 防止心脏发生无复流现象的主要机制可减轻缺血 再灌注对组织 心肌 大脑 的损伤程度使细胞早期复极化和动作电位缩短 心肌收缩力下降 耗氧量下降可使血管壁张力下降 血管阻力减少 血流增加 临床意义 当前对IPC的研究已进入一个新的阶段 IPC的刺激方法也由单纯反复短暂缺血刺激发展到药物诱发心肌缺血预适应就是说 临床上可直接应用某些药物 达到IPC对心脏保护作用的目的 既省去反复短暂的缺血刺激步骤 又能起到治疗的作用 药物诱导 关闭KATP通道 开放剂阻滞剂腺苷 前列腺素 缓激肽格列本脲 优降糖 尼可地尔 吡啶类 5 HD mito 二氮嗪 mito 苯并吡喃类硫脲类低氧灌注高胆固醇血症NO 乙酰胆碱阿片肽 降钙素基因相关肽 药物开放KATP通道的临床意义接近IPC的心脏保护作用它可启动缺血预适应 起心肌保护作用可保护冠脉微循环免受损伤 防止心脏发生无复流现象可减轻缺血 再灌注对组织 心肌 大脑 的损伤程度 使细胞早期复极化和动作电位缩短 心肌收缩力下降 心肌耗氧量下降可使血管壁张力下降 血管阻力减少 血流增加 NO与KATP NO扩张较大的小动脉KATP扩张较小的小动脉和微循环 用药物诱导缺血预适应将成为改善冠脉微循环灌注 增强对冠心病心肌缺血耐受程度的新的治疗手段KATP通道开放剂的研发是心血管药理学面临的新任务这对于解决当前冠脉介入治疗的瓶颈问题 冠脉微循环血流及心肌组织水平灌注 无复流现象等均可能带来突破性的影响在此之前 首先应当避免使用KATP通道抑制剂 KATP通道 KATP通道可能是缺血预适应重要的 终末效应因子 之一KATP通道是心肌缺血损伤的关键因子KATP通道开放药物将是心血管药理学的重要课题 临床实际应用价值 轻型稳定型劳力型心绞痛慢性冠脉低血氧灌注 临床实际应用价值 心肌梗死前反复心绞痛冠脉PCI手术中 临床实际应用价值 冠脉旁路手术前心脏移植手术前 总结 缺血预适应存在 限度与临床意义临床实际价值 冠脉PCI等 药物可诱导缺血预适应 新的治疗手段KATP通道开放剂 新的前景避免使用KATP抑制剂