新生儿遗传代谢病筛查

会计学1新生儿遗传代谢病筛查新生儿遗传代谢病筛查红色、棕色、黄色、绿色代表出生缺陷发生率由高到低67背景-中国出生缺陷现状u 中国每年90万出生缺陷儿，发生率达5.6%u 每30至40秒出生一名出生缺陷儿u 出生缺陷为婴儿死亡第二大原因（占比19.1%）出生缺陷是中国面临的严重公共卫生问题和社会问题 背景-遗传代谢病现状u 遗传代谢病为出生缺陷主要原因之一u 单基因遗传病达7000余种u 染色体病达400余种u 常见的遗传代谢病达500余种遗传代谢病先天畸形染色体病遗传代谢病严重影响出生人口素质与与生存质量无症状出生体格、智力发育障碍体格、智力发育障碍CH患儿PKU患儿 病因分类出生表型结构异常结构异常先天畸形染色体异常染色体异常基因异常基因异常结构结构数目数目突变突变家族遗传家族遗传智力障碍功能异常一级预防（防止发生）：婚检、健康教育发发 病病（生后早期）（生后早期）三级预防：新生儿疾病筛查（早发现、早治疗）孕期二级预防（防止出生）：产前诊断出生孕前 降低出生缺陷-三级预防体系人体有一个完善的生化代谢体系v 人体内生化代谢是处于一个非常完善的代谢体系中，犹如一副集成电路板，各个部位控制着不同的代谢，有着不同的功能，相互之间又具有一个非常巧妙的衔接关系；v 包括糖代谢、氨基酸代谢、脂肪酸代谢、三羧酸循环、尿素循环体系等；v 一旦哪个环节受损，就会导致系统性的紊乱，紊乱的病态统称为遗传代谢性疾病。每一代谢环节的阻滞都会导致代谢紊乱，这种病态即为代谢病（五）遗传代谢病的危害1981年，上海开始进行新生儿筛查1982年，北大组织浙江等11个省市对PKU的筛查80年代1994年颁布中华人民共和国母婴保健法中芬政府新生儿筛查合作项目卫生部临检中心对18个筛查中心进行实验室能力对比检验成立新生儿筛查学组，召开第一次次全国学术交流会2009年新生儿疾病筛查管理办法出台2009年卫生部成立新生儿筛查专家组2009年上海、浙江、广州开始MS筛查新生儿遗传代谢病2004年新生儿疾病筛查技术规范出台2001年国务院公布母婴保健法实施办法2001-2009年新生儿疾病筛查技术规范2010版2010年发展历程 （二）中国新生儿疾病筛查90年代2013年启动“贫困地区新筛补助项目”有机酸血症脂肪酸氧化缺陷苯丙酮尿症枫糖尿病同型胱氨酸尿症酪氨酸血症I型酪氨酸血症II型组氨酸血症瓜氨症甲基丙二酸血症戊二酸血症I型戊二酸血症II型异戊酸血症中链酰基辅酶A脱氢酶缺乏长链酰基辅酶A脱氢酶缺乏极长链酰基辅酶A脱氢酶缺乏肉碱棕榈碱转运酶缺乏肉碱转运体缺乏N=15N=13N=12约40种趋势：串联质谱技术筛查的疾病 2、各地新筛工作不均衡1、新筛组织网络建设 4、筛查机构合理布局 5、因地制宜，扩大筛查病种3、阳性儿召回率 (重筛轻治）6、新筛信息管理与监督评估94.7%94.7%89.9%89.9%73.5%73.5%84.5%84.5%0.0%0.0%10.0%10.0%20.0%20.0%30.0%30.0%40.0%40.0%50.0%50.0%60.0%60.0%70.0%70.0%80.0%80.0%90.0%90.0%100.0%100.0%东部东部中部中部西部西部全国全国91.8%91.8%88.6%88.6%80.7%80.7%88.0%88.0%74.0%74.0%76.0%76.0%78.0%78.0%80.0%80.0%82.0%82.0%84.0%84.0%86.0%86.0%88.0%88.0%90.0%90.0%92.0%92.0%94.0%94.0%东部东部中部中部西部西部全国全国3435下丘脑垂体甲状腺促甲状腺素释放激素（TRH）促甲状腺素（TSH）甲状腺素（T4、T3）调节机制摄入碘36病因病因1-甲状腺不甲状腺不发发育或发育不育或发育不全全2甲状腺素合甲状腺素合成成途径缺陷途径缺陷3-促甲状促甲状腺素腺素缺乏缺乏4-甲状腺或甲状腺或靶器官靶器官反应性低下反应性低下5-碘缺乏碘缺乏6-新生儿新生儿暂时性甲低暂时性甲低CH如何发生的 ?3839402012年全国各省CH发病率情况（1/万）41主要临床特点主要临床特点基础代谢率基础代谢率降低降低智力低下智力低下生长发育落后生长发育落后42出生前胎动少、巨大儿、过期产新生儿四肢短小、水肿、黄疸 、便秘、少动、腹胀、皮肤干燥婴幼儿-儿童期 特殊面容、智力落后、矮小 、消化功能障碍、心血管功能障碍 43 其他非特异性症状44 如何早期发现CH？