癌症发生ppt课件

癌症发生及研究历史漫谈癌症发生及研究历史漫谈基因、细胞及癌的性质基因、细胞及癌的性质n癌症的出现意味着人体生物机制的毁灭，非入侵者，癌症的出现意味着人体生物机制的毁灭，非入侵者，属自身细胞中的叛变者属自身细胞中的叛变者n人体是个组织精妙的结构，每个人体是个组织精妙的结构，每个细胞都知道自己的使细胞都知道自己的使命命，都有一套程序，都有一套程序n肿瘤细胞是特立独行者，与正常细胞大相径庭肿瘤细胞是特立独行者，与正常细胞大相径庭n胚胎发育与细胞分化，肿瘤细胞是分化异常胚胎发育与细胞分化，肿瘤细胞是分化异常n细胞内的蓝图细胞内的蓝图基因组基因组细胞分化的控制机制细胞分化的控制机制真核基因组真核基因组nDNADNA，四个字母的一本书，四个字母的一本书n真核基因组结构庞大，真核基因组结构庞大，3 310109 9bpbp，信息复杂信息复杂 n基因：基因：DNADNA上的一段区域，单顺反子上的一段区域，单顺反子n基因不连续性基因不连续性 断裂基因（断裂基因（interrupted geneinterrupted gene）、内含）、内含子子(intron)(intron)、 外显子外显子(exon)(exon)n非编码区较多非编码区较多 多于编码序列多于编码序列(9:1)(9:1)n含有大量重复序列含有大量重复序列断裂基因断裂基因基因的编码序列在基因的编码序列在DNADNA分子上是不连续的，为非编分子上是不连续的，为非编码序列所隔开，其中编码的序列称为码序列所隔开，其中编码的序列称为外显子外显子，非，非编码序列称编码序列称内含子内含子。外显子(Exon) ：真核细胞基因DNA中的编码序 列，这些序列被转录成RNA并进而翻译为蛋白质。内含子(Intron) ：真核细胞基因DNA中的间插序列，这些序列被转录成RNA，但随即被剪除而不翻译。 癌症起源的线索：流行病学癌症起源的线索：流行病学的启示的启示n癌症流行病学：癌症发病率癌症流行病学：癌症发病率n直至直至1919世纪早期的癌症发病率：相对罕见的病世纪早期的癌症发病率：相对罕见的病n癌症不是上帝的旨意：癌症不是上帝的旨意：癌症的发生与患者的特殊经历或者癌症的发生与患者的特殊经历或者生活方式有关。生活方式有关。地域与生活方式相联系地域与生活方式相联系n癌症不是随机自发的，是被激活的，与传染病类似癌症不是随机自发的，是被激活的，与传染病类似n怎么证明癌症是被激活的怎么证明癌症是被激活的? ?动物重现：日本的兔子耳朵动物重现：日本的兔子耳朵n入侵者是致癌物质而不是癌细胞，入侵者是致癌物质而不是癌细胞，X X线致癌也如此线致癌也如此n化学物质和化学物质和X X线如何致癌：基因突变的概念线如何致癌：基因突变的概念19501950年，致突变的致癌，致癌物实际就是诱变物年，致突变的致癌，致癌物实际就是诱变物家庭小作坊，验证这些物质家庭小作坊，验证这些物质n埃姆斯的突变研究，致突变能力和致癌能力，例外：石棉埃姆斯的突变研究，致突变能力和致癌能力，例外：石棉和酒精和酒精找到突变基因：原癌基因找到突变基因：原癌基因n癌症发生出现两个学派：化学物质和病毒癌症发生出现两个学派：化学物质和病毒n介绍一下病毒说：行为别开生面的劳斯肉瘤病毒等介绍一下病毒说：行为别开生面的劳斯肉瘤病毒等n癌症的地理分布和传染病不一样：看病毒派如何自圆其癌症的地理分布和传染病不一样：看病毒派如何自圆其说，说，“广泛分布偶然作恶广泛分布偶然作恶”理论理论n病毒分子生物学研究：病毒携带的基因引起了癌症病毒分子生物学研究：病毒携带的基因引起了癌症n两派的鸿沟及共同点，癌基因概念的提出，两派的鸿沟及共同点，癌基因概念的提出，oncosoncosn拟合两派鸿沟的理论：癌基因对于癌症的发生的确至关拟合两派鸿沟的理论：癌基因对于癌症的发生的确至关重要，但引起癌症的癌基因并非由侵入细胞的病毒带来，重要，但引起癌症的癌基因并非由侵入细胞的病毒带来，化学致癌物起了作用，一旦发生基因突变，细胞基因就化学致癌物起了作用，一旦发生基因突变，细胞基因就变成了强有力的癌基因，就像传染性肿瘤病毒带入细胞变成了强有力的癌基因，就像传染性肿瘤病毒带入细胞的癌基因一样。的癌基因一样。新任务：找到突变的癌基因新任务：找到突变的癌基因n病毒学派找到了癌基因病毒学派找到了癌基因n劳斯肉瘤病毒劳斯肉瘤病毒RSVRSV的故事：的故事：srcsrc基因的发现基因的发现nSrcSrc哪里来的？哪里来的？RSVRSV的亲戚们都没有的亲戚们都没有n基因偷窃现象的证实：基因偷窃现象的证实：19751975nsrcsrc基因的两副面孔：本来是好人，被拐卖后变成失足基因的两副面孔：本来是好人，被拐卖后变成失足青年青年n逆转录病毒：和逆转录病毒：和RSVRSV一样的经历一样的经历n原癌基因：病毒癌基因的常规形式原癌基因：病毒癌基因的常规形式n化学物质诱变原癌基因，病毒携带癌基因，终于走到一化学物质诱变原癌基因，病毒携带癌基因，终于走到一条路上了条路上了在人类发现癌基因在人类发现癌基因n寻找人类癌基因：一无所获，人类都没有寻找人类癌基因：一无所获，人类都没有srcsrcn基因移植技术：癌细胞的基因移植技术：癌细胞的DNADNA让正常细胞癌变让正常细胞癌变n细胞癌基因和病毒癌基因都起源于细胞的前正常基因细胞癌基因和病毒癌基因都起源于细胞的前正常基因原原癌基因癌基因n新问题：受化学物质或辐射引起突变的原癌基因，和被逆转新问题：受化学物质或辐射引起突变的原癌基因，和被逆转录酶病毒挟持激活的原癌基因之间的联系是怎样的呢？录酶病毒挟持激活的原癌基因之间的联系是怎样的呢？n比较细胞癌基因和病毒癌基因：比较细胞癌基因和病毒癌基因：rasras的发现的发现n非病毒物质如何改造原癌基因？基因点突变：非病毒物质如何改造原癌基因？基因点突变： GCCGGCCGG GCGGT GCCGCGGT GCCGT TCGGTCGGTndear deaddear dead 一个有一个有3030年烟龄的老人生了肿瘤，时年年烟龄的老人生了肿瘤，时年5555岁。与其他所有岁。与其他所有烟民一样，他的两肺中充满了强力诱变致癌物，有一些被肝脏中烟民一样，他的两肺中充满了强力诱变致癌物，有一些被肝脏中和了，还有一些经由肾脏进入尿液。尿液里的部分强力致癌物袭和了，还有一些经由肾脏进入尿液。尿液里的部分强力致癌物袭击膀胱内壁细胞，而后进入细胞并随机攻击细胞击膀胱内壁细胞，而后进入细胞并随机攻击细胞DNADNA。在某个细。在某个细胞内部，由于一个碱基从胞内部，由于一个碱基从G G变成了变成了T T，一个，一个rasras原癌基因受到损害。原癌基因受到损害。发生碱基替换的发生碱基替换的rasras基因现在变成了一个活性癌基因，开始驱使基因现在变成了一个活性癌基因，开始驱使这个细胞生长。经过几年也许几十年的时光，这个细胞的后裔都这个细胞生长。经过几年也许几十年的时光，这个细胞的后裔都将携有突变的将携有突变的rasras癌基因，成长为致命的肿瘤块。癌基因，成长为致命的肿瘤块。 开始讲故事开始讲故事癌基因活化的方式癌基因活化的方式n基因扩增，EGFR Mycn基因突变：点突变n基因重排：何杰金氏淋巴瘤 Myc与抗体基因重排肿瘤的多步发育肿瘤的多步发育n事情棒极了吗？事情棒极了吗？n流行病学不支持这样的结论流行病学不支持这样的结论: :各年龄段发病率差异太大各年龄段发病率差异太大n癌基因一蹴而就说和多步骤学说癌基因一蹴而就说和多步骤学说n接受突变癌基因的细胞本身有问题？接受突变癌基因的细胞本身有问题？