45新生儿疾病筛查 是目前早期发现疾病的最好办法！46筛 查 检 测 指 标47Murphy N, et al. J clin Endocrinol Metab. 2004; 89:2824-31484950515224 48 72 96 120 144 168 (出生后时间出生后时间)0新生儿应激期分析物在体内水平分析物在体内水平CH病人正常新生儿53如 何 诊 断？545556根据治疗结果及预根据治疗结果及预后后(23岁后评估岁后评估)暂时性甲低暂时性甲低永久性甲低永久性甲低57永久性CH-需要终身药物替代治疗59 1岁内2-3个月开始治疗后2-4周 随 访 3岁以后6个月1-3岁3-4个月定期检测血清T4及TSH（甲状腺功能）定期检测体格及智力发育、复查甲状腺B超心超：CH常合并心血管异常听力评估：CH常存在听力障碍内耳粘液性水肿-听力障碍Pendred 综合征(耳聋-甲状腺肿综合征,PDS)606162根据甲状腺功能检查情况CH: TSH FT4 高TSH血症: TSH FT4苯丙酮尿症诊断与治疗 常染色体隐性遗传病 一、概述n BH4无反应性PAH缺乏症Ye J, Yang Y, Yu W, et al. Demographics, diagnosis and treatment of 256 patients with tetrahydrobiopterin deficiency in mainland China: results of a retrospective, multicentre study. J Inherit Metab Dis. 2013, 36 (5): 893-901 PKU特点：1.危害严重性，但可治可防2.终生性3.遗传性，影响家庭与社会4.治疗长期性高BH4HPA，影响神经递质多巴胺、5-羟色胺的合成障碍，导致神经系统损害n筛查血Phe浓度120 mol/L，需召回复查n血Phe浓度120 mol/L及Phe/Tyr2.0确诊为HPA（，BB%(B/（B+N）x 100%)。各种酶缺乏患儿呈现不同的尿蝶呤谱nPhe轻度增高者，不推荐Phe + BH4联合负荷试验n对基础血Phe浓度正常者不做Phe + BH4负荷试验 PAH 基因位置结构示意图基因位置结构示意图 12q22 Promoter Promoter Exon 1 Exon 1 2 3 4 2 3 4 5 6 5 6 7 7 8 8 9 9 10 11 12 1310 11 12 13 STR VNTR 基因全长基因全长 90 kb 13 个外显子个外显子 cDNA 2.4 kb 452 个氨基酸个氨基酸 治 疗 原 则Phe波动，或每次添加或更换食谱后3天，需密切检测血Phe浓度n仍落后于正常儿童，成年期存在认知、精神异常或社交能力落后等问题88899091929394皮肤黏膜色素沉着皮肤黏膜色素沉着无失盐症状无失盐症状959697孕酮（孕酮（17-OHP17-OHP）增高）增高9899100101102103GH治疗治疗12例例GH+GnRHa 治疗治疗8例例疗程疗程2年年J Clin Endocrinol Metab 2001;86:1511-1517104105106107108109110一级预防（防止发生）：婚检、健康教育发发 病病（生后早期）（生后早期）三级预防：新生儿疾病筛查（早发现、早治疗）孕期二级预防（防止出生）：产前诊断出生孕前 降低出生缺陷-三级预防体系114115116如 何 诊 断？n血Phe浓度120 mol/L及Phe/Tyr2.0确诊为HPA皮肤黏膜色素沉着皮肤黏膜色素沉着无失盐症状无失盐症状118