“不死的不死的”细胞，细胞，突变基因只是最后一根稻草突变基因只是最后一根稻草n怀疑被证实：癌基因被注入了真正正常的细胞怀疑被证实：癌基因被注入了真正正常的细胞几几天前还生长在大鼠胚胎之中的大鼠细胞，没有癌变天前还生长在大鼠胚胎之中的大鼠细胞，没有癌变n癌症多步起源说造就一个癌细胞的每一步都是一次罕癌症多步起源说造就一个癌细胞的每一步都是一次罕见的突变，它影响着细胞基因组中这个或那个原癌基见的突变，它影响着细胞基因组中这个或那个原癌基因。只有当累积了两个或更多的这种突变时，细胞生因。只有当累积了两个或更多的这种突变时，细胞生长才会完全失控。长才会完全失控。n解释流行病学现象：老年人是青少年的几百倍解释流行病学现象：老年人是青少年的几百倍非诱变剂的致癌非诱变剂的致癌n物种进化论和癌症发生的相似性物种进化论和癌症发生的相似性n细胞突变概率和肿瘤发生率的严重不一致：一细胞突变概率和肿瘤发生率的严重不一致：一个细胞发生一次突变影响一个生长控制基因，个细胞发生一次突变影响一个生长控制基因，繁殖大量后代才可能再次被突变砸中繁殖大量后代才可能再次被突变砸中n化学物理诱变剂的加速作用化学物理诱变剂的加速作用n非诱变致癌物的致癌作用：酒精的致癌作用，非诱变致癌物的致癌作用：酒精的致癌作用，HBVHBV的致癌作用，雌激素与乳腺癌的关系等的致癌作用，雌激素与乳腺癌的关系等n非诱变致癌物促进细胞增殖非诱变致癌物促进细胞增殖抑癌基因的发现抑癌基因的发现n癌基因突变理论存在的问题：癌症的发育是连续激癌基因突变理论存在的问题：癌症的发育是连续激活一组癌基因的说法越来越站不住脚活一组癌基因的说法越来越站不住脚n要么不需要多达要么不需要多达2626个癌基因突变，要么有一些不是个癌基因突变，要么有一些不是癌基因癌基因n细胞杂交实验证明正常细胞的基因是显性基因，具细胞杂交实验证明正常细胞的基因是显性基因，具有控制细胞生长的基因有控制细胞生长的基因n发现肿瘤抑制基因发现肿瘤抑制基因n肿瘤抑制基因的双保险肿瘤抑制基因的双保险n家族性和散发性视网膜母细胞瘤：二次打击学说家族性和散发性视网膜母细胞瘤：二次打击学说n已发现已发现1010多个抑癌基因多个抑癌基因DNA的修复能力与癌症发生的修复能力与癌症发生nDNADNA复制过程复制过程nDNADNA修复能力修复能力nDNADNA修复能力缺陷修复能力缺陷nDNADNA修复能力的两面性修复能力的两面性nATMATM基因的作用基因的作用免疫监视作用哪儿去了？免疫监视作用哪儿去了？n什么是免疫监视作用？什么是免疫监视作用？n免疫监视作用扮演重要角色免疫监视作用扮演重要角色n癌细胞很聪明，黑社会组织很严密癌细胞很聪明，黑社会组织很严密n“警察警察”蜕变成了黑社会的保护伞蜕变成了黑社会的保护伞n还有办法重建司法机构吗？还有办法重建司法机构吗？n肿瘤的免疫治疗：细胞因子，肿瘤的免疫治疗：细胞因子，DCDC瘤苗，瘤苗，杀伤细胞杀伤细胞胚胎发育与肿瘤发生胚胎发育与肿瘤发生n肿瘤基因表达的返祖现象：肿瘤基因表达的返祖现象：CEACEA、AFPAFP等等n癌症基因组学新发现：基因记忆癌症基因组学新发现：基因记忆n癌症干细胞理论癌症干细胞理论n癌症干细胞看起来更像癌症干细胞看起来更像“好人好人”n诱导多能干细胞：四个关键基因及诱导多能干细胞：四个关键基因及microRNAmicroRNA诱导诱导iPSiPS3P医学和个体化医疗医学和个体化医疗n个体化医疗的基础个体化医疗的基础靶标检测靶标检测n靶标检测的应用靶标检测的应用1.1.筛选靶向治疗敏感患者筛选靶向治疗敏感患者2.2.帮助选择化疗药物帮助选择化疗药物3.3.避免严重的毒副作用避免严重的毒副作用4.4.预后评估预后评估n分子诊断与细胞学诊断分子诊断与细胞学诊断1.1.协助诊断协助诊断2.2.分子分期分子分期3.3.靶标检测靶标检测任重道远，共同努力任重道远，共同